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Full text of "Patologia generale per i corsi di laurea in professioni sanitarie"

G.M. PONTIERI 

Professore Ordinario di Patologia Generale 
dell' Università La Sapienza di Roma 



PATOLOGIA 
GENERALE 

PER I CORSI DI LAUREA 

in 
PROFESSIONI SANITARIE 



PICCIN 



Tutti i diritti sono riservati 



È VIETATA PER LEGGE LA RIPRODUZIONE IN FOTOCOPIA 
E IN QUALSIASI ALTRA FORMA 



E vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi 
forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, 
qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell'Editore. Ogni vio- 
lazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali. 



ISBN 88-299-1740-0 



Stampato in Italia 



© 2003 by Piccin Nuova Libraria S.p.A. - Padova 



Questo libro dì Patologia generale contiene i capitoli che maggiormente caratterizzano 
questa disciplina in confronto alla Fisiopatologia generale ed è rivolto agli studenti di quei 
Corsi di Laurea in Professioni Sanitarie il cui ordinamento didattico prevede l'insegna- 
mento della sola Patologia generale e non della Fisiopatologia generale. L'Editore Piccm 
ha ritenuto di venire incontro a tali studenti fornendo ad essi un volume che esclude la 
parte di più stretta pertinenza delta Fisiopatologia generale ed io ho aderito alla sua richie- 
sta per il fatto che i primi undici capitoli del mio libro " Patologia e Fisiopatologia genera- 
le", dello stesso Editore contengono argomenti che costituiscono in sintesi il "corpus doc- 
trìnae della Patologia generale". Poiché ì confini tra le discipline sono molte volte estrema- 
mente fluidi, ho ritenuto di dovere aggiungere un dodicesimo capìtolo sulla febbre e sulle 
ipertermie non febbrili ed un ulteriore capitolo sugli aspetti eziopatogenetìci delle principa- 
li alterazioni del sistema circolatorio (emorragia, ischemia, iperemia, embolia, edema, 

infarto, gangrena). 

Sulla base di questa premessa, riporto alcune considerazioni che avevo espresso nella 
Prefazione al libro di Patologia e Fisiopatologia generale. 

In prima istanza che il concetto informatore di questo libro poggia sulla riflessione che 
il fine che si propongono i Corsi di Laurea in Professioni sanitarie della Facoltà di 
Medicina e Chirurgia, purtroppo con molto ritardo istituiti nel nostro Paese, è quello di for- 
mare operatori sanitari che siano veri e propri collaboratori responsabili del medico nel 
contesto dei vari campi applicativi della Medicina e non soltanto esecutori, sia pure abili, 
dei suoi ordini. Sotto questo aspetto la comprensione dell'eziopatogenesi delle alterazioni 
fondamentali delle strutture, delle funzioni e dei meccanismi di controllo ai vari livelli 
d'integrazione dell'organismo rappresenta lo stimolo più efficiente perché la mente del gio- 
vane si abitui a chiedersi il "perché" ed il "come" origini quella deviazione dalla norma che 
costituisce il fatto patologico. La Patologia generale, che è la disciplina che studia l'eziopa- 
togenesi (cioè il "perché" ed il "come") avvengono quelle deviazioni della norma che costi- 
tuiscono le malattie, insegna a rendersi conto come la conoscenza dei meccanismi eziopa- 
togenetìci rappresenti un substrato indispensabile anche per la comprensione degli inter- 
venti preventivi e terapeutici. Si comprende, quindi, la ragione per cui l'insegnamento della 
Patologia generale è stato inserito in un gran numero dei corsi di Laurea per Professioni 
sanitarie ed è stato integrato con l'insegnamento della Fisiopatologia generale in quei corsi 
diretti ad operatori con campi di applicazione più direttamente collegati a conoscenze di 
Fisiopatologia. 

Ai fini della formazione dei giovani, più che il libro, giuoca un ruolo essenziale la figu- 
ra del docente ed il rapporto di collaborativa confidenza che si instaura con gli studenti in 
modo che risulti facilitata la richiesta e la fornitura di delucidazioni ed, in senso più ampio, 
la discussione che rappresenta il requisito essenziale per il raggiungimento di un risultato 

didattico ottimale. 

Sarò vivamente grato a quanti, docenti e discenti, mi faranno conoscere le loro osserva- 
zioni, critiche e suggerimenti sull'impostazione del testo e sui contenuti dei capitoli che io 

compongono. 

Un ringraziamento all'Editore Piccin che, anche con questo libro, ha voluto andare 

incontro ai giovani. 

Roma, novembre 2002 

G.M. Pontieri 



CAPITOLO 1 : Introduzione allo 
studio della Patologia generale l 

1 . i . Definizione della Patologia 

generale 1 

1.2. Lo stato di salute 1 

1.3. Manifestazioni patologiche 3 

1 . 4. Eziologia e patogenesi 5 

CAPITOLO 2: La malattie 

ereditarie 7 

2. I. Introduzione 7 
2. 2. Trasmissione delle malattie 

erediatarie dai genitori alia prole 14 

2. 3. Le alterazioni del cariotipo 27 

CAPITOLO 3: Patologia 
ambientale 31 

3. 1. Patologie da trasferimento di 

energia meccanica 3 1 

3. 2. Patologie da trasferimento di 

energia termica 37 

3. 2. 1 . Azione locale del calore 37 

3.2.2. Patologìe da elevata 
temperatura ambientale 38 

3. 2. 3. Azione locale e generale 

delle basse temperature 39 
3. 3. Patologie da trasferimento di 

energia radiante 40 

3.3. 1 . Le radiazioni eccitanti 41 
3. 3. 2. Le radiazioni ionizzanti 42 

3.3.3. Effetti patogeni delle 
radiazioni ionizzanti 46 

3. 4. Patologie da correnti elettriche 47 
3. 5. Patologie da variazioni della 

pressione atmosferica 5 1 

3. 6. Agenti chimici quali cause di 

malattie 52 

3.6. 1. Il danno diffuso da agenti 

chimici 54 

3. 6. 2. 1 veleni 55 

3.7. Patologie da errata alimentazione 57 
3. 7. 1 . Patologie da aumentato e 

diminuito apporto calorico 58 
3. 7.2. Patologie da alimentazione 
squilibrata 59 



CAPITOLO 4: Infezioni e 

malattie infettive 65 

4. 1 . Introduzione 65 

4. 2. La flora batterica saprofitica 66 

4. 3. Le infezioni da batteri patogeni 66 

4. 4. Le infezioni endogene 69 

4. 5. La tossinogenesi 69 

4. 6. Le esotossine 70 

4.6. I . Principali tossine con 

azione enzimatica 

intracellulare 1 1 

4. 6. 2. Principali tossine con 

azione neurotossica 74 
4. 6. 3. Principali tossine attive 

sulle membrane cellulari 75 

4. 7. Le endotossine 75 

4. 8. Infezioni virali 76 

4.8. 1. La replicazione virale 78 

4. 8. 2. Meccanismi patogenetici 

delle infezioni virali 79 
4. 8. 3. Vari tipi di infezione virale 



80 
4.9. 
4. 10. 

4. IL 



Infezioni daprioni 
Infezioni da clamidie 
Infezioni da rickettsie 

4.12. Infezioni da micopl asmi 

4.13. Infezioni da funghi 
4:-jA. Infezioni da protozoi 

4. 14. 1 . Tripanosomiasi 
4. 14. 2. Leishmanìosi 
4. 14. 3. Amehiasi 
4. 14. 4. Toxoplasmosi 
4. 14. 5. Malaria 

4. 14. 6. Trìchomoniasi 
4. 15. Elmintiasi 

4. 15. 1. Teniasi 

4. 15. 2. Idatidosi 

(Echinococcosi) 
4. 15. 3. Ossiuriasi 



82 
83 
83 
84 
84 
84 
85 
86 
86 
87 
87 
87 
88 



89 



CAPITOLO 5: Difese delPorgani- 
smo contro i microrganismi 91 

5. L Introduzione 91 

5. 2. La prima linea di difesa: barriere 

meccanico-chimiche 92 



INDK'HGHNERÀU* 



VII 



5. 3. La seconda linea di difesa: i fattori 
dell'immunità aspecifica 93 

5. 3. I . I fattori cellulari 

dell'immunità aspecifica 96 
5.3.2. 1 fattori umorali 

dell'immunità innata o 
aspecifica 101 

5. 4. La terza linea di difesa: i fattori 

del i ' immunità specifica ì 1 

5.4. L Gli organi ì infoiai primari 

e secondari 1 04 

5.4.2. Le popolazioni 

linf odiarle 104 

5. 4. 3. L'attivazione dei linfociti 108 
5. 4. 4. L'immunità specifica 

umorale 110 

5. 4. 5. L'immunità specifica 

cellulare 114 

5.5. Condizioni patologiche che 

riducono l'efficienza dei meccanismi 
di difesa dell'organismo: le 
immunodeficienze 1 1 7 

CAPITOLO 6: L'infiammazione 121 

6. 1. Definizione e caratteristiche 

generali 121 

6. 2. L'angioflogosi 123 
6.2. 1. Modificazioni del 

microcìrcolo nella flogosi 
acuta 123 

6. 2. 2, I mediatori chimici della 

flogosi 127 

6. 2. 3. Le cellule che intervengono 
nel processo 
infiammatorio 1 33 

6.2.4. La formazione 
dell'essudato 138 

6.2.5. Le varie forme 
dell 'infiammazione 

acuta - 140 

6. 2. 6. Evoluzione ed esiti 
dell 'infiammazione 
acuta 140 

6.3. La fagocitosi 143 
6. 4. Flogosi cronica e istoflogosi 146 
6. 5. Manifestazioni sistemiche della 

flogosi 153 

6.5. 1. La leucocitosi 153 



6.5.2. La febbre 154 

6. 5. 3. Le proteine di fase acuta 1 54 

6. 6. 11 processo riparaiivo 154 

CAPITOLO 7: Autoimmunità 157 

7. 1. introduzione 157 

7.2. Eziopatogenesi 159 
7. 3. Principali meccanismi responsabili 

della perdita della tolleranza 
immunitaria 160 

7. 4. Alcuni esempi di malattie 

autoimmuni 1 63 

CAPITOLO 8: Reazioni 
immunopatogene 165 

8. L Definizione 165 
8. 2. Reazioni immunopatogene di 

ì tipo (anafilattiche o allergiche) 166 

8.3. Reazioni immunopatogene di 

li tipo (citolitiche o citotossiche) 172 
8. 4. Reazioni immunopatogene di 

III tipo (da immunocomplessi) 181 

8. 5. Reazioni immunopatogene di 

IV tipo o di ipersensibilità 
ritardata 185 

8.6. Reazioni immunopatogene di 

V tipo (ipersensibilità 
stimolatoria) 188 

CAPITOLO 9: 1 trapianti ed 

i meccanismi di rigetto 191 

9. 1. Definizione e tipi di trapianto 191 
9. 2. Sistema HLA e trapianti ì 92 
9. 3. Il rigetto dei trapianti 197 



CAPITOLO 10: 1 tumori 

10. 1. Definizione 

10. 2. Eziologia e patogenesi dei 

tumori 201 
10. 3. Tumori benigni e maligni 
10.4. La diagnosi dei tumori 
10. 5. Criteri di nomenclatura e di 

classificazione dei tumori 
10. 6. I sistemi di gradazione e 

stadiazione 

10.7. L'ìnvasività neoplastica 

10.8. La metastatizzazione 

10.9. Il processo di cancerogenesi 



199 

199 



201 

205 

207 

214 
218 
221 
226 



Vili 



IND1CH GHNBRALE 



!(). 10. Oncogeni 22? 

10. 11. Geni oncosoppressori 
, (antioncogeni) 232 

ìP^tj. Geni che presiedono alla morte 

cellulare programmata 235 

30. 13. L'immortalizzazione 236 

10. 14. La proliferazione cellulare 237 

10. 15. Rapporti tra sistema immunitario 

e tumori 240 

10. 16. Epidemiologia dei tumori 243 

CAPITOLO 11: Alcuni concetti 
di patologia cellulare 251 

ILI. Evoluzione dello studio dei 

fenomeni patologici 25 1 

11.2. L'accrescimento patologico non 
neoplastico 252 

11.3. Modificazioni della 
differenziazione cellulare 255 
II. 3. l.Metaplasia 256 
//. 3. 2. Anaplasia 256 

11.4. 1 processi degenerativi cellulari 257 
11,4. I.ll rigonfiamento torbido, 

la degenerazione vacuolare 
e lajalinosi cellulare o 
degenerazione a gocce 
ialine 257 

11. 4. 2. La steatosi o degenerazione 
grassa 258 

11.5. Le tesaurismosi o malattie 
d'accumulo 260 
IL 5. 1. Le sfingolipidosi 263 
IL 5. 2. Le gangliosidosi 263 
IL 5. 3. Le mucopolisaccaridosi 264 
IL 5. 4. Le glicogenosi 264 

11.6. I processi degenerativi dei tessuti 
connettivali 264 
11.6. L La degenerazione 

fibrinoide 265 

11. 6. 2. La degenerazione 

mucosa 265 



//- 6. 3. La degenerazione ialina 
ojalinosi del 
connettivo 266 

11. 6. 4. L'amiloidosi o 

Sfibrinosi 266 

11.7. La necrosi 272 

CAPITOLO 12: La febbre e le 
ipertermie non febbrili 275 

12. 1. Termoregolazione 275 

12. 2. Termogenesi 276 

12. 3. Termodispersione 279 

12.4. Centri termoregolatori 279 

12. 5. Ipertermie non febbrili ed 

ipotermie 280 

12.6. La febbre 280 

12. 6. 1. Eziopatogenesi della 

febbre 281 

12. 6. 2. Il decorso della febbre 283 
12. 6. 3. Tipi di febbre 284 

12. 6. 4 . Alterazioni metaboliche 

nella febbre 287 

12. 6. 5. Principali interferenze 

della febbre su organi ed 

apparati 

dell'organismo 287 

CAPITOLO 13: Alterazioni del- 
l'apporto ematico ai tessuti e 

della pressione sanguigna 291 

13. 1. Introduzione 291 
13. 2. Emorragia 291 

13.3. Ischemia 292 

13.4. Iperemia 293 
13. 5. Ipertensione ed ipotensione 294 

13.6. Trombosi 298 

13.7. Embolia 301 

13.8. Edema301 

13.9. Infarto 303 
13. 10. Gansrena 305 



Indice Analitico 



307 



Capitolo 1 



ALLO STUDIO DELLA 
PATOLOGIA GENERALE 



1.1. Definizione della Patologia generale 

1.2. Lo stato di salute 

1.3. Manifestazioni patologiche 

1.4. Eziologia e patogenesi 



1.1. DEFINIZIONE DELLA PATOLOGIA GENERALE 

La Patologia generale è una scienza multidisciplinare che studia: 

a) gli agenti che provocano la comparsa delle manifestazioni patologiche 
(eziologia = conoscenza delle cause delle manifestazioni patologiche), 

b) i meccanismi con cui gli agenti eziologici direttamente o indirettamente 
modificano lo stato di salute, cioè la patogenesi. 

Per tali ragioni la Patologia generale è stata definita la scienza che studia 
il perché (eziologia) ed il come (patogenesi) viene alterato lo stato di salute 
che rappresenta la condizione di normalità dell'organismo. 

Per affrontare lo studio della Patologia generale e della Fisiopatologia 
generale è necessario conoscere la struttura dei tessuti e degli organi, di cui 
si occupano l'Istologia e l'Anatomia umana normale, nonché il loro funzio- 
namento e le interrelazioni tra i vari organi in condizioni normali che sono 
oggetto di studio della Fisiologia. 

Solo se si conoscono le cause ed i meccanismi che alterano il normale 
funzionamento dei tessuti e degli organi dando origine a quelle manifesta- 
zioni e sensazioni abnormi, che sono i sintomi, si può affrontare la proble- 
matica riguardante la possibilità di evitare la comparsa delle malattie e la 
maniera razionale per farle regredire, compiti questi affrontati rispettiva- 
mente dalla Medicina preventiva e dalle varie discipline cliniche generali e 
specialistiche. 



1.2. LO STATO DI SALUTE 

Lo stato di salute è individuabile non solo sulla base della sensazione 



2 iNTRODl'XIONH ALU ) STUDIO DH1XA PATOLOGIA GHNHRALH 

soggettiva di benessere fisico e psichico ma anche sulla base di determinati 
parametri di obiettivo riscontro, indicanti che l'organismo è in grado di 
mantenere costante la sua composizione. È opportuno a tale proposito com- 
prendere il significato del concetto di omeostasi, che indica per l'appunto 
l'insieme dei meccanismi messi in atto da ogni essere vivente per mantene- 
re costante, sia sotto l'aspetto costitutivo che sotto quello funzionale, i pro- 
pri costituenti. Piccole variazioni di questa condizione occorrono con molta 
frequenza con la conseguenza che le reazioni omeostatiche sono continua- 
mente messe in atto per ripristinare la condizione originaria che si è modifi- 
cata. Come esempi si ricordano i meccanismi fisiologici che presiedono al 
mantenimento dell'equilibrio idrico-salino, di quello acido-base, della tem- 
peratura corporea, ma, in realtà, non esiste alcuna funzione vitale che non 
sia sottoposta al controllo di meccanismi regolatori. 

Lo stato normale di salute è, quindi, un requisito biologico risultante dal 
coordinamento di attività fisiche e psichiche controllate da tutta una serie di 
processi anatomo-funzionali, fisici, chimici e, quindi, molecolari, che, nel 
loro insieme, consentono all'uomo di vivere con disinvoltura nel proprio 
ambiente in quanto lo mettono in grado di ristabilire con rapidità la condi- 
zione fisiologica ogni qual volta questa subisce sollecitazioni di contenuta 
intensità provenienti sia dall'ambiente esterno (esogene) che dall'interno 
dell'organismo stesso (endogene). 

Sotto il termine di adattamento, si intende la capacità che hanno le cellu- 
le di modulare alcune loro funzioni in occasione di eventi stressanti (cioè 
capaci di turbare la condizione di equilibrio) di vario tipo in modo da rag- 
giungere una condizione di equilibrio diversa da quella originaria. Esempi 
di adattamento sono l'aumento delle dimensioni della muscolatura (ipertro- 
fia) di un determinato distretto conseguente ad una maggiore richiesta fun- 
zionale^ ovvero il passaggio in circolo di un maggior numero di globuli 
rossi e l'aumento della frequenza respiratoria e cardiaca in coloro che vivo- 
no in alta montagna i quali con tali risposte omeostatiche fanno sì che si 
mantenga costante la concentrazione ematica di ossigeno che, altrimenti, si 
ridurrebbe a causa della ridotta pressione atmosferica che limita gli scambi 
respiratori a livello polmonare. 

Lo stato di salute di una popolazione riflette lo stato di salute dei singoli 
individui che la compongono per cui tutte le norme che concorrono al man- 
tenimento dello stato di salute individuale ed alla reintegrazione dello stesso 
quando ha subito alterazioni finiscono con l'estendersi alla totalità delia 
popolazione. La vaccinazione dei singoli individui verso l'agente di una 
determinata malattia infettiva non solo protegge i soggetti vaccinati dal con- 
trarre la malattia ma ostacola anche la diffusione di essa da un soggetto 
all'altro. La vaccinazione antivaiolosa, praticata in tutto il mondo, ha provo- 
cato la definitiva scomparsa del vaiolo, una malattia molto grave, prodotta 
da un virus che infetta solo l'uomo. Sulla base di tali risultati 
l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha sentenziato che il vaiolo 



INTRODUZIONE ALLO STUDIO DELLA PATOLOGIA GENERALA 



deve essere considerato una malattia estinta in quanto la vaccinazione di 
massa ne ha prodotto la scomparsa. 



1.3. MANIFESTAZIONI PATOLOGICHE 

Le manifestazioni patologiche, dette anche morbose (morbus - malattia), 
intese come deviazioni dello stato di salute, non sono tutte della stessa 
intensità per cui la terminologia varia a seconda della gravità. 

1. lì fenomeno morboso rappresenta la deviazione più semplice della 
norma di un carattere morfologico, biochimico o funzionale di un organo 
la quale può essere presente anche senza provocare sintomatologia di 
rilievo. Come esempi si ricordano: 

a) Yabrasione, cioè la perdita degli strati più superficiali dell'epidermi- 
de provocata da un lievissimo trauma che non abbia determinato rot- 
tura dei vasi presenti nel derma; 

b) Yipertrofia rigenerativa dell'epitelio che subentra all'abrasione per 
sostituire le cellule distrutte; 

e) Y arrossamento della cute prodotto dalla dilatazione dei vasi superfi- 
ciali indotta dall'innalzamento della temperatura ambientale; 

d) il pallore, prodotto dalla vasocostrizione indotta dall'abbassamento 
della temperatura ambientale. 

2. Il processo morboso risulta dall'associazione di più fenomeni morbosi ed 
è, pertanto, indice di una maggiore gravità. Si ricordano come esempi 
V infiammazione, alla cui realizzazione concorrono collettivamente sin- 
goli fenomeni morbosi come la vasodilatazione, l'iperemia, la diapedesi 
leucocitaria, la leucocitosi e idi febbre che risulta caratterizzata da feno- 
meni morbosi coordinati come l'ipertermia, la tachicardia, l'oliguria etc. 

3. Lo stato morboso rappresenta una manifestazione patologica stazionaria, 
ben definita, spesso del tutto priva di influenza sull'intero organismo, nel 
quale possono subentrare fenomeni di adattamento, ma capace di rendere 
questo più suscettibile alla comparsa di altre manifestazioni patologiche. 
Come esempi si ricordano la mancanza di un rene, la miopia, la presbio- 
pia, la presenza di cicatrici, la mancanza di un arto. 

4. La malattia è all'apice della piramide delle manifestazioni patologiche. 
Essa è una condizione dinamica, evolutiva che si manifesta con l'altera- 
zione anatomica e/o funzionale di uno o più organi che turba la condizio- 
ne omeostatica originaria ed induce uno stato di reattività dell'intero 
organismo. La malattia evolve verso uno dei tre seguenti eventi: 

a) guarigione, consistente nell'eliminazione della causa che ha indotto la 
malattia e nella reintegrazione dello stato di normalità (restitutio ad 
ìntegrum), 

b) cronicizzazione che si verifica quando la causa non è eliminata, o lo è 
solo parzialmente, comportando l'instaurarsi di una condizione di 



INTRODUZIONE ALLO STUDIO DELLA PATOLOGIA GENHRALH 



Tabella 1.1. Principali criteri di classificazione delle malattie 



Criterio 



Esempi 



topografico 

(sulla base della regione del 
corpo prevalentemente 
interessata) 

anatomico 

(sulla base del tessuto o 
dell'organo prevalentemente 
interessato 

funzionale 

(sulla base della/e funzione/i 
maggiormente compromessa/e 

patologico 

(sulla base della natura 
del processo patologico) 

eziologico 

(sulla base della causa) 

patogenetico 

epidemiologico 

(sulla base dì dati statistici 
dimostranti la maggiore 
incidenza in determinate 
categorie o in determinati 
periodi dell'anno) 



Malattie dell'addome, del sistema nervoso 
centrale e periferico, del torace, etc. 



Malattìe dello stomaco, del rene, del fegato, 
del sangue, del cuore, etc. 



Malattie psichiche, respiratorie, del metabo- 
lismo, paralizzanti, etc. 



Malattìe degenerative, neoplastiche, etc. 



Malattie infettive, virali, batteriche, parassi- 
tarie, protozoarie 

Malattie professionali, infiammatone 

Malattie stagionali, professionali, ricorrenti, 
occasionali, etc. 



equilibrio diversa tra capacità reattiva dell'individuo ed aggressività 
della noxa patogena (causa) che rende la malattia persistente.; 
e) morte che si verifica quando la reazione dell'organismo diventa insuf- 
ficiente a controbattere tutti gli effetti dannosi provocati dall'agente 
eziologico. 
La malattia provoca quasi sempre la comparsa di fenomeni soggettivi 
(avvertiti dal paziente) ed obiettivi (individuabili dalla visita medica e/o 
dalle indagini di laboratorio) che vanno sotto il nome di sintomi: il riscontro 
e l'analisi critica di questi consente al medico di fare la diagnosi, cioè di 
riconoscere il tipo di malattia, di formulare sulla base dell'esperienza la 
prognosi, cioè di predirne la durata e gli esiti e di prescrivere l'idonea tera- 
pia. 



INTRODUZIONH ALLO STUDIO DKl.LA PATOLOGI A GLNHRAf.H 5 

Il problema della classificazione dei vari tipi di malattia è molto com- 
plesso e non è univoco, cioè non si basa su di un solo criterio. I criteri si 
classificazione più frequentemente usati sono indicati nella Tabella 1.1. 

1.4. EZIOLOGIA E PATOGENESI 

L'eziologia è la disciplina che studia le cause delle malattie. Queste si 
suddividono essenzialmente in cause esogene se sono presenti nell' 
ambiente esterno ed in endogene se sono presenti all'interno dello stesso 
organismo. 

Per quanto riguarda gli effetti da esse indotte nell'organismo, le cause 

possono essere: 

1) determinanti, quando da sole sono in grado di produrre una netta relazio- 
ne con l'effetto, cioè quando da sole provocano la comparsa della malat- 
tia; 

2) coadiuvanti, quando facilitano Fazione di altre cause, pur essendo da 
sole incapaci di produrre l'evento patologico. 

D'altro canto, la presenza di una determinata causa costituisce una con- 
dizione necessaria ma non sufficiente a determinare la comparsa della 
malattia che, come si è detto, risulta dall'azione lesiva dell'agente eziologi- 
co e dalla reattività dell'organismo. Per quanto riguarda la reattività verso 
gli agenti patogeni, l'organismo può essere: 

a) recettivo, se ne subisce le conseguenze, 

b) refrattario, se non ne subisce alcuna conseguenza perché genetica- 
mente incapace di contrarre una determinata malattia come avviene 
nel caso dell'uomo che non può ammalare di cimurro che è una 
malattia che colpisce il cane; 

e) resistente, se pur essendo potenzialmente suscettibile, possiede poteri 
di difesa aspecifici dell'immunità naturale che bloccano gli agenti 
patogeni sin dal primo momento; 

d) reattivo, se i meccanismi di difesa dell'immunità specifica sono molto 
efficienti. 

Sotto il termine di patogenesi si indicano i meccanismi responsabili della 
comparsa di malattie che vengono innescati dagli agenti eziologici e che 
sono direttamente responsabili della comparsa delle manifestazioni patolo- 
giche. I meccanismi patogenetici sono molto numerosi anche perché lo stes- 
so agente eziologico può essere in grado dì innescare una cascata di mecca- 
nismi molecolarmente sequenziali. 

La conoscenza dei meccanismi patogenetici innescati da un agente ezio- 
logico è molto importante in quanto, se ci si trova nell'impossibilità di pote- 
re intervenire sull'agente eziologico, rimane la possibilità di interferire sul 
meccanismo patogenetico. Sia la profilassi che la terapia dell'infezione dif- 



6 INTRODUZIONE ALLO STUDIO DHLLA PATOLOGIA GHNERALL 

terica sono, per esempio, basate su quest'ultimo concetto. 11 Corynebacte- 
rium dyphìeriae è un germe che provoca manifestazioni patologiche non 
tanto direttamente ma, bensì, indirettamente tramite la tossina da esso secre- 
ta che, passata nel sangue, interagisce coi recettori presenti sulla superficie 
delle cellule e viene internalizzata. Una volta penetrata all'interno delle cel- 
lule, essendo fornita di attività enzimatica, blocca un'importantissima fun- 
zione cellulare, cioè la sintesi proteica con conseguente morte cellulare. 

La guarigione spontanea di questa malattia si verifica nei soggetti che 
producono in tempo utile una quantità di anticorpi antitossina (antitossine), 
capaci di neutralizzare la tossina difterica. 

La profilassi (protezione) di questa malattia si ottiene con la pratica della 
vaccinazione, cioè inoculando in soggetti sani la tossina difterica opportu- 
namente svelenata (anatossina o tossoide) in modo che essa induca la for- 
mazione di anticorpi senza provocare effetti patologici. In conseguenza di 
ciò, il soggetto vaccinato possiede nel sangue antitossine che gli consentono 
di neutralizzare la tossina difterica nel caso che egli subisca l'infezione ad 
opera del Corynebacterium dyphteriae. 

La terapia della difterite può essere validamente eseguita con la sierote- 
rapia, cioè inoculando al paziente antitossine prodotte da animali, previa- 
mente immunizzati con la tossina svelenata. 

L'esempio della profilassi e della terapia immunitaria è molto esplicativo 
della possibilità di controllare una malattia infettiva con un intervento diret- 
to ad interferire non sull'agente eziologico ma sul meccanismo patogenetico 
da esso innescato. 



Capitolo 2 



2.1, Introduzione 

2.2, Trasmissione delle malattie ereditarie dai genitori alia prole 

2.3, Le alterazioni del cariotipo 



2.1. INTRODUZIONE 

Le malattie ereditarie costituiscono un gruppo molto eterogeneo di con- 
dizioni patologiche, oggetto di studio della Patologia genetica. Il minimo 
comun denominatore delle malattie ereditarie è dato dall'eziologia in quan- 
to tutte sono dovute ad una o a più alterazioni del genoma, cioè del patrimo- 
nio ereditario di un individuo, che è rappresentato dal suo DNA. Nei riqua- 
dri inseriti in questo capitolo sono riportati la terminologia essenziale, 
necessaria per facilitare la comprensione del testo nonché alcuni dati essen- 
ziali di Genetica generale. È, pertanto, necessario, che il lettore ricorra ad 
essi in caso di difficoltà nella comprensione di alcuni termini usati nei testo. 

Le alterazioni del DNA sono di vario tipo ma, in termini generali, posso- 
no essere tutte indicate come mutazioni. Queste sono causate essenzialmen- 
te da agenti mutageni esogeni (radiazioni, numerosi agenti chimici) ed, a 
parere di diversi autori, anche da mutageni endogeni (radicali liberi). Sono 
dette mutazioni spontanee quelle per le quali non si riesce ad individuare la 
causa; è opinione diffusa che esse siano riportabili, sotto l'aspetto eziologi- 
co, al fondo naturale di radiazioni. Nel maggior numero dei casi le altera- 
zioni che sono responsabili della comparsa delle malattie ereditarie sono 
prezigotiche in quanto preesistono alla formazione dello zigote, che è la cel- 
lula che si forma al momento della fecondazione dall'unione dello sperma- 
tozoo con la cellula uovo, venendo a costituire la prima cellula del nuovo 
organismo. Da essa in seguito a processi ordinatamente sequenziali di mol- 
tiplicazione e di differenziazione, derivano tutte le cellule di questo. Ciò 
significa che le alterazioni del DNA presenti nello zigote saranno anche pre- 
senti in tutte le cellule in quanto tutte le cellule somatiche dell'organismo 
contengono la stessa quantità di DNA presente nello zigote. Le differenze 
morfologiche e funzionali che caratterizzano i vari citotipi dipendono dal 
fatto che in ciascun citotipo, a differenziazione avvenuta, il 95% del DNA 
totale è represso e solo un'aliquota pari a circa il 5% viene espressa. In que- 



MAÌ./VrnHHRHDriVXRlH 



Riquadro 2.1. Qualche informazione sui materiale genetico 
ed un po' di indispensabile glossario 



Acidi nucleici. Il DNA (acido desossiri- 
bonucleico) è, sotto t'aspetto chimico, 
un polimero di nucieotidi (polidesossiri- 
bonucieotide) ed è considerato ia moie- 
cola più importante di tutto l'oganismo 
in quanto è il depositario dell'informa- 
zione genetica. 

Ciascun nucleotide è formato dai 
seguenti componenti: 

- uno zucchero ciclico a 5 atomi di C 
(desossiribosio) a cui sono legati una 
base purinica ( Adenina = A o Guanina 
= G) o una base pirimidinìca (Citosina 
= Co Timina = T) 

- un gruppo fosforico. 

Per costituire il polimero i vari nucieotidi 
si uniscono l'uno all'altro a mezzo di 
legami covalenti. 

Nelie cellule il polimero di DNA è pre- 
sente sotto forma di due filamenti che 
si avvolgono l'uno con l'altro formando 
una doppia elica. 

Il DNA viene replicato dall'enzima DNA- 
polimerasi che adopera come stampo 
uno solo dei due filamenti di DNA. 
Anche lo RNA (acido ribonucleico) è un 
polìnucleotide che si differenzia dal 
DNA per una differente costituzione e 
cioè: 
lo zucchero è il ribosio, 

- le basi A, G, e T sono comuni ai due 
acidi ma lo RNA contiene al posto della 
T l'uracile (U). Inoltre lo RNA è presen- 
te sempre sotto forma di un filamento 
unico (Fig. 2.1). 

Allell. Sono le due copie di un gene pre- 
senti negli stessi loci di due cromosomi 
omologhi (cioè della stessa coppia). 

Autosomi; Sono le 22 coppie di cromo- 
somi con l'esclusione dei cromaaomi 

Sessuali. 

Codice genetico. È la regola che stabili- 
sce il rapporto tra le sequenze nucleti- 
^cjìe cJèFDNA èie sequènze aminoaci- 

dich§Jfilfe4^Moe^ Ogni determinata 
sequenza di tre nucieotidi (codone) 
codifica per un determinato aminoaci- 
do. Ogni codone è costituito da tre basi 



(tripletta). Più codoni possono codifica- 
re per lo stesso aminoacido. Ciascun 
nucleotide costituisce una lettera del 
codice per cui la combinazione delle 
quattro lettere (ognuna rappresentata 
da un nucleotide) formerà le "parole" 
che corrispondono agli aminoacidi pre- 
senti in una proteina. 

Corpo di Barr. Riguarda l'esclusione fun- 
zionale di uno dei due cromosomi X 
nelle cellule delle femmine di tutti i 
mammiferi che ha inizio fin dalie prime 
fasi dello sviluppo embrionale. Secondo 
la legge del caso nel 50% delle cellule 
dell'organismo femminile è funzionante 
il cromosoma X di origine materna e nel 
rimanente 50% quello di origine pater- 
na. All'osservazione microscopica di 
cellule in periodo di riposo replicativo il 
cromosoma X escluso sì presenta come 
una piccola massa di cromatina in corri- 
spondenza della membrana nucleare. Il 
corpuscolo di Barr è presente in ragione 
di 1 ogni 2 cromosomi X. Esso è, quindi 
unico nelle cellule delle donne normali 
(cariotipo 46, XX), è assente nelle cellu- 
le dei maschio normale e in quelle dei 
soggetti con sindrome di Turner (45, 
X0) ed è unico anche nei soggetti con 
sindrome di Klinefelter (47, XXY). 
Anche in una piccola percentuale di leu- 
cociti polimorfonucleatì dei soggetti di 
sesso femminile, l'esclusione di un cro- 
mosoma X si presenta con l'aspetto di 
piccole appendici a forma di bacchetta 
dì tamburo (in inglese drumsticks) spor- 
genti dal nucleo (Fig. 2.3). 

Cromatina. All'interno del nucleo il DNA 
non è libero ma è complessato con 
proteine tra le quali le più diffuse sono 
le proteine basiche dette istoni. La cro- 
matina risulta, quindi, dal complesso 
DNA-istoni. 

Cromatina sessuale. Vedi corpo di Barr. 

Cromosomi. Strutture a forma di baston- 
cino che si formano nel nucleo al 
momento della mitosi. Contengono i- 
geni. 



LE MALATTIE EREDITARIE 



Dogma centrale della Genetica. I! 

DNA, contenente rinformazione gene- 
tica, viene copiato in RNA. Lo RNA 
copiato, che è detto RNA messaggero 
(m-RNA), costituisce, a sua volta lo 
stampo per la sintesi delle proteine. 

Dominanza genica. Capacità dì un 
gene di esprimere un carattere in con- 
dizione di eterozigosi, 

Emizigosi. È la condizione in cui è pre- 
sente un solo allele. Si verifica nel 
maschio che, avendo due cromosomi 
sessuali diversi è, sotto questo aspet- 
to, un emizigote. L'emizigosi riguarda 
anche i! caso della delezione (perdita) 
di una sola copia di un gene con persi- 
stenza dell'altra copia nel cromosoma 
omologo. 

Espressività genica. È la proprietà con 
cui un gene patologico determina la 
gravità della malattia. 

Eterozigosi È la condizione in cui due 
geni omologhi esprimono un carattere 
diverso. Il termine è valido anche nel 
caso che uno solo dei due geni della 
coppia allelica abbia subito una muta- 
zióne;. 

Fenotipo. Indica l'aspetto di un indivi- 
due risultante dall'interazione tra geno- 
tipo e ambiente. 

Gene. È una porzione di materiale gene- 
tico (DNA) che codifica per una protei- 
na. In ogni cromosoma sono presenti 
molti geni, distanziati l'uno dall'altro 
con interposizione di sequenze nucleo- 
niche non codificanti. Nel contesto 
dello stesso gene vi sono sequenze 
codificanti {esoni) e sequenze mute 
sotto l'aspetto funzionale {introni). 
Ciascun gene è presente in coppia, 
cioè in due copie presenti su cromoso- 
mi omologhi dei quali uno è di origine 
materna e l'altro paterna: Il gene che 
codifica viene chiamato gene struttura- 
le. Il suo funzionamento è sotto il con- 
trolio dì un altro gene, chiamato gene 
regolatore. 

Genoma, JLgenoma umano è costituito 
da 46 fila menti di DNA a doppia elica 
(Fig. 2.2) ognuno dei quali è organiz- 



zato in un cromosoma. I cromosomi 
diventano visibili ed individuali solo al 
momento della divisione cellulare 
(mitosi o meiosi). È in vìa di completa- 
mento il Progetto mondiale Genoma 
umano che si propone di eseguire la 
mappatura genica, cioè di identificare 
la posizione e la funzione di ciascun 
gene in ciascun cromosoma. Dai cal- 
coli effettuati sulla base delle mappatu- 
re finora eseguite, si ritiene che il 
genoma umano sia costituito da alme- 
no 100.000 geni. Ai fini della mappatu- 
ra si adoperano metodi di Genetica 
molecolare molto sofisticati e molto più 
complessi della tecnica del bandeggio 
(vedi Riquadro 2.3). 

Genotipo. Costituzione genetica di un 
individuo dalla cui espressione deriva- 
no le caratteristiche somatiche di esso. 

Legge di Mary Lyon. È ia teoria che 
stabilisce l'inattivazione di uno dei due 
cromosomi X nelle cellule dell'organi- 
smo femminile (vedi corpo di Barr). 

Locus. indica la posizione dei geni omo- 
loghi nella stessa coppia di cromoso- 
mi. 

Mappatura genica. Localizzazione 
topografica dei geni nelle 23 coppie di 
cromosomi. Si effettua con la tecnica 
del bandeggio ad alta risoluzione e con 
altre tecniche di Biologia molecolare. 

Materiale genetico. È la sostanza che 
in tutti gli organismi esercita due fun- 
zioni essenziali: 

1) porta le informazioni che determinano 
Je caratteristiche morfologiche e fun- 
zionali tipiche di ogni organismo e 

2) trasmette Te suddette informazioni alla 
progenie. 

E costituito dal DNA con la sola ecce- 
zione di alcuni virus in cui, invece, è 
costituito da RNA. 
Mutazigne. Alterazione della struttura, e 
quindi della funzione del DNA, a carico 
di uno o di più geni nello stesso o in 
diversi cromosomi. Si conoscono vari 
tipi dì mutazione; la più semplice è 
quella detta puntiforme in cui si verifica 
la sostituzione di una base con un'altra 



10 



LE MALATT1H EREDITARIE 



ovvero la perdita di una base ovvero 
l'inserimento di una nuova base. Le 
mutazioni sono provocate da errori che 
si verificano durante la replicazione del 
DNA ovvero da agenti mutageni chimi- 
ci e fisici. Se non vengono riparate 
durante l'interfase (vedi Riquadro 2.3) 
sono trasmesse alla progenìe cellulare. 
Omozigosi. È la condizione in cui due 
aileli esprimono un carattere identico. Il 
termine è valido sia nel caso che 
entrambi gli aileli siano normali sia nel 
caso che entrambi siano mutati. 
Penetranza genica. È la proprietà con 
cui un gene determina la frequenza 
della sua espressione. 
RNA di trasporto (t-RNA = transfer 
RNA). È una particolare forma di RNA 
che nei ribosomi partecipa alla sìntesi 
proteica mediando il trasferimento del- 
l'informazione genetica dallo m-RNA 
alle proteine 

RNA messaggero (m-RNA). È lo RNA 
sintetizzato ad opera delle RNA poli- 
merasi sullo stampo del DNA, che ha 
la funzione dì trasferire, con l'ausilio 
del t-RNA, l'informazione genetica alle 
proteine nel momento in cui queste 
vengono sintetizzate nei ribosomi 

Recessività. Capacità di un gene di 
esprimere un carattere solo in condi- 
zionaci .omozigosi. 

Sesso genetico. È determinato dai cro- 
mosomi sessuali: XX nella femmina; 
XY nel maschio. 

Sesso cromatinico. È determinato dalla 
presenza del corpuscolo di Barr che si 
forma in proporzione di un corpuscolo 
ogni due cromosomi XX. Il maschio è, 
quindi, cromatina-negativo in quanto 
ha un solo cromosoma X. 

Sesso fenotfpico. È dato dalla mortolo- 

".già dei genitali esterni. 

Traduzione. È un processo molto com- 



plesso che consiste nel trasferimento 
dell'informazione dallo RNA alle protei- 
ne di nuova sintesi, cioè nella "tradu- 
zione" di una sequenza dì basi in una 
sequenza di aminoacidi. La sintesi pro- 
teica ha luogo in organuli cellulari, detti 
ribosomi, costituiti da poche molecole 
dì RNA e da molte molecole proteiche 
fornite di attività enzimatica che cata- 
lizzano la formazione di legami peptidi- 
ci tra l'uno e l'altro aminoacido. Il tra- 
sferimento dell'informazione dallo m- 
RNA alle proteine in via di sintesi non 
avviene direttamente ma è mediato dal 
t-RNA. 

Trascrizione. È il trasferimento del- 
l'informazione genetica dal DNA a 
molecole di RNA che poi a loro volta la 
trasferiranno alle molecole proteiche. È 
operata da enzimi chiamati RNA poli- 
merasi. L'enzima sì attacca su uno dei 
due filamenti di DNA nel punto in cui 
una determinata sequenza di basi 
deve funzionare da stampo. La mole- 
cola polimerica di RNA che si forma 
(RNA messaggero o m-RNA) è di 
nuova sintesi a partire da precursori 
(ribonucleosidi-trifosfati) e si allunga 
progressivamente finché la trascrizione 
non termina. La sequenza di basi delio 
m-RNA è determinata dalla sequenza 
di basi del DNA che funge da stampo. 
Difatti, a ciascuna base del DNA corri- 
sponde una determinata base dello m- 
RNAcon formazione dì coppie (C~G; T- 
AG; G-C; A-U). 

Tripletta. È costituita dalla sequenza di 
tre nucleotidì che codificano per un 
aminoacido. 

Zigote. È la cellula uovo fecondata dallo 
spermatozoo dalla quale per successi- 
vi processi di moltiplicazione e di diffe- 
renziazione si formano tutte le cellule 
del nuovo organismo. 



sta aliquota funzionante sono espressi sia geni che codificano per prodotti 
indispensabili ai fini della sopravvivenza e della moltiplicazione cellulare 
sia geni che codificano per prodotti che caratterizzano specificamente le 
attività di ciascun citotipo e che conseguentemente variano dall'uno all'ai- 



LE MALATTÌE EREDITARIE 



11 



PURINE 



2 %n4 s nh / 

3 9 
PURINA 



PIRIMIDINE 




ADENINA 
(6- aminopurìna) 




RNA 

E 
DNA 




URACiLE 
(2-4-diossipìrimidina) 

NH, 




CiTOSINA 
(2-ossi~4-aminopìrimidina) 



RNA 



cAn^ 



" GUANINA 

(2 - amino-6 ossipurina) 



H 

TIMINA 

(5~metiluraciie) 



DNA 



Figura 2.1 

Formule delle basi pr'mcialì del DNA e dell'RNA. 

(Da De Carli et al. Genetica generale e umana voi. I, Ed. Piccin, 1977). 



tro. Inoltre, bisogna tenere presente che le alterazioni del DNA sono tra- 
smesse allo zigote da uno o da tutti e due i genitori, i quali a loro volta le 
hanno ricevute con la stessa modalità. In questo caso la malattia ereditaria 
assùme il carattere delia familiarità, potendo interessare più componenti 
dello stesso ceppo familiare. Tuttavia, bisogna tenere presente che una 
malattia ereditaria può essere trasmessa alla prole in seguito ad una muta- 
zione che nel corso della vita ha colpito la linea germinale di uno dei geni- 
tori o, eccezionalmente, di tutti e due. In questo caso, ovviamente, manca il 
carattere della familiarità. 

In essenza la Patologia genetica si occupa delle malattie ereditarie delle 
quali analizza eziologia, patogenesi, tipi, localizzazione delle alterazioni 



12 



MALÀTT1H HRHDÌTÀRU' 



Direzione di crescita 




Figura 2.2 

Molecola del DNA in via di duplicazione. 

(Da De Carli et al. Genetica generale e umana voi. 



Ed. Piccin, 1977). 



genomiche, manifestazioni fenotipiche, frequenza e distribuzione nella 
popolazione, nonché possibilità di prevenzione e di terapia. 

Le malattie ereditarie sono presenti al momento della nascita sia nel caso 
che la sintomatologia appaia evidente sia che la stessa non sia appariscente. 
E per tale ragione vengono anche chiamate congenite. Tuttavia sembra 
necessario far presente che, se è vero che esse sono congenite in quanto pre- 
senti alla nascita, è altrettanto vero che non tutte le malattie congenite rico- 
noscono sotto l'aspetto eziologico alterazioni del patrimonio genetico: que- 
ste ultime sono causate da infezioni che hanno colpito la madre nel corso 
della gravidanza con trasmissione dell'agente patogeno al feto per via pla- 
centare (ad esempio la sifilide, la rosolia, la toxoplasmosi, l'infezione da 
citomegalo virus, FAIDS) ovvero sono riportabili all'azione malformativa 
espletata da alcuni farmaci, come ad esempio la talidomide o da agenti tos- 
sici, come ad esempio la diossina. In questo caso l'azione capace di alterare 
lo sviluppo del prodotto del concepimento viene indicata col termine di 



LE MALATTIE EREDITARIE 



13 




Figura 2.3 , .. ... 

Eritrociti e leucociti neutrofiti di un soggetto normale di sesso femminile (A) 
e di sesso maschile (B). Il nucleo del leucocita delle femmine è provvisto del- 
l'appendice a "bacchetta di tamburo". 

(Da Btoom W e Fascett D W.: Trattato dì Istologia, Ed. Piccin Padova). 



teratogenesi. Anche se è codificato di riserbare il termine di malattie eredi- 
tarie solo a quelle dipendenti da alterazioni del patrimonio genetico e di 
malattie congenite alle altre, purtroppo nel linguaggio corrente, molte volte, 
i due termini ereditario e congenito vengono adoperati con un unico signifi- 
cato. Tale inveterata abitudine è verosimilmente riportabile anche al fatto 
che il primo libro sulla patologia genetica, pubblicato nel 1908 da Archibald 
Edward Garrod fu dall'autore intitolato "Inborn Errors of Metabolismi 
(Errori congeniti del Metabolismo). Si tratta di un'opera di fondamentale 
importanza perchè per la prima volta mise in luce il concetto che alcune 
malattie presenti alla nascita, come, ad esempio, l'alcaptonuria, la pentosu- 
ria, la cistinuria, hanno un'eziologia genetica che si estrinseca con la man- 
cata sintesi di enzimi e che le manifestazioni fenotipiche dipendono dal 
blocco enzimatico che provoca in determinate catene metaboliche l'arresto 
della trasformazione metabolica di determinati composti con accumulo nel- 
l'organismo dei metaboliti a monte del blocco e riduzione o anche assenza 

di quelli a valle. 

Se un gene è alterato, l'alterazione si riflette sui prodotto genico che è 
sempre una molecola proteica, enzimatica o strutturale, che sarà codificata 
con un errore nella sequenza aminoacidica che la rende deficitaria sotto Fa- 



14 



LE MALATTIK HREDITARIH 



Riquadro 2.2. Leggi di Mendel 



Prima legge o legge della dominanza 
dei caratteri 

'Nell'incrocio di due caratteri diversi, 
presenti nei genitori, relativi ad uno 
stesso oggetto, uno dei due predomina 
comportandosi da dominante mentre 
l!ajtjo.npn si manifesta ferjotipicamente 
comportandosi, quindi, da recessivo. 
L'esempio più tipico è dato dall'esperi- 
mento in eui si sono incrociati conigli di 
razza pura differenti tra loro solo per il 
carattere colore del pelo, rispettivamen- 
te nero e bianco. Gli ibridi di prima 
generazione (F1) sono tutti di colore 
nero. 

Se chiamiamo NN gli aileli che control- 
lano il carattere nero del pelo e BB 
quelli che controllano il carattere bian- 
co, gli ibridi di prima generazione 
saranno tutti eterozigoti BN. 

BB x NN = F 1 Eterozigoti BN (colore del 
pelame nero nel 100% dei figli) 

Seconda legge o legge delia disgiun- 
zione dei caratteri 

ì caratteri controllati dai geni recessivi 
ricompaiono in una proporzione ben 
definita, nella .seconda-generazione e 

nelle segueDiL.Co ntinuazione dell'e- 
sempio precedente: 



BN x BN = F 



Z. 



omoz^tìcon pelame nero) = 25% 
BB {mm^ùcm^^m^m^y^Z^o 

!ro) = S0% 



Se si incrociano tra foro i conigli bianchi 
(BB) omozigoti delia seconda genera- 
zione (F 2 ) si avrà una terza generazio- 
ne /F 3 ) formata tutta da conigli bianchi, 
omozigoti per tale carattere che si man- 
tiene nelle generazioni successive. 
Analogamente se si incrociano tra loro ì 
conigli neri (NN) omozigoti della secon- 
da generazione, si avrà una terza 
generazione formata tutta da conigli 
neri omozigoti per questo carattere che 
si mantiene nelle generazioni successi- 
ve. 

Dall'incrocio degli eterozigoti BN con 
pelame nero si avrà un quarta genera- 
zione F 4 costituita per il 25% da conigli 
bianchi omozigoti e per il 75% da coni- 
gli neri di cui 1/3 (pari al 25% del totale) 
sarà omozigote. 

Terza legge o legge dell'indipendenza 
dei caratteri 

Quando i due genitori differiscono per più 
caratteri, ciascun carattere viene tra- 
smesso in maniera del tutto indipen- 
dente dagli altri. 



spetto funzionale. Per esempio, nell'anemia a cellule falciformi la molecola 
dell'emoglobina è codificata con un errore che comporta una deficienza 
funzionale: nelle catene globìniche in posizione 6 l'acido glutammico è 
sostituito dalla valina. Sotto questo aspetto è facile comprendere come e 
perché la Patologia genetica sia praticamente evoluta in Patologia molecola- 
re. 



2.2. TRASMISSIONE DELLE MALATTIE EREDITARIE 
DAI GENITORI ALLA PROLE 



In questo paragrafo sono prese in considerazione le modalità di trasmis- 



LE MALATTIE EREDITARIE 



15 



Tabella 2.1. Alcune malattie trasmesse per via autosomica recessiva 



Malattie 


Principali manifestazioni fenotipiche 


Emoglobinopatie 


Diverse malattie di varia gravità, tutte 
caratterizzate da anemia per alterazioni di 
vario tipo nella struttura dell'emoglobina. 


Albinismo 


Acromìa (mancanza di pigmentazione) 
dovuta a mancata sintesi di un pigmento, 
ìa melanina, causata dall'alterazione 
strutturale dell'enzima (tirosinasi) che 
forma la melanina dal suo precursore. 


Galattosemia 


Grave malattia caratterizzata da blocco 
dei metabolismo dei galattosio per altera- 
zione strutturale di un enzima che cataliz- 
za la sua degradazione. 


Fruttosuria 


Malattia caratterizzata dall'arresto del 
metabolismo dei fruttosio che viene elimi- 
nato con l'urina. Si presenta con forme di 
varia gravità. 


Glicogenosi 


Gruppo di malattie, ognuna causata da 
difetto di uno specifico enzima coinvolto 
nella intesi o nel catabolismo del glicoge- 
no. Provoca accumulo intracelluiare dì gli- 
cogeno e grave ipoglicemia. 


Mucopofisaccaridosi 


Gruppo di malattie caratterizzate da accu- 
mulo di mucopolisaccaridi in alcuni organi 
per deficienza degli enzimi che presiedo- 
no al catabolismo di essi. Comportano 
arresto delio sviluppo fisico e psichico, 
sordità e deformità scheletriche. 


Gangtiosidosi 


Gruppo di malattie da carenza enzimatica 
con conseguente accumulo di gangliosldi 
nelle cellule ed in particolare in quelle 
nervose (neuroni). 



sione ereditaria di malattie dovute a mutazione di singoli geni, di una cop- 
pia genica o di più geni contemporaneamente alterati presenti sia negli auto- 
somi che negli eterocromosomi (vedi Riquadri 2.1 e 2.3.). E opportuno pre- 
mettere che nel caso della trasmissione di un solo carattere patologico dovu- 
to alla mutazione di un unico gene presente negli autosomi, essa segue le 
leggi di Mendel (vedi Riquadro 2.2) mentre se ne discosta nel caso dei geni 
presenti negli eterocromosomi per le ragioni che verranno esposte quando si 
tratterà dell'eredità legata al sesso. Bisogna anche tenere presente che eia- 



16 



LE MALATTIE ERED1TARIK 



Tabella 2.2. Alcune malattie trasmesse per via autosomica dominante 



Malattie 

Neurofibromatosi 

(malattia di von Recklingausen) 

Poìiposi del colon 

Corea di Huntington 

Distrofia miotonìca 

Elissocitosi 

Sferocitosì 

Malattia dì von Willebrand 

Acondroplasia 

Emeralopia 
Brachidattilia 
Rene policistico 
Cecità (varie forme) 
Sordità (varie forme) 



Principali manifestazioni fenotipìche 

Presenza di molti tumori benigni (neurofi- 
bromi) nei nervi cranici e periferici. 

Presenza di numerosi polipi nel colon e nei 
retto 

Malattìa del sistema extrapiramidale con 
disturbi motori e psichici. 

Processi degenerativi della muscolatura 
striata con contrattura della stessa. 

Lieve anemia e presenza di emazie ovaia- 
ri. 

Presenza di emazie molto fragili a causa di 
alterazioni della membrana e conse- 
guente anemia. 

Facilità alle emorragie per alterazione 
strutturale del fattore VII! della coagula- 
zione. 

Nanismo e predisposizione alla comparsa 
di ulteriori mutazioni. 

Visione notturna alterata. 

Presenza di dita corte e tozze. 

Presenza di cavità nel parenchima renale. 

Disturbi della visione di varia gravità. 

Ipoacusia di varia gravità. 



scun carattere, normale o patologico che sia, è controllato da una coppia di 
geni che occupano la stessa posizione (locus) in due cromosomi omologhi 
(uno di origine paterna ed uno di origine materna). Questa coppia di geni 
costituisce gli allelì. Se i geni della coppia allelica sono identici l'individuo 
è omozigote per il carattere controllato da quell'alide, mentre se essi sono 
differenti l'individuo è eterozigote. 

I termini omozigosi ed eterozigoti indicano rispettivamente l'identità e la 
differenza tra i geni di una coppia allelica sia che essi codifichino per carat- 
teri normali sia che, invece, codifichino per caratteri patologici. 

Poiché ciascuna coppia allelica codifica per una proteina (enzimatica o 
strutturale), la mutazione a carico di tutti e due gli alleli (omozigosi) com- 
porterà la sintesi di una proteina anomala non funzionante o difettosa e con- 
seguentemente la comparsa del carattere patologico nel fenotipo. 

Nel caso dell'eterozigosi (un allele mutato ed uno normale), le conse- 
guenze saranno diverse a seconda che il gene sia recessivo o dominante. 

Si parla di eredità recessiva quando il carattere patologico che dovrebbe 
derivare dalla presenza di un allele alterato non si manifesta nel fenotipo. 
Ciò è dovuto al fatto che la conseguenza riguardante la sintesi del prodotto 



LE MALATTIE EREDITARIE 



17 



Tabella 2.3. Alcune malattie trasmesse con meccanismo ereditario 
polìgenico 



Predisposizione alla insorgenza 

di tumori 

Aterosclerosi 

Diabete mellito 

Epilessia 

Gotta 

Ipertensione arteriosa 

Ipersensibilità di tipo allergico 



Lussazione congenita dell'anca 
Mielomenìngocele 
Piede torto congenito 
Sindromi coronariche 
Stenosi ipertrofica dei piloro 
Stenosi ipertrofica del piloro 
Schizofrenia 



genico sarà soltanto di tipo quantitativo in quanto l' alide integro codifica 
per una proteina normale in quantità sufficiente per l'espletamento della sua 
funzione, fatto questo che spiega perché i portatori di un difetto di tal tipo 
sono considerati sani sotto l'aspetto clinico e conduttori della malattia sotto 
l'aspetto genetico. L'alterazione genomica in essi presente può essere svela- 
ta o con metodiche di biologia molecolare o con l'analisi quantitativa del 
prodotto genico (la proteina codificata dal gene) che darà valori significati- 
vamente inferiori a quelli presenti nella popolazione sana. 

L'eredità recessiva è molto frequente. Il carattere patologico si manifesta 
quando tutti e due gli alleli sono mutati e perché ciò si possa verificare è 
necessario che tutti e due i genitori siano eterozigoti per quel determinato 
carattere patologico. 

Indicando con a il gene patologico presente nei due genitori e con A il 
gene integro si avrà nella prole la seguente distribuzione: 



*r 



A « .. Ara 

Hd x «ci 



AA - 25 : = omozigoti sani 

Aa - 50"? eterozigoti clinicamente sani ma conduttori della malattia 

aa - 25 1 * omozigoti maiali 



Dall'unione di un eterozigote portatore di un gene patologico con un 
coniuge sano nasceranno figli che saranno tutti clinicamente sani ma di cui 
il 50% sarà conduttore eterozigote. 



AA x Aa 



AA = 5" : - omozigoti sani An = eterozigoti portatori clinicamente sani 



18 

LE MALATTIE EREDITARIE 

La Tabella 2. 1 riporta alcuni esempi di malattie a trasmissione autosomi- 
ca recessiva: 

Si parla di eredità dominante nel caso che, pur essendo mutato un solo 
anele, il carattere patologico si manifesta lo stesso nel fenotipo 

In patologia genetica, quindi, un gene è detto dominante quando provoca 
la comparsa della manifestazione patologica anche negli eterozigoti mentre 
e detto recessivo quando la manifestazione patologica si rende palese solo 
negli omozigoti. 

Se un gene patologico dominante è presente in una famiglia la penetran- 
za de o stesso si manifesta con la frequenza con cui esso induce la compar- 
sa della malattia mentre la gravità di queste dipende dalla espressività del 
gene m questione, (vedi Riquadro 2.1). 

Le malattie a trasmissione ereditaria dominante sono molto rare. Esse 

™ t "° nella P role q ua "do uno dei genitori è malato ed interessano il 
j(J% dei figli. 

Indicando con a il gene patologico presente in uno dei due genitori, si 
avrà nella prole la seguente distribuzione: 

X AaxAA 

AA (50% dei figli omozigoti sani). 
aA (50% dei figli eterozigoti malati) 

L'eredità poligenica o multifattoriale riguarda la trasmissione dai genito- 
ri alla prole di un carattere controllato da più geni collocati in loci diversi di 
diversi cromosomi. 

Per quanto riguarda i caratteri normali trasmessi con questa modalità si 
ricordano come esempi dimostrativi la statura, il peso, le facoltà mentali, il 
valore della pressione arteriosa, i quali, pur avendo un substrato ereditario, 
sono enormemente influenzati nella loro manifestazione fenotipica da fatto- 
ri ambientai! che non sono stati finora definitivamente individuati. Da quan- 
to detto, denya che nella trasmissione di un carattere patologico controllato 
aa più geni, la mutazione a carico di uno di essi si manifesta nel fenotipo 
con caratteristiche diverse da quelle che appaiono per mutazione di un altro 
gene sempre coinvolto nel controllo di quel determinato carattere 

Questa formadi eredità, nella quale l'aggettivazione poligenica sottoli- 
nea il controllo di più geni e quella multifattoriale il ruolo di fattori ambien- 
tai! in aggiunta a quelli genetici, si differenzia dalle forme precedentemente 
descritte, che sono dette mendeliane, perché vengono trasmesse in accordo 
^fileggi di Mendel, riportate nel Riquadro 2,2, che riguardano la trasmis- 
sione di un carattere controllato da una sola coppia allelica. Di conseguen- 
do dfffi°,f f T P oli S enica l'identificazione del genotipo risulta 
molto difficile tanto che sono stati elaborati dai genetisti complicati calcoli 



LE MALATTIE EREDITARIE 



19 



Tabella 2.4. Esempi di malattie ereditane a trasmissione diaginica 
recessiva. 



Malattia 


Prodotto genico alterato 


Principali manifestazioni 
fenotipiche 


Emofilia A 
Emofilia B 


Fattore Vlil della coagulazione 
Fattore IX della coagulazione 


Riduzione della capacità 
coagulativa dei sangue con 
facilità alle emorragie. 


Distrofia 
muscolare tipo 
Duchenne 


Distrofina 


Insufficienza contrattile 
della muscolatura striata. 


Favismo 


Glucosio-6-fosfatodeidro- 
genasi 


Anemia emolitica provocata 
da sostanze esogene altri- 
menti innocue, quali alcuni 
farmaci (primachina, pirami- 
done, etc.) e da sostanze 
ossidanti contenute nei frutti 
della fava. 



matematici per lo studio di essa. Ma ciò che bisogna tenere presente è che 
quando un carattere patologico (come ad esempio una malattia) è controlla- 
to da più geni, la mutazione dì uno solo di essi può indurre nel fenotipo non 
tanto la comparsa del carattere patologico conclamato quanto una condizio- 
ne di labilità che si manifesta come fattore di rischio (in altri termini come 
predisposizione) all'insorgenza della malattia che compare se il soggetto 
incontra determinati fattori ambientali. 

Ciò comporta che in questi casi è relativamente facile stabilire la famila- 
rietà della malattia mentre, come si è detto, è estremamente difficile com- 
prendere l'esatto meccanismo di trasmissione per vìa ereditaria del carattere 
patologico. 

La Tabella 2.3 indica alcune malattie la cui eziologia è riportabile a tra- 
smissione ereditaria poligenica. 

L [eredità legata al sesso, che riguarda la trasmissione ereditaria di carat- 
teri normali e patologici controllati da geni presenti nei cromosomi sessuali 
(XX nella donna e XY nel maschio) assume caratteristiche proprie e si 
distingue in eredità diaginica ed eredità oloandrica . 

U eredità diaginica riguarda la trasmissione di caratteri controllati da 
geni presenti nel cromosoma X. Il difetto riguarda generalmente un solo 
allele, che è quasi sempre recessivo, per cui le donne non saranno mai 
ammalate perché, essendo fornite di due cromosomi X, il prodotto genico 
dell' allele normale maschera il difetto. Esse, quindi, sono eterozigoti con- 
duttrici. Il termine diaginico, che etimologicamente ha il significato "attra- 
verso le donne" sottolinea il fatto che la malattia è trasmessa dalle donne, 



20 



LE MAI, A: 



KRHDITARIIt 



Tabella 2.5. Terminologia usata per indicare il cariotipo normale e le varia- 
zioni numeriche dei suo assetto (vedi anche Riquadro 2.3) 



Termine 


Condizione del cariotipo 


Apioidia 


Normale nelle cellule germinali (n = 23, X o 23, Y). 


Diploidia 


Normale nelle cellule somatiche (2n = 46, XX o 46, 




XY). 


Euploidia 


Normale assetto diploide. 


Poliploidia 


Numero dei cromosomi multiplo intero del numero 




aploide (3n,etc). 


Triploidia 


Assetto aploide moltiplicato per tre. 


Tetraploidia 


Assetto aploide moltiplicato per quattro. 


Ipoploidia 


Numero totale dei cromosomi inferiore a quello 




diploide. 


Aneuploidia 


Acquisto o perdita di cromosomi in confronto all'as- 




setto diploide (2n). 


Nullìsomia 


Mancanza di un'intera coppia di cromosomi. 


Monosomìa 


Presenza di un solo omologo di una coppia di cro- 




mosomi. 


Trisomia 


Presenza di tre cromosomi omologhi. 


Tetrasomia 


Presenza di due coppie di cromosmi omologhi. 


Polisomia 


Presenza di più di due cromosomi omologhi. 



interessando, conseguentemente solo II maschio. 

U eredità diagìnica recessiva riguarda, la presenza di un gene patologico 
recessivo in uno dei due cromosomi X della donna o nell'unico cromosoma 
X dell'uomo. In questo caso dall'unione di un uomo sano con una donna 
conduttrice la discendenza femminile sarà formata per il 50% da eterozigoti 
conduttrici e per il 50% da omozigoti normali mentre quella maschile sarà 
costituita per il 50% da soggetti sani e per il 50% da soggetti malati. Difatti, 
il maschio è considerato, per quanto riguarda i cromosomi sessuali, emizi- 
gote nel senso che ha un solo cromosoma X ed un solo cromosoma Y. 



K 



XX'xXY 



XX ■■■■ 25'v figlie omozigoti sane. 

X'X - 2b .- figlie eterozigoti conduttrici e clinicamente sano. 

XY 2-V . figli sani 

X'Y ^ 25 ■ figli infilali 



Dall'unione di un uomo malato con una donna sana la discendenza 
maschile sarà normale perché il padre trasmette ad essa il solo cromosoma 
Y mentre quella femminile sarà costituita da conduttrici ricevendo le fem- 



LE MALATTIE EREDITARIE 



21 



Tabella 2.6. Principali alterazioni quantitative degli autosomi 
compatibili con la vita 



Sindrome di 


Cariotipo 


Principali alterazioni 
fenotipiche 


Down 



Trisomìa 21 


47, XX + 21 47, XY + 21 


Ritardo mentale. Bassa statura. 
Naso appiattito. Lingua grossa 
(macrogiossia) che ostacola la 
chiusura della bocca. Rime pal- 
pebrali oblique dall'esterno 
verso l'interno. Colio grosso. 
Orecchie sporgenti, spesso 
senza lobi. Anomalie delle pli- 
che palmari. Alterazioni del 
sistema immunitario. Rischio di 
leucemia mieloide cronica. 
Sopravvivenza lunga. 


Pateau 



Trisomia 13 


47, XX+13o47, XY + 13 


Maiformazioni dell'occhio, delle 

orecchie e di organi interni. 

Labbro leporino con o senza 

paiatoschìsi. 

Malformazioni di organi interni. 

Sopravvivenza per pochi mesi 

dopo la nascita. 


Edwards 



Trisomia 1 8 


47, XX +18 o 47, XY+18 


Malformazioni viscerali e dei 
cranio. Lussazione bilaterale 
dell'anca. Sopravvivenza di 
qualche mese. 



Tabella 2.7. Alterazioni dei cromosomi sessuali nei gameti e loro 
conseguenze sul prodotto del concepimento 



Gamete maschile 


Gamete femminile . 


Cariotipo risultante 
nel prodotto del 
concepimento 


Sindrome 


Spermatozoo (23, X) 


Cellula uovo (22,0) 


45, XO 


di Turner 


Spermatozoo (23, 0) 


Cellula uovo (23, X) 


45, XO 


di Turner 


Spermatozoo (23, Y) 


Cellula uovo (24, XX) 


47, XXY 


di Klinefelter 


Spermatozoo (23, X) 


Cellula uovo (24, XX) 


47, XXX 


della tripla X 


Spermatozoo (23, Y) 


Cellula uovo (22,0) 


45, X 


Prodotto del 
concepimen- 
to non vitale 



22 



LH MALATTIE EREDITARIE 



Tabella 2.8. Principali sindromi conseguenti ad alterazioni quantitative 
degli eterocromosomi 



Sindrome 


Cariotipo 


Sesso cromatmico 


Principali manifesta- 
zioni fenotipiche 


di Turner 


45, X0 


Assenza dì 


Bassa statura. Pterigio del 







corpuscoli 


colio. Torace carenato. 


Disgenesia 




di Barr 


Anomalie*del metacarpo. 


gonadica 






Cubito valgo. Presenza di 


(incidenza di 1 






numerosi nevi. Mancato 


caso su 3.000 






sviluppo dei caratteri ses- 


femmine nate 






suali secondari. Organi 


vive) 






genitali esterni femminili. 
Assenza di ovaia al cui 
posto sono presenti ban- 
derelìe di tessuto fibroso 
prive di oociti. 


della tripla X 


47, XXX 


Presenza di due 


Talora ritardo mentale. 


(incidenza di 




corpuscoii di Barr 


In molti casi 


circa 1 caso 






asintomatica. 


su 1000 








femmine 








nate vive) 








di Klìnefelter 


47,XXY 


Presenza del 


Altezza superiore alla 


(incidenza di 




corpuscoio di Barr 


norma. Aspetto 


circa 1 caso 






eunucoide. M; 


su 700 




' 


Ginecomastìa. 


maschi 






Testicoli piccoli con 


nati vivi) 






ialinosi e assenza 
di spermatozoi. 



Riquadro 2.3. il cariotipo 



Cariotipo. È il termine usato per indicare 
T corredo cromosomico delie cellule di 
un individuo o. anche della specie d'i 
appartenenza (ad esempio cariotipo 
umano). NeJiejsfiUuJfijjmane il cariotipo 
è costituito da 46 cromosomi di cui 44 
sono detti autosomi e 2 cromosomi 
sessuali o eterocromosomi (XX nella 
femmina, XY nel maschio (vedi Fig. 
2.4). (Lganoma umano è detto diploide 
perché è distribuito in 23 coppie. (23x2 
= 46) di cromosomi. Esso si raddoppia 
esattamente j^ima della divisione cellu- 
lare (mitosi), diventando, pertanto, 



4etraploide (vedi Tab. 2.5) in modo che 
le due cellule figlie ricevano ciascuna 
un corredo cromosomico diploide. 
Nella formazione delle cellule germinali 
(gameti, cioè cellule uovo nella femmi- 
na e spermatozoi nel maschio) la divi- 
sione cellulare, che viene detta meiosi, 
ha luogo senza raddoppiamento del 
corredo cromosomico (e conseguente- 
mente del patrimonio genetico) per cui 
esse risultano fornite di un corredo cro- 
mosomico aploide (23 cromosomi, di 
cui 22 autosomi ed un solo cromosoma 
sessuale, che è sempre X nella cellula 



LE MALATTIE EREDITARIE 



23 



Tabella 2.9. Principali alterazioni strutturali cromosomiche 



Tipo di aberrazione 
a carico dì un solo 


Descrizione 


cromosoma 




Delezione 


Perdita di una parte dì cromosoma 
osservabile ail'esame 




microscopico. 


Deficienza 


Perdita dì piccolissime parti di un 
cromosoma non sempre identifica- 
bili microscopicamente. 


Duplicazione 


Ripetizione di un pezzo di cromo- 
soma nei suo stesso contesto 


Inversione 


Il frammento centrale risultante da 
due rotture di un cromosoma ruota 
di 180° e si inserisce tra gii altri due 
frammenti ricostruendo l'integrità 
morfologica di esso ma con 
sequenza genica modificata. 


A carico di più cromosomi 




Traslocazione semplice 


Inserimento su di un cromosoma 
diverso di un pezzo di un cromoso- 
ma staccatosi dal cromosoma di 
appartenenza. 


Traslocazione doppia 


Scambio fra due cromosomi non 
omologhi di frammenti cromosomici 
formatisi per rottura. 


Traslocazioni multiple 


Trasferimento di frammenti fra più 
cromosomi. 


Inserzione 


In seguito a rottura di tre cromoso- 
mi si ha scambio di frammenti tra 
cromosomi non omologhi. 



uovo mentre nello spermatozoo può 
essere X ovvero Y). 
Quando uno spermatozoo feconda una 
cellula uovo si forma lo zigote. In esso 
Si ricostituisce il corredo cromosomico. 
diploide per l'unione dei corredi aploidi 
materno e paterno. Dallo zigote si for- 
merà una femmina se ì cromosomi 
sessuali sono XX ed un maschio se 
saranno XY. La determinazione, del 
sesso è, quindi data dal corredo.,cro- 
mosomico paterno a seconda che 
nello spermatozoo fecondante sia pre- 



sente un eterocromosoma X o un ete- 
rocromosoma Y 
Tecniche per lo studio del cariotipo. Il 

cariotipo viene esaminato nella foto- 
grafia dei cromosomi ottenuti da una 
cellula somatica. All'uopo cellule emati- 
che dì vario tipo (ad esempio linfociti 
del sangue periferico) vengono messe 
in coltura, stimolate alla crescita e, 
quindi, sottoposte all'azione della col- 
chicina che blocca la cariocinesi (let- 
teralmente divisione del nucleo) in 
metafase, cioè nei momento in cui ogni 



24 



U-; MALATTIE EREDITARIE 



cromosoma appare bene evidente 
nella sua struttura. Fatto ciò, ie cellule 
vengono messe in una soluzione ipoto- 
nica che provoca dapprima il loro rigon- 
fiamento e di poi la rottura. Si procede, 
quindi, dapprima alla fissazione e di poi 
alla colorazione con coloranti specifici. 
Eseguita la fotografia dei cromosomi, 
l'immagine di ognuno di essi viene rita- 
gliata in modo da potere appaiare i cro- 
mosomi identici ed ordinarli numerica- 
mente in 22 coppie da quella a maggio- 
ri dimensioni (1) a quella a minori 
dimensioni (22) con l'aggiunta dei cro- 
mosomi sessuali di cui il cromosoma X 
rassomiglia agli autosomi di media 
grandezza ed il cromosoma Y a quelli 
più piccoli. Con l'introduzione della 
tecnica del bandeggio si è resa possi- 
bile l'identificazione di ciascun cromo- 
soma: sfruttando la selettività di colora- 
zione di alcuni coloranti si è potuto sta- 
bilire che nel contesto di ciascun cro- 
mosoma sono presenti bande trasver- 
sali che in ogni coppia hanno una 
disposizione ed una dimensione alta- 
mente specifiche. Ciò ha consentito 
non solo l'identificazione precisa di 
ogni coppia ma ha anche fornito la pos- 
sibilità di scoprire alterazioni nel conte- 
sto di ciascun cromosoma (ad esempio 
assenza di una o più bande, presenza 
di bande soprannumerarie, etc. La tec- 
nica del bandeggio è stata ulteriormen- 
te perfezionata tanto che attualmente 
col bandeggio ad alta risoluzione e 
con l'utilizzazione di cellule bloccate 
immediatamente prima della metafase 
(prometafase) è possibile identificare la 
posizione dei geni. In ogni cromosoma 
si distinguono un braccio corto (indi- 
cato con la lettera p) ed un braccio 
lungo (indicato con la lettera q) ed in 
ogni braccio si riconoscono regioni, 
bande e anche sottobande in modo da 
potere effettuare la cosiddetta mappa- 
tura genica, cioè la localizzazione topo- 
grafica dei singoli geni in ciascun cro- 
mosoma. 
La composizione del cariotipo viene 



descrìtta indicando il numero totale dei 
cromosomi, compresi gli eterocromoso- 
mi, seguito dalla specificazione di que- 
sti ultimi come indicato negli esempi 
qui di sotto riportati: 

46, XX: (femmina normale); 46, XY 
(maschio normale), 45, XO (sindrome di 
Turner (assenza di un cromosoma X); 

47, XXY (sindrome di Kinefeiter cioè 
presenza di due cromosomi X contem- 
poraneamente ad un cromosoma Y). 
Le variazioni numeriche degli autosomi 
sono indicate con l'aggiunta del nume- 
ro del cromosoma coinvolto preceduto 
dal segno - in caso di delezione (perdi- 
ta) e dal segno + in caso di aggiunta: 
mentre la perdita di un braccio è indica- 
ta dal segno -p o -q a seconda che si 
tratti del braccio corto o di quello lungo 
di un cromosoma del quale viene indi- 
cato il numero. 

45, XX + 21 (sindrome di Down (presen- 
za di 3 cromosomi 21) in una femmina) 

45, XY + 21 (sindrome di Down in un 
maschio). 

46, XX - p21 ( delezione del braccio 
corto del cromosoma 21 in una femmi- 
na) 

46, XY - q21 (delezione del braccio lungo 
del cromosoma 21 in un maschio). 
Le regioni e le bande sono indicate con 
numeri arabi non divisi da virgola, ad 
esempio 8, p14 indica nel braccio corto 
del cromosoma 8, la regione 1 e la 
banda 4. 

La continuità del patrimonio genetico e 
la costanza della sua composizione 
sono garantite dai fenomeni di divisione 
cellulare, la quale nell'uomo, così come 
in tutti gli esseri viventi sessuati, si svol- 
ge con due modalità: la mitosi e la 
meiosi. Rimandando il lettore ai manua- 
li di Biologia generale per la descrizione 
dettagliata delle varie tappe con cui 
esse si svolgono, sembra necessario 
ricordare che la mitosi riguarda la repli- 
cazione delle cellule somatiche e la 
meiosi quella che porta alla formazione 
delle cellule della linea germinale. 



LE MALATTIE EREDITARIE 



25 



Riquadro 2.4 Mitosi 



Mitosi. Per comprendere come sì svolge 
la mitosi è necessario premettere che 
nelle cellule in riposo moltiplicativo 
(interfase) la cromatina, che è il mate- 
riale che costituisce ì cromosomi, è pre- 
sente nel nucleo sotto forma di sottilis- 
simi filamenti mal distinguibili morfologi- 
camente. La divisione mitotica è prece- 
duta dalla despiralìzzazione della dop- 
pia elica de! DNA in modo che ogni fila- 
mento funzioni da stampo per la sintesi 
di un nuovo filamento con la conse- 
guenza che la cellula risulterà fornita di 
due doppie eliche di DNA, tutte e due 
costituite rispettivamente da un filamen- 
to originario e da uno di nuova sìntesi 
che è la. esatta copia dì quello origina- 
rio. 

Il risultato della mitosi consiste nel forni- 
re a ciascuna delle due cellule figlie un 
patrimonio genetico identico a quello 
della cellula progenitrice, che nell'uomo 
è presente nel corredo cromosomico 
costituito da 46 cromosomi. La mitosi 
interessa le cellule somatiche dell'orga- 
nismo. 
La mitosi viene divisa in quattro fasi. 

1) Profase, nejla quale i cromosomi, 
ognuno dei quali contiene in seguito 
alia replicazione del DNA precedente- 
mente avvenuta, una quantità doppia dì 
questo, iniziano ad essere visibili pre- 
sentandosi all'osservazione microscopi- 
ca come bastoncelli sdoppiati in due 
filamenti, detti cromatìdi, riuniti da una 
piccola massa detta centromero. Nel 
corso di tali eventi la membrana, nuclea- 



re si dissolve provocando la scomparsa 
dei nucleo come unità morfologica il cui 
contenuto si immette nel citoplasma. In 
questa fase inizia la formazione del 
fuso mitotico che assume la forma di 
una palla ovale ai cui poli si trovano i 
centrioli che sono responsabili dell'or- 
ganizzazione dì esso. Il fuso è una 
struttura contrattile per la presenza di 
proteine contrattili citoscheletriche, tra 
le quali l'actina e la tubulina. 

2) Metafase. Si svolge in due tempi: 
durante il primo i cromosomi si riunisco- 
no nella parte centrale del fuso per poi 
disporsi (allineamento dei cromosomi) 
con i centromeri nella parte centrale del 
fuso (piastra equatoriale). 

3) Anafase. È caratterizzata dalla sepa- 
razione dei cromatidi che diventano 
indipendenti in seguito alla rottura del 
centromero che li tiene uniti. I due cro- 
matidi che originano dalla rottura di cia- 
scun cromosoma, migrano in direzione 
opposta verso i poli del fuso che, nel 
contempo si allunga. 

4) Telofase. Attorno ai cromosomi dispo- 
sti in corrispondenza di ciascun polo 
del fuso sì forma una membrana 
nucleare la cui comparsa si associa alla 
scomparsa del fuso stesso. Inizia, quin- 
di, la divisione citoplasmatica che por- 
terà alla formazione delle due cellule 
figlie ma prima che' ciò avvenga i cro- 
mosomi contenuti in ciascun nuovo 
nucleo dapprima si assottigliano e dì 
poi si disperdono e formano la cromati- 
na caratteristica del nucleo in interfase. 



mine un cromosoma integro dalla madre ed un cromosoma X alterato dal 
padre. 

*XXxX*Y 



XX' = 50/ '.figlie conduttrici 
XY ~ bO ""- figli sani 



26 LE MALATTIK BREDÌTÀRIK 



Una donna ammalata potrà nascere soltanto dall'unione di un uomo 
malato con una donna conduttrice, evenienza questa molto rara anche se 
possibile. 



X*X x X*Y 



X*X = 25% figlie conduttrici 
X*X* = 25% figlie malate 
X*Y = 25 % figli malati 
XY = 25% figli sani 



Esempi di malattie a trasmissione diagìnica recessiva sono l'emofilia, la 
distrofia mucolare tipo Duchenne ed il favismo (Tab. 2.4). Si tenga presente 
che all'eccezionalità dell'emofilia e della distrofia muscolare nelle donne 
non corrisponde in alcune popolazioni quella per il favismo. In Sardegna 
dove la deficienza dell'enzima glucosi o-6-fosfato-deidrogenasi (che è causa 
della malattia ed è dovuta a mutazione di un gene presente nel cromosoma 
X) è molto frequente è, di conseguenza, tutt' altro che eccezionale la presen- 
za di donne omozigoti per tale carattere, nate dall'unione di un uomo mala- 
to con una donna conduttrice. 

Le donne eterozigoti, e quindi conduttrici, possono talora presentare 
qualche sintomo della malattia per il fatto che l'organismo femminile, per 
quanto riguarda l'espressione del cromosoma X (vedi Riquadro 2.3) si com- 
porta come un mosaico nel quale, in accordo con la legge di Mary Lyon, il 
50% delle cellule che lo costituiscono esprime il cromosoma X di origine 
paterna ed il rimanente 50% il cromosma X di origine materna (vedi 
Riquadri 2.1 e 2.3). 

Esiste anche una forma di eredità diaginica dominante della quale l'e- 
sempio più comune è quello dell' ipoparatiroidismo. 

L'eredità oloandrica, cioè legata al cromosoma Y è limitata per quanto 
riguarda la trasmissione di geni patologici solo ad una anomalia consistente 
nell'ipertricosi del padiglione auricolare, che ovviamente viene trasmessa 
solo alla discendenza maschile. 



2.3. LE ALTERAZIONI DEL CARIOTIPO 

Si intende per cariòtìpo l'assetto cromosomico normale di un individuo 
o di una specie (vedi Riquadro 2.3 e Fig. 2.4). Nell'uomo esso consiste di 
2i coppie di cromosomi (per un totale di 46) ili cui 22 coppie omologhe di 



LE MALATTIE EREDITARIE 



27 



Riquadro 2.5. Meiosi 



La meiosi viene anche detta divisione 
riduzionale perché destinata a dimez- 
zare sia il corredo cromosomico che la 
quantità di DNA delie cellule germinali 
(spermatozoo e cellula uovo). Se ciò 
non avvenisse ii prodotto del concepi- 
mento finirebbe con l'essere fornito di 
un corredo cromosomico tetraploide e 
di un quantità di DNA doppia in con- 
fronto al normale. 

La meiosi avviene durante la gameto- 
genesi, cioè nel corso di quel processo 
durante il quale la cellula germinale 
indifferenziata (diploide)^arà orìgine 
alla formazione delle cellule uovo nel- 
l'ovaio e degli spermatozoi nel testicolo. 
Essa consiste in due divisioni cellulari, 
che sono molto simili alla mitosi, prece- 
dute da una sola duplicazione del DNA 



che avviene prima dell'inizio della divi- 
sione. Pertanto, all'inizio della meiosi, 
ciascuna cellula germinale indifferen- 
ziata ha raddoppiato il proprio contenu- 
to in DNA (è quindi tetraploide) e cia- 
scun cromosoma consterà di due cro- 
matidi .La meiosi avviene tramite due 
divisioni mitotiche successive con la 
conseguenza che ciascuna cellula ger- 
minale indifferenziata formerà quattro 
cellule germinali mature in ognuna delle 
quali sarà presente 1/4 del corredo cro- 
mosomico tetraploide iniziale ed 1/4 del 
DNA raddoppiato inizialmente presente. 
Si formerà, quindi, un corredo cromoso- 
mico_apioidg_ con una quantità di DNA 
eguale esattamente alla metà di quella 
presente nelle cellule con corredo 
diploide. 



autosomi ed una di eterocromosomi o cromosomi sessuali (XX nei soggetti 
di sesso femminile e XY in quelli di sesso maschile). 

Le alterazioni del cariotipo sono essenzialmente di due tipi: quelle 
riguardanti variazioni del numero dei cromosomi e quelle riguardanti altera- 
zioni strutturali degli stessi. Le alterazioni cromosomiche, riscontrabili nel 
prodotto del concepimento conseguenti a trasmissione ereditaria, sono 
numerose e possono interessare i cromosomi di ciascuna coppia. Solo poche 
di esse sono compatibili con la vita come dimostra anche l'osservazione che 
gravi alterazioni cromosomiche sono costantemente presenti nei prodotti 

abortivi. 

La Tabella 2.5 indica la terminologia usata per la descrizione del carioti- 
po normale e di quello con alterazioni nel numero dei cromosomi. 

La maggior parte delle alterazioni quantitative del corredo cromosomico 
interessa le cellule somatiche e si riscontra nelle cellule neoplastiche, come 
si vedrà nel capitolo dedicato ai tumori. In questo caso esse prendono origi- 
ne da errori della mitosi di cellule somatiche che le trasmettono alla loro 
progenie. Quando, però, le suddette alterazioni interessano la totalità delle 
cellule dell'organismo, esse hanno un'origine prezigotica, cioè si formano 
in conseguenza di errori nel processo dì meiosi che conduce alla formazione 
di cellule germinali mature e possono interessare sia i gameti femminili che 
quelli maschili. Esse derivano in massima parte dalla mancata disgiunzione 
di un cromosoma (autosoma o eterocromosoma) nel processo di meiosi col 



28 



UÌMALATTIKHRKDiTARJ] 



A 



**.# 



14 



19 



20 



10 

M 

18 
21 



17" 

n 



x 



Y 



13 



20 



10 



21 



n 

. * -* . 

17 
"4* 



» * 



12 



ii 



B 



x 



Y 



Figura 2,4 

4j Cariotipo di maschio normale (46,XY); B) Cariotipo di maschio affetto da 

sindrome di Down (47, XY. +21). 

Si noti in A la presenza di 2 cromosomi sessuali ed in B la presenza di 3 cromoso- 
mi 21. 



risultato che portano alla formazione, sia nel maschio che nella femmina, di 
gameti (cellule germinali a corredo cromosomico aploide) di cui uno avrà 
tutti e due i cromosomi di una determinata coppia cromosomica e l'altro 



LE MALATTIE EREDITARIE 29 

sarà del tutto privo del cromosoma di quella coppia. La conseguenza è che 
dall'unione di un gamete con corredo cromosomico normale con uno avente 
un cromosoma in più risulterà uno zigote con 47 cromosomi mentre dall'u- 
nione di un gamete normale con uno avente un cromosoma in meno risul- 
terà uno zigote con 45 cromosomi. 

Le anomalie quantitative del cariotipo compatibili con la vita (Tab. 2.6) 
sono in prima istanza le trisomie di autosomi e di eterocromosomi e le 
monosomie del cromosoma X essendo le monosomie autosomiche incom- 
patibili con la vita così come incompatibile con la vita è la presenza del cro- 
mosoma Y in assenza di quello X. 

Le più comuni alterazioni quantitative degli eterocromosomi sono la 
sindrome di Turner, la sindrome della tripla X, e la sindrome di Klinefelter. 
La loro comparsa è dovuta a mancata disgiunzione dei cromosomi sessuali 
durante la divisione meiotica che porta alla formazione dei gameti maturi. 
Si possono verificare le possibilità riportate nelle Tabelle 2.7 e 2.8. 

Le alterazioni strutturali (aberrazioni) cromosomiche possono interes- 
sare uno o più cromosomi e si manifestano in conseguenza della rottura in 
uno o più punti di essi avvenuta durante l'interfase sia di cellule somatiche 
che di cellule della linea germinale. In quest'ultimo caso si formano gameti 
contenenti una determinata aberrazione, i quali, unendosi a gameti normali, 
daranno luogo alla formazione di uno zigote che esibirà eterozigosi in una o 
in più coppie di cromosomi. 

La Tabella 2.9 indica le principali aberrazioni cromosomiche. 



Capitolo 3 



AMBI 



3.1. Patologie da trasferimento di energia meccanica 

3.2. Patologie da trasferimento di energia termica 

3.3. Patologie da trasferimento di energia radiante 

3.4. Patologie da correnti elettriche 

3.5. Patologie da variazioni della pressione atmosferica 

3.6. Agenti chimici quali cause di malattie 

3.7. Patologia da errata alimentazione 



3.1. PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA 

MECCANICA 

Si intende per trauma il danno che un distretto delimitato dell'organismo 
subisce o perchè è raggiunto da un corpo fornito di energia cinetica ovvero 
perchè l'organismo, fornito esso stesso di energia cinetica, raggiunge con 
quel distretto un corpo statico. I traumi possono essere superficiali o 
profondi a seconda che sia interessato il solo rivestimento cutaneo ovvero 
uno o più organi interni; i loro effetti sono diversi a seconda della natura e 
dell'energia del corpo traumatizzante e della resistenza fornita dai tessuti. 
Quando il trauma è molto intenso, oltre al danno locale, si producono effetti 
generali noti col termine di shock traumatico, che coinvolgono prevalente- 
mente l'apparato cardiocircolatorio ed il sistema nervoso centrale e si mani- 
festano con perdita della coscienza e caduta della pressione sanguigna. 
Nelle Tabelle 3.1, 3.2 e 3.3 sono riportati i principali tipi di trauma a carico 
dei tessuti molli e dello scheletro. 

A differenza dell'abrasione o escoriazione in cui non si ha perdita di san- 
gue perchè la lesione interessa solo l'epidermide, che è un tessuto epiteliale 
privo di vasi sanguigni, i quali decorrono nel connettivo sottostante 
(derma), sia nel caso delle ferite che delle fratture si verifica sempre un'e- 
morragia, cioè la fuoriuscita di sangue dai vasi lesionati, che viene rapida- 
mente arrestata dai fenomeni emostatici (coagulativi) a meno che non venga 
reciso un vaso di un certo calibro. Air arresto dell'emorragia concorre anche 
il fenomeno della contrazione della ferita consistente nella retrazione dei 
margini che persiste fino alla conclusione del processo riparativo. 

Il processo di guarigione delle ferite dei tessuti molli e delle fratture 
avviene essenzialmente con le stesse modalità anche se sono presenti diffe- 



32 



PATOLOGIA AMBIENTALE 



Tabella 3.1. Tipi di trauma 



Superficiali 


Descrizione 


Profondi 


Descrizione 


Abrasione 



Escoriazione 


Distruzione degli 
strati epidermici 
superficiali senza 
sanguinamento. 


Rottura 


Spappolamento di 
un organo interno. 


Contusione 



Ecchimosi 


Rottura dei vasi 
con stravaso di 
sangue nei tessuti 
de! derma o nei 
tessuti profondi 
senza soluzione 
di continuo della 
cute. 


Voi volo: 


Torsione dell'ilo di 
un organo. 






Pneumotorace 


Lesione poimonare 
a cui consegue 
penetrazione di 
aria nella cavità 
pleurica. 


Ferita 


Soluzione di 
continuo dei 
tessuti. 


Pneumopericardio 

ed 

emopericardio 


Raccolta rispettiva- 
mente di aria o di 
sangue nei pericar- 
dio. 






Pneumoperitoneo 

ed 

emoperitoneo 


Raccolta rispettiva- 
mente di aria o di 
sangue nel perito- 
neo. 






Commozione 
cerebrale o 
viscerale 


Coinvolgimento 
dell'encefalo o di 
organi addominali 
senza rottura. 



renze causate dalla diversa struttura dei tessuti interessati. 

Nel caso delle ferite, il sangue fuoriuscito dai vasi riempie il fondo della 
ferita dove con rapidità coagula. Il coagulo ed i detriti cellulari agiscono da 
stimoli infiammatori per cui in corrispondenza dei margini, là dove i tessuti 
hanno mantenuto la loro vitalità, si verifica un processo flogistico acuto, 
come con maggiori dettagli si dirà a proposito del processo riparativo 
descritto nel Capitolo 5 a cui si rimanda. In conseguenza della reazione flo- 
gistica i fagociti (granulociti neutrofili e monociti/macrofagi) invadono Fa- 
rea occupata dal coagulo ed inglobano i componenti di questo (fibrina e cel- 



PATOLOGIA AMBIENTALI-; 



33 



Tabella 3.2. Principali tipi di ferite 



Tipo di ferita 



Superficiale 
Profonda 
Penetrante in cavità 

Lacera 
Lacerocontusa 

Da punta 

Da taglio 

Da taglio e punta 

Da arma da fuoco 



Descrizione 



Quando la lesione non supera il derma. 

Quando la lesione oltrepassa il derma. 

Quando la lesione si approfonda fino a coinvolgere una 

cavità celomatica (peritoneo, pleura o pericardio). 

Quando si verifica anche strappamento dei tessuti. 

Quando in corrispondenza dei margini della ferita sono 

presenti ecchimosi. 

Quando la profondità prevale sulla lunghezza. 

Quando la lunghezza prevale sulla profondità. 

Quando tutti e due i parametri sono rilevanti. 

A proiettile unico o multiplo. Con fuoriuscita o ritenzione 

di questo. Con foro di entrata, con foro di entrata e foro 

di uscita. A bruciapelo o a distanza. Da scheggia. 



lule ematiche) ed i detriti cellulari ed infine inizia la proliferazione delle 
cellule connettivali (fibroblasti) che riempiono l'area precedentemente 
occupata dal coagulo mentre nel contempo le cellule endoteliali dei capillari 



Tabella 3.3. Principali traumi scheletrici 



Tipo di trauma 



Descrizione 



Contusione ossea 

Lussazione 

Distorsione 

Emartro 

Frattura (F) completa 

F. incompleta o Infrazione 

F. comminuta 

F. trasversale 

F. obliqua 

F. con dislocazione 



F. da torsione 
F. comunicante 
F. patologica 



Schiacciamento di un segmento scheletrico senza per- 
dita della sua continuità. 

Spostamento violento dei capi articolari di un'articola- 
zione che fuoriescono dalla capsula che viene lacerata. 
Lacerazione dei legamenti articolari per un movimento 
forzato. 

Raccolta di sangue in una cavità articolare. 
Soluzione di continuo di un tratto scheletrico. 
Soluzione di continuo che non interessa tutto lo spesso- 
re dell'osso. 

Perdita della continuità di un osso con formazione di 
frammenti. 

Soluzione della continuità di un osso perpendicolare 
alla sua lunghezza. 

Soluzione della continuità di un osso con direzione obli- 
qua. 

Quando i due monconi di un osso lungo fratturato non 
giacciono sullo stesso asse e/o si allontanano l'uno dal- 
l'altro. 

Quando i monconi si allontanano l'uno dall'altro. 
Quando la lesione interessa anche l'articolazione. 
Quando è prodotta da un trauma insignificante od 
anche dallo stesso carico su di un osso patologicamen- 
te fragile (ad esempio per osteoporosi). 



34 



PATOLOGIA AMBIENTALA 



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Incisione 
delia ferita 




'%^' 



Epidermide 

Reazione 
infiammatoria 

Derma 



Crescita 

del tessuto 

di granulazione 



A 



Epitelio 
rigenerante 




Cicatrice 



Reazione 
infiammatoria 




B 



C 



Coagulo 
ematico 




Tessuto di 

granulazione 




'^Ùi0* 



Reazione 

infiammatoria 



A 



Crosta 



C 




Cicatrice 






Reazione 
infiammatoria 




^_ _ 

Figura 3.1 D 

Guarigione delle ferite per prima e per seconda intenzione 

iu^oTS'fSSp 2 '-" P revalentemen te sotto l'aspetto quantitativo in 
ZZ^ZetìoT^ PIU ^ C ° mp ° rta la f0rmazione di una <***» * 



OTOLOGIA AMBIENTALE 



35 



sono anch'esse stimolate alla proliferazione. Se, dopo avere allontanato la 
crosta che ricopre la ferita cutanea superficiale (formata di fibrina e detriti 
cellulari essicati), si osserva con una lente d'ingrandimento la ferita mentre 
si svolgono questi fenomeni, si nota che il fondo dì essa è occupato da un 
tessuto di colore rosso dal quale emergono tanti granuli della dimensione di 
una punta di spillo che sono per l'appunto i capillari appena formati. Si trat- 
ta del tessuto di granulazione, così chiamato perchè si presenta costellato 
di granuli che sono i capillari neoformati, ancora molto fragili tanto che 
sanguinano con molta facilità. Esso risulta costituito da cellule infiammato- 
rie e da fibroblasti proliferanti nel cui contesto si insinuano i capillari che 
originano dalla proliferazione degli endoteliociti che rivestono i capillari dei 
lembi della ferita. Infine, nel caso di una ferita cutanea, si ha la proliferazio- 
ne delle cellule dell'epidermide in modo che queste rivestano il tessuto con- 
nettivale di neoformazione. AI processo si dà il nome di cicatrizzazione. 
Si conoscono due modalità di guarigione delle ferite: 

a) per prima intenzione; quando i margini della ferita sono ravvicinati e 

b) per seconda intenzione: quando la perdita tissutale è stata alquanto 
vistosa ed i margini della ferita sono distanti l'uno dall'altro (Fig. 3.1). 
La differenza tra l'una e l'altra modalità è più di tipo quantitativo che 

qualitativo in quanto la guarigione per seconda intenzione richiede più 
tempo a causa della maggiore quantità di tessuto di granulazione che si 
deve formare. Questa è la ragione per cui la sutura, delle ferite, provocando 
il ravvicinamento dei margini, facilita il processo di guarigione facendolo 
progredire per prima intenzione. 

Tra le complicanze della guarigione delle ferite si ricordano le seguenti: 

a) infezioni, in quanto la ferita costituisce la porta d'ingresso per molti 
microrganismi tra i quali i più frequentemente coinvolti sono i cocchi 
piogeni (stafilococchi e streptococchi), molti germi gram-negativi ed i 
clostridi, sotto forma di spore, tra cui le più pericolose sono quelle del 
bacillo del tetano e quelle del bacillo della gangrena gassosa; 

b) deiescenza, cioè rottura delle ferite, soprattutto di quelle addominali, non 
rara nei soggetti debilitati ma essenzialmente indotta da sforzi provocati 
dal vomito o dalla tosse, durante il processo di guarigione; 

e) formazione del cheloide, che da origine ad una cicatrice esuberante per 
formazione di un eccesso di tessuto connettivo verosimilmente provoca- 
ta da un eccesso di fattori di crescita agenti sui fibroblasti (Fig. 3.2). 
La guarigione delle fratture segue fondamentalmente le stesse fasi 
descritte per la guarigione delle ferite con delle varianti determinate dalla 
particolare struttura e composizione cellulare del tessuto osseo. Tra i due 
monconi ossei si forma nei momenti successivi al trauma una raccolta di 
sangue (ematoma)', subentrano, quindi, la reazione infiammatoria con la 
concomitante attività dei fagociti, che inglobano e digeriscono sia i detriti 
che le cellule presenti nel coagulo, e la formazione del tessuto di granula- 
zione che congiunge i due monconi ossei formando il callo che, graduai- 



36 PATOLOGIA AMBIENTALE 




Figura 3.2 

Ampio cheloide in sede addominale. 

L'ipertrofia tissutale è uniforme e i'aspetto a "chela" è altamente dimostrativo. 
(Materiale fotografico cortesemente fornito dal Prof. Aldo Piccolo, Chirurgia plasti- 
ca, Università "La Sapienza" (Roma). 



mente, aumenta di consistenza per formazione di tessuto fibroso e di cartila- 
gine (tessuto osteoide), effettuata dagli osteoblasti. Successivamente, si ha 
deposizione di sali di calcio nel tessuto osteoide per azione di una fosfatasi 
alcalina prodotta dagli stessi osteoblasti. Altre cellule ossee, gli osteoclasti, 
rimuovono dal callo la cartilagine ed il tessuto osteoide che vengono sosti- 
tuiti con nuovo tessuto osseo. 

Le complicanze della guarigione delle fratture sono rappresentate, oltre 
che dalle infezioni, anche da difetti della formazione dell'osso con persi- 
stenza del tessuto fibroso che, pur collegando i due monconi, manca di rigi- 
dità e può dar luogo alla formazione di una pseudoarticolazione se i fibro- 
blasti si differenziano in cellule sinoviali (pseudoartrosi). 

Particolare importanza rivestono i traumi a carico del sistema nervoso in 
quanto i neuroni non sono in grado di moltiplicarsi e, pertanto, la perdita di 
cellule nervose rappresenta un evento irreversibile. La perdita di sostanza è 
in questo caso riparata da un particolare tipo di tessuto connettivo (oligo- 
dendroglia) che si sostituisce alle cellule nervose andate perdute. Tuttavia, 
nel caso del sistema nervoso periferico, gli esiti di un trauma che abbia 
sezionato un nervo sono riparabili a condizione che i neuroni da cui si 
dipartono i cilindrassi sezionati siano integri. I due monconi che si formano 
in conseguenza del taglio di un nervo vanno incontro entrambi a fenomeni 
regressivi. 

Il moncone prossimale va incontro alla cosiddetta degenerazione ascen- 



PATOLOGIA AMBIENTALI- 37 

dente o retrograda con fenomeni che interessano anche il corpo cellulare 
(pirenoforo) che culminano con la tìgrolisi, cioè con la dissoluzione dei 
granuli di Nissl che sono formazioni molto ricche in ribosomi. Se il neurone 
sopravvive a questo danno, subentra una fase di riparazione nel corso della 
quale si verifica non solo la riparazione dei danni del pirenoforo ma anche 
la rigenerazione del cilindrasse che prolifera, nell'uomo, con la velocità 
media di 1 mm al giorno. 

Il moncone distale va incontro alla cosiddetta degenerazione walleriana 
o secondaria consistente nella disintegrazione sequenziale dei cilindrassi e 
della guaina mielinica con formazione dì detriti che vengono fagocitati 
dalle cellule di Schwann che sono cellule di rivestimento presenti nella 
guaina che avvolge il nervo. Queste ultime, nel frattempo, hanno comincia- 
to a proliferare col risultato che, incontrandosi con quelle che circondano il 
moncone periferico ristabiliscono la continuità della guaina che era andata 
perduta in seguito al trauma. In questa guaina si immettono le neurofibrille 
provenienti dal moncone prossimale che, continuando a crescere, ristabili- 
scono la funzionalità perduta. 

3.2. PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA TERMICA 

L'energia termica è causa di danno ad un distretto delimitato dell'organismo 
quando agisce localmente mentre provoca effetti generali imponenti quando 
la sua azione interessa tutto romanismo. 



3.2.1. Azione locale del calore 

Le lesioni provocate dal trasferimento di energia termica da una sorgente 
di calore ad un distretto delimitato dell'organismo sono dette ustioni o scot- 
tature. Esse si verificano quando la temperatura dell'area colpita supera i 
40-45° C; la loro gravità dipende, oltre che dall'estensione e dalla profon- 
dità della lesione anche da vari fattori di cui i principali sono i seguenti: 

t) quantità di calore trasferito; 

2) livello della temperatura raggiunto dai tessuti; 

3) durata del contatto con la sorgente di calore; 

4) modalità del trasferimento del calore in quanto, a parità di temperatura, 
il calore umido risulta più dannoso di quello secco a causa della man- 
cata evaporazione che è termodispersiva; 

5) natura dei tessuti in quanto l'epitelio con abbondante strato corneo (ad 
esempio, callosità palmari) è più resistente di quello in cui questo è 
scarso o è del tutto assente, come avviene nelle mucose. 

La gravità delle ustioni è classificata in gradi (Tab. 3.4), ognuno dei quali 
si riferisce al particolare tipo di alterazione subita dai tessuti. 



38 PATOLOGIA AMBIKNTAI.K 



Tabella 3.4. Classificazione delle ustioni in gradi 



Grado Alterazioni funzionali Manifestazioni cliniche 



1° Vasodilatazione Eritema 

2° Infiammazione Bolla (o Flittene) 

3° Necrosi Escara 

4° Combustione (*) Carbonizzazione 

(*) Nella combustione si ha distruzione del materiale organico con formazione 
ceneri. 



Oltre agli effetti locali, le ustioni estese in superficie ed in profondità 
possono dar luogo a fenomeni generali di cui i principali sono elencati nella 
Tabella 3.5. 



3.2.2. Patologie da elevata temperatura ambientale 

La permanenza dell'organismo per un periodo di tempo prolungato ad 
una temperatura ambientale elevata causa la comparsa di manifestazioni 
patologiche molto gravi e talora mortali. 

Colpo di sole o insolazione. È causato dall'esposizione ai raggi solari a 
capo scoperto e si manifesta con una grave sintomatologia consistente in 
cefalea ed alterazioni psichiche non di rado culminante in esito mortale. 
All'esame autoptico dei soggetti deceduti si riscontrano alterazioni a carico 
delle meningi, che si presentano iperemiche, e dei ventricoli encefalici che 
risultano turgidi di liquor. La patogenesi del colpo di sole, la cui incidenza è 
maggiore ai tropici, non è conosciuta. La copertura del capo, soprattutto con 
materiale isolante (casco di sughero), costituisce un sicuro mezzo preventivo. 

Colpo di calore tropicale. Colpisce i soggetti che si recano nelle regioni 
tropicali dove la temperatura ambientale elevata, che in alcune ore del gior- 
no può superare i 40°C, si associa ad un alto grado di umidità. Il rischio di 
contrarre il colpo di calore tropicale aumenta con gli sforzi muscolari che 
incrementano la produzione endogena di calore (termogenesi). La sintoma- 
tologia, che può anche condurre a morte, è molto grave: innalzamento della 
temperatura corporea fino a 44°C, convulsioni, perdita della coscienza, 
coma. Il meccanismo patogenetico consiste nell'alterazione dell'equilibrio 
idro-salino in quanto ad onta della profusa sudorazione, non si ha elimina- 
zione di calore dall'organismo a causa dell'impossibilità di evaporazione 
del liquido provocata dall'elevata concentrazione di vapore acqueo nell'am- 
biente. La perdita di acqua e di sali col sudore produce ipovolemia (riduzio- 
ne della massa di sangue circolante) donde la caduta della pressione sangui- 
gna ed aumento della viscosità del sangue (ispissatio sanguinìs). 
U ipovolemia si aggrava progressivamente per il fatto che il cloruro di sodio 



PATOLOGIA AMBIENTALE 39 



Tabella 3.5. Effetti generali e complicanze delle gravi ustioni 

- Alterazioni della termoregolazione. 

- Ipoproteinemia per perdita di proteine plasmatiche con l'essudato. 

- Disidratazione per perdita di acqua con l'essudato. 

- Shock neurogeno al momento del trauma. 

- Shock ematogeno conseguente ad ipovolemia per perdita di liquido e di 
proteine con l'essudato. 

- Infezioni. 

- Formazione frequente di cicatrici pigmentate e di cheloidi. 

- Rischio di comparsa di neoplasie sulle cicatrici. 



residuo si concentra nel compartimento extracellulare da dove richiama 
ulteriore acqua dal sangue e dalle cellule. La prevenzione del colpo di calo- 
re si ottiene con l'acclimatamento, cioè con il soggiorno delie persone per 
circa una settimana nelle regioni tropicali senza compiere sforzi muscolari e 
lavori faticosi. L' acclimatarne nto è una peculiare forma di risposta omeo- 
statica dell'organismo, cioè di adattamento a condizioni ambientali prece- 
dentemente assenti. In questo caso, a livello del rene si ha ritenzione di clo- 
ruro di sodio che, associandosi a sensazione di sete, fa introdurre una mag- 
giore quantità di acqua con la conseguenza che aumenta nell'organismo la 
disponibilità di acqua e di sali. 

Colpo di calore comune. Si verifica in locali chiusi e poco ventilati ad 
elevata concentrazione di vapore acqueo (lavanderie, locali con caldaie) ed 
ha generalmente un decorso molto meno grave del precedente 



3.2.3. Azione locale e generale delle basse temperature 

Congelamento. Le alterazioni che conseguono all'esposizione dell'orga- 
nismo ad una temperatura molto bassa vengono indicate col termine di con- 
gelamento ed assumono varia gravità a seconda dell'intensità del freddo e 
della durata di esposizione, interessando prevalentemente le estremità del 
corpo (mani, piedi, orecchie, naso) perchè di solito sono meno riparate. La 
zona colpita dapprima impallidisce per vasocostrizione riflessa, di poi si 
arrossa per la sopravvenuta vasoparalisi alla quale consegue stasi sanguigna 
(iperemia passiva) e formazione di edema ed infine si colora in rosso blua- 
stro (cianosi) per difetto di ossigenazione dei tessuti (congelamento di 1° 
grado). Continuando l'esposizione al freddo si ha aumento dell'edema con 
formazione di bolle (dette anche flittene) (congelamento di 2° grado) ed 
infine si ha necrosi tissutale (congelamento di 3° grado). 

La permanenza di lunga durata in un ambiente a bassa temperatura pro- 
voca alterazioni generali chiamate assideramento. Questo si verifica perché 



40 



PATOLOGIA AMBIENTALI- 



nell'organismo diventano insufficienti sia i meccanismi preposti alla produ- 
zione del calore (termogenesi) sia quelli preposti al trattenimento dello stes- 
so (termodispersìone) con la conseguenza che la temperatura corporea si 
abbassa progressivamente (ipotermìa) fino alla soppressione di tutte le atti- 
vità metaboliche e della funzione cardiocircolatoria. La morte interviene 
quando la temperatura si abbassa al di sotto dei 25°C. I sintomi dell'asside- 
ramento sono graduali con progressivo aggravamento. Alla iniziale forte 
sensazione di freddo subentra uno stato di apatia, che si trasforma rapida- 
mente in sonnolenza che porta a completa incapacità reattiva. È importante 
tenere presente che nella terapia dell'assideramento il riscaldamento dell'in- 
dividuo deve avvenire molto lentamente, altrimenti si provoca vasodilata- 
zione generalizzata che induce la comparsa di ipotensione e di shock. 



3.3. PATOLOGIE DA TRASFERIMENTO DI ENERGIA RADIANTE 

Le radiazioni rappresentano il trasferimento di energia da un punto 
all'altro della materia. Quando raggiungono un bersaglio, esse cedono tutta 
o una parte dell'energia di cui sono fornite che viene assorbita da questo. Se 
l'energia radiante che raggiunge un bersaglio supera una certa soglia, essa 
induce nelle molecole alterazioni strutturali risultando conseguentemente 
causa di danno. Questo consta di alterazioni molecolari, biochimiche e fun- 
zionali a carico del distretto colpito; nel caso che l'intero organismo sia col- 
pito da radiazioni (panirradiazione) le conseguenze generali risultano dalla 
somma delle alterazioni subite dalle singole cellule. Per quanto riguarda i 
costituenti dell'organismo, tutti sono in grado di assorbire energia radiante e 
di subire il conseguente danno ma le alterazioni di maggiore gravità sono 
ovviamente quelle che riguardano il DNA perchè, a meno che non vengano 
riparate, inducono mutazione dei geni con conseguenze molto gravi. 

Le radiazioni si formano per variazioni di energia nel contesto dell'ato- 
mo sia a livello del nucleo che dell'orbita elettronica. Esse sono dette natu- 
rali se si formano in conseguenza delle variazioni di energia che occorrono 
spontaneamente nell'atomo a causa della naturale instabilità di questo ed 
artificiali se sono prodotte tecnologicamente dall'uomo. 

L'energia delle radiazioni può essere presente sotto forma corpuscolata 
di massa variabile {radiazióni corpuscolate), ovvero sotto forma di fotoni, 
cioè di quanti di energia (radiazioni elettromagnetiche), come indicato 
nella Tabella 3.6. 

A seconda dell'energia di cui sono fornite le radiazioni sono classificate 
in eccitanti (con energia inferiore a 10 eV ) e ionizzanti (con energia supe- 
riore a 10 eV). Quando le radiazioni colpiscono un bersaglio trasferiscono 
la loro energia agli atomi di esso determinando uno spostamento degli elet- 
troni orbitali tanto maggiore quanto maggiore è l'energia in esse presente. 

Nel caso delle radiazioni eccitanti, un elettrone viene spostato da un'or- 






1 



'ATOLOGIA AMBIENTAI. H 



Tabella 3.6. Natura delle radiazioni 



Elettromagnetiche 


Lunghezza 
d'onda (X) 


Corpuscolate 


Carica 


Onde radio 


Da pochi mm a km. 


Raggi p (elettroni) 


negativa 


Microonde 


Da pochi mm a m. 


Protoni 


positiva 


Raggi infrarossi 


Alcuni mm 


Raggi a 
(nuclei di elio) 


positiva 


Luminose (visìbili) 


760 - 400 nm 


Neutroni 


nessuna 


Ultraviolette 


400- 100 nm 






Roentgen (raggi X) 


100-0,01 nm 






Raggi y 


0,01 -0,001 nm 







bita più interna (a minore energia) ad una più esterna (a maggiore energia) 
ed in conseguenza di ciò l'atomo viene a trovarsi in uno stato di instabilità, 
detto per l'appunto eccitazione. 

Nel caso delle radiazioni ionizzanti, che come si è detto sono fornite di 
energia maggiore delle precedenti, l'interazione con la materia si traduce 
nell'espulsione di un elettrone mentre l'atomo assume le caratteristiche di 
uno ione positivo (ionizzazione). 

3.3.1. Le radiazioni eccitanti 



Le radiazioni infrarosse esercitano una scarsa azione eccitante e provo- 
cano essenzialmente un effetto termico. 

Le radiazioni dello spettro visibile a causa della loro scarsa attività pene- 
trante esercitano un modesto effetto patogeno che, però, diventa francamen- 
te manifesto quando la loro azione si associa a quella di sostanze fluore- 
scenti che assorbono l'energia luminosa e la trasferiscono alle cellule dando 
luogo al cosiddetto effetto fotodinamico . Sono fomiti di effetto fotodinami- 
co sia composti endogeni, quali le porfirine, che composti con cui l'uomo 
viene a contatto tra cui alcuni farmaci come, ad esempio, il chinino, ed alcu- 
ni profumi come l'essenza di bergamotto. 

Le radiazioni ultraviolette, invece, sono più penetranti di quelle della 
luce visibile e, pertanto, più pericolose anche perchè sono preferenzialmen- 
te assorbite dalle proteine e dagli acidi nucleici. Le alterazioni da esse 
indotte sul DNA provocano mutazioni in quanto inducono la formazione di 
dimeri di basi azotate, soprattutto della timina e della pirimidina. Nei sog- 
getti normali i siti alterati del DNA vengono rimossi e sostituiti con fram- 
menti di DNA di nuova sintesi grazie ai meccanismi di riparazione (riassun- 
ti nel Riquadro 3.1) ma, quando l'esposizione ai raggi ultravioletti è di 
lunga durata e ripetuta, come avviene per alcune categorie di lavoratori 
all'aria aperta (contadini, marinai, etc) non sempre i meccanismi riparatori 
riescono ad eliminare tutti i danni con la conseguenza che questi possono 



42 patologìa. \mBìi;nt. 



Tabella 3.7. Radiazioni eccitanti e ionizzanti 



Radiazioni eccitanti Radiazioni ionizzanti 



Infrarosse Corpuscoiate 

Visibili Roentgen (X) 

Ultraviolette Raggi y 

Microonde Radioonde 



accumularsi nella cellula e determinare la trasformazione neoplastica. Nei 
lavoratori suddetti si manifesta conseguentemente un rischio elevato di 
comparsa di tumori cutanei (in particolare epiteliomi baso e spinocellulari e 
melanomi) nelle zone maggiormente esposte alle radiazioni quali il volto e 
le mani. Allo stesso rischio, indipendentemente dalla ripetuta esposizione 
alla luce solare o a sorgenti artificiali di raggi ultravioletti, sono sottoposti i 
soggetti affetti da alcune malattie ereditane (Xeroderma pigmentosum e 
sindrome di Bloom) che comportano alterazioni molecolari che riducono 
l'efficienza dei meccanismi di riparazione del DNA. 

La riparazione del DNA non si verifica se le cellule presentano un difetto 
in uno dei meccanismi di riparazione del DNA (elencati nel riquadro 3.1) 
conseguente a mutazione di un gene che codifica per uno degli enzimi par- 
tecipanti al meccanismo di riparazione del DNA. La riparazione, inoltre, 
non può avvenire se il danno colpisce siti omologhi nei due filamenti della 
doppia elica del DNA in quanto anche lo stampo per la sintesi del nuovo 
DNA risulta alterato. 

L'esposizione anche di breve durata ai raggi ultravioletti provoca nei 
soggetti normali una lieve sintomatologia infiammatoria, soprattutto a livel- 
lo della mucosa congiuntivale che è di rapida insorgenza e di breve durata e 
dalla quale è facile proteggersi con l'impiego di occhiali scuri; tuttavia, se 
l'esposizione è ripetuta si possono manifestare alterazioni cutanee con com- 
parsa di ipercheratosi e deposizione di pigmento melaninico. Come per le 
radiazioni luminose anche per quelle ultraviolette l'azione può risultare 
potenziata dall'effetto fotodinamico. 



3.3.2. Le radiazioni ionizzanti 

Nel caso delle radiazioni ionizzanti l'energia è tale da far sì che l'elettro- 
ne colpito scavalchi tutte le orbite a maggiore energia e venga espulso dal- 
l'atomo che, conseguentemente, diventa molto reattivo trasformandosi in 
ione positivo (ionizzazione primaria). Se l'elettrone colpito ha assorbito 
una quantità di energia superiore a quella sufficiente per l'espulsione (che 
necessariamente è sempre superiore a 10 eV), esso durante il suo percorso 
nelle altre orbite incontra altri elettroni ai quali cede l'energia residua indù- 



PATOLOGIA AMBIKNTALH 



43 



Riquadro 3. 1. Meccanismi di riparazione del DNA 



Quando il DNA subisce un danno, que- 
sto è segnalato ad alcuni geni che 
inducono rapidamente un arresto dei 
ciclo della replicazione cellulare e ad 
altri geni che codificano per gli enzimi 
preposti alla sintesi del DNA. Nel loro 
insieme, questi ultimi costituiscono un 
sistema molto complesso che agisce 
con una precisa sequenzialità. Sche- 
maticamente gii eventi si svolgono 
nella maniera seguente: 

1) Una endonucleasi di riconoscimento 
individua il sito distorto del DNA. 

2) Una endonucleasi di incisione provve- 
de a tagliare alle due estremità il sito 



distorto. 

3) Una endonucleasi di rimozione lo 
asporta. 

4) Una DNApoiimerasi-DNA-dipendente, 
adoperando come modello il sito 
omologo a quello distorto presente 
sul filamento controlaterale della dop- 
pia elica del DNA, provvede alla repli- 
cazione, cioè alla sìntesi di un nuovo 
DNA in sostituzione di quello alterato. 

5) Una nucleasi di sarcitura (iigasi) effet- 
tua l'inserzione del frammento di DNA 
di nuova sintesi al posto in cui era 
stato prelevato quello distorto. 



cendo ulteriori processi di ionizzazione ed, una volta espulso, se possiede 
ancora energia, la cede ad un altro atomo. Si verificano in tal modo una 
serie di ionizzazioni secondarie che saranno tanto più numerose quanto 
maggiore è l'energia della radiazione che ha colpito il bersaglio. 

Nel riquadro 3.2 sono riassunti i meccanismi di trasferimento dell'ener- 
gia. 



Riquadro 3.2. Meccanismi di trasferimento dell'energia 



Effetto fotoelettrico 



Effetto Compton 



È provocato dai raggi X molli con X di 100 - 1 nm. 
Tutta l'energia viene ceduta ad un elettrone che viene 
espulso dall'atomo colpito. Se captato da altri atomi, 
l'elettrone espulso dà luogo a ionizzazioni secondarie. 

È provocato da raggi X duri con X compresa tra 1 e 
0,01 nm e raggi y. L'elettrone espulso, non ha 
assorbito tutta l'energia della radiazione per cui quella 
residua provoca altri effetti Compton su altri elettroni 
con amplificazione degli effetti. 

Formazione di coppie; È provocata da radiazioni fornite di maggiore energia 

delle precedenti. 

Dall'atomo colpito vengono espulsi due elettroni di cui 
uno postivo, detto positone, ed uno negativo che si 
neutralizzano a vicenda (fenomeno dell'annichilimento). 



44 



PATOf XXÌiA AMBIENTALE 



Riqyadro 3.3. Formazione di radicali liberi per azione delie radiazioni 

ionizzanti 



La maggior parte dell'energia radiante che colpisce l'organismo viene assor- 
bita dall'acqua che è, sotto l'aspetto quantitativo, il maggior costituente delle 
cellule. Da tale interazione originano una serie di radicali liberi, con uno o più 
elettroni spaiati, ad esistenza indipendente, dotati di forte potere ossidante o 
riducente e molto instabili, i quali danno origine ad una serie di effetti ossido- 
riduttivi con netta prevalenza di quelli ossidativi. 

Per effetto delle radiazioni l'acqua (H 2 0) si dissocia in uno ione instabile 
positivo (H 2 0) + ed in un elettrone (e") a carica negativa secondo la reazione: 

(, f- radiazioni ,. . _, 

H 2° %± (H 2 0) + e~ 

Dalla reazione dello ione instabile positivo con una molecola dì H 2 si forma 
un altro nuovo ione instabile (H 3 0) + ed un radicale libero (OH*), privo di carica, 
dotato di forte potere ossidante a causa della sua spiccata reattività con l'idro- 
geno e con gli elettroni. 

(H 2 0)+ + H 2 z± (H 3 0)+ + OH" 

Inoltre dalla reazione dell'elettrone a carica negativa (e') con l'acqua (H 2 0) 
si formano due radicali liberi, uno ossidante (OH") ed un altro riducente (H') 
secondo la reazione 

H 2 + e' z± OH" + H' 

Dall'unione di di due radicali ossidrilici si forma acqua ossigenata (H ? ? ) 
secondo la reazione 

OH' + OH* z± H 2 2 

e dalla reazione di un atomo di idrogeno (H*) con l'ossigeno molecolare (0 ? ) si 
formano radicali idroperossilici H0 2 '. secondo la reazione 

H' + 2 <± H0* 2 . 

che, reagendo tra loro possono formare acqua ossigenata (H P 9 ) ed ossigeno 
molecolare 

H0' 2 . + HO* 2 . £» H 2 2 + 2 

L'acqua ossigenata (H 2 2 ), comunque formatasi, si decompone spontanea- 
mente cedendo ossigeno (0 2 ) 

2H 2 2 z± 2H 2 + 2 , 

ovvero, per azione dell'enzima perossidasi, l'H 2 ? viene decomposta in H 9 
ed ossigeno atomico molto reattivo (O*) 

H 2 2 z^ H 2 + O' 



PATOLOGIA AMBIENTALE 



45 



Riquadro 3.3. Formazione di radicali liberi per azione delle radiazioni 

ionizzanti (continuazione) 



e, per azione delia catalasì, viene decomposta in acqua (H 2 0) ed ossigeno 
molecolare (0 2 ) . 

2H 2 2 £ì 2H 2 + 2 

I! radicale idrossìle (OH") , oltre a formare acqua ossigenata (H 2 2 ), sottrae 
elettroni a tutti i composti organici (C) ossidabili secondo la reazione 

C + OH' z± C + + OH- 



Le radiazioni ionizzanti esercitano sulle molecole bersaglio due tipi di 
azione: 

a) azione diretta, cioè per diretto trasferimento dì energia su costituenti 
cellulari i cui atomi subiscono la ionizzazione e 

b) azione indiretta tramite processi di ossido-riduzione conseguenti alla 
ionizzazione dell'acqua. 

V azione diretta è prevenibile solo a mezzo di schermatura. Essa si veri- 
fica in seguito alla ionizzazione di uno o più atomi delle molecole colpite 
che subiscono un'alterazione strutturale e funzionale permanente la cui 
entità dipende dalla dose ed, a parità di dose, dalle dimensioni della mole- 
cola colpita. 

Ad esempio, la molecola del DNA che, avendo notevoli dimensioni, 
costituisce un facile bersaglio per le radiazioni, può rompersi in uno o in 
tutti e due i suoi filamenti, subendo in ogni caso un'alterazione (mutazione) 
che, se non induce la morte della cellula, si riflette sull'attività codificante 
con formazione di prodotti alterati. Le proteine subiscono fenomeni di 
denaturazione. 

L' azione indiretta ha luogo quando la modificazione molecolare è pro- 
vocata dai radicali molto reattivi che si formano in conseguenza della ioniz- 



Riqundro 3.4. Misura della dosr di esposizione allo radiazioni ionizzanti 

( X o ) iRadiomntrini 



Roentgen (R): Quantità di radiazioni che per ionizzazione produce una 
unità elettrostatica (cioè un couiomb per cm 3 di aria alia pressione di 760 mm 
diHg. 

Misura della dose assorbita (Dosimetria) 

Rad (Radlation Absorbed Dose) = 100 ergs/g. 

Rem (Roentgen Equivalent Man) = dose di radiazioni ionizzanti che, 
assorbita dai corpo umano produce un effetto identico a quello provocato da un 
rad di raggi X. 



46 



PATOLOGIA AMBIENTALI: 



zazione dell'acqua colpita dalle radiazioni. L'origine di tali radicali è sinte- 
ticamente riassunta nel Riquadro 3.3. Tutti i costituenti cellulari possono 
essere bersaglio dell'azione indiretta delle radiazioni, cioè possono andare 
incontro a fenomeni ossidoriduttivi che modificano la loro struttura chimi- 
ca. Ai fini della funzionalità i danni più significativi sono quelli a carico 
degli acidi nucleici, in cui viene alterata la struttura delle basi puriniche e 
pirimidiniche, quelli a carico delle proteine, che vengono denaturate, e quel- 
le a carico dei lipidi delle membrana cellulare e delle membrane degli orga- 
nuli cellulari. L'ossidazione dei lipidi presenti sulle membrane cellulari 
(lipoperossidazione) turba conseguentemente tutti i fenomeni di permeabi- 
lità cellulare. 

L'azione indiretta delle radiazioni è prevenibile a mezzo di sostanze ridu- 
centi o antiossidanti tra le quali si ricordano il glutatione ridotto, la cisterna 
e la vitamina E. 



3.3.3. Effetti patogeni delle radiazioni ionizzanti 

Le prime informazioni sugli effetti patogeni prodotti dalle radiazioni 
ionizzanti si ebbero in conseguenza della diffusione per scopi diagnostici e 
terapeutici dei raggi X sia perchè i radiologi ed i tecnici dei laboratori di 
radiologia, ancora ignari del rischio che correvano, si esponevano alle radia- 
zioni durante l'attività lavorativa sia perchè ai pazienti venivano sommini- 
strate dosi molto elevate. L'esperienza accumulata ha consentito di svilup- 
pare sistemi di protezione adeguati per cui oggi gli addetti ai laboratori di 
radiologia sono pressoché esenti da rischio anche perchè periodicamente si 
può determinare la quantità di radiazioni assorbita individualmente. Inoltre i 
progressi tecnologici hanno consentito l'utilizzo di apparecchiature diagno- 
stiche che consentono di ottenere risultati eccellenti con l'impiego di dosi 
molto basse di radiazioni. In realtà, a questa prima esperienza che riguarda 
gli effetti di radiazioni artificialmente prodotte, si aggiungeva quella riguar- 
dante le conseguenze della lunga esposizione professionale a radiazioni 
naturali e cioè la comparsa di tumori solidi, specie polmonari, e di leucemie 
negli operai delle miniere di uranio. Infine la terza e ancora più tragica 
esperienza si ottenne nei sopravvissuti allo scoppio delle bombe atomiche : 

di Hiroshima e di Nagasaki e nei soggetti sopravvissuti ad incidenti nelle I 

centrali nucleari. ) 

Gli effetti sono molteplici e sono sempre per gravità direttamente corre- J 

iati alla dose di radiazioni assorbita. Essi sono stati studiati sperimentalmen- ; 

te sia su animali viventi sia su cellule isolate dai cultori della Radiobiologia, | 

la disciplina che si occupa, per l'appunto degli effetti biologici delle radia- ; 

zioni. Si è così dimostrato che nessun costituente cellulare è esente da | 

danno e che i tessuti e gli organi del corpo umano sono costituiti da cellule j 

che hanno un differente grado di radiosensibilità che è molto spiccata per le ! 



t 
L 



PATOLOGIA AMBIENTALE 47 

cellule labili, cioè per quelle cellule che periodicamente si dividono. 

Gli effetti somatici dell'irradiazione possono essere suddivisi in precoci 
e tardivi. 

Gli effetti somatici precoci si manifestano quando l'organismo è sotto- 
posto a dosi molto elevate di radiazioni ionizzanti. Nel caso delle persone 
vicine all'ipocentro dello scoppio di ordigni nucleari, la morte immediata è 
avvenuta in seguito agli effetti termici e traumatici indotti dall'esplosione. 
Nei sopravvissuti le conseguenze sia immediate che a distanza sono state 
tanto più gravi quanto maggiore era la loro vicinanza all'ipocentro. 
L'assorbimento di alte dosi (superiori a 600 rad) provoca la morte immedia- 
ta per rapida caduta della pressione sanguigna ed insufficienza cardiaca 
conseguente alla liberazione massiccia di molecole vasoattive (morte da 
raggi). Gli effetti precoci nei soggetti che hanno assorbito una dose di 
radiazioni inferiore a 600 rad consistono in gravi danni delle mucose causati 
dalla distrazione degli epiteli di rivestimento che danno origine a violente 
stomatiti ed a gravissima diarrea, sintomi che possono mancare se la dose 
assorbita è più bassa. Nell'uno e nell'altro caso, però, entro due settimane 
circa dall'esplosione si manifestano le conseguenze dei gravi danni subiti 
dalle cellule staminali del midollo osseo (estremamente sensibili alle radia- 
zioni) con gravissima leucopenia associata ad anemia ed a piastrinopenia 
che provoca suscettibilità a malattie infettive batteriche, virali e parassitarie 
quasi sempre seguite da un esito mortale. 

Gli effetti somatici tardivi conseguono all'esposizione ripetuta di basse 
dosi di radiazioni X e variano a seconda della dose totale ricevuta. In ogni 
caso è sempre presente il rischio della comparsa di neoplasie con prevalen- 
za di tumori epiteliali e di leucemie. Sulla cute che ricopre la regione corpo- 
rea irradiata si ha la comparsa di lesioni infiammatorie di varia gravità, note 
col termine di radiodermiti che vanno dall'eritema fino alla necrosi con for- 
mazione di ulcere torpide che difficilmente guariscono. Nelle aree cutanee 
colpite da radiodermite possono svilupparsi, a distanza variabile di tempo 
epiteliomi, prevalentemente di tipo squamoso. 

Altri organi molto radiosensibili sono le gonadi nelle quali può risultare 
soppressa la gametogenesi con conseguente sterilità ed il tubo gastro enteri- 
co nei suoi vari tratti con comparsa di vasta disepitelizzazione e formazione 

di ulcere. 

Gli effetti tardivi, oltre che le cellule somatiche, possono interessare le 
cellule germinali inducendo in queste la comparsa di mutazioni che sono 
trasmissibili alla prole. 

3.4. PATOLOGIE DA CORRENTI ELETTRICHE 

La corrente elettrica (ce.) prende origine dal movimento delle cariche 
elettriche attraverso il vuoto o attraverso la materia: i corpi che consentono 



48 



PATOLOGIA AMBIENTAMI 



il passaggio delia c.e.sono detti conduttori, quelli che, invece, impediscono 
il passaggio di essa sono detti coibenti o isolanti. Nei metalli l'elettricità è 
trasporatata dagli elettroni, negli elettroliti dagli ioni. Il corpo umano si 
comporta da buon conduttore elettrolitico. 

Per verso della ce. s'intende la direzione del movimento delle cariche 
elettriche; esso può essere unidirezionale quando si svolge in unica direzio- 
ne (elettroni) e non unidirezionale quando si svolge in direzioni opposte 
(ioni). In pratica il verso viene indicato dalla direzione delle cariche positi- 
ve. 

Si distinguono varie forme di ce. di cui le più importanti ai fini dì questa 
trattazione sono: 

- la e. e. continua che è una corrente unidirezionale con intensità 
costante e con minime oscillazioni, 

- la e. e. alternata che è una corrente non unidirezionale la cui intensità 
varia nel tempo in modo da far assumere alternativamente valori posi- 
tivi e negativi, 

- la ce. faradica o indotta che è una ce. ottenibile con apparecchi di 
induzione ed è caratterizzata da variazioni di polarità discontinue e da 
bassa intensità. 

E opportuno definire ì due parametri più importanti delle ce. responsabi- 
li di effetti patologici. Essi sono l'intensità e la tensione 

Si definisce intensità la quantità di ce. che nell'unità di tempo attraversa 
un qualunque mezzo. Essa ha come unità di misura l'Ampère (A). 

Si definisce tensione o voltaggio il prodotto dell'intensità per la resisten- 
za (V = I x R); quest'ultima indica il grado di conduttività del mezzo attra- 
versato. L unità di misura è il Volt (V). 

Se si tiene presente che l'intensità è direttamente proporzionale alla ten- 
sione ed inversamente proporzionale alla resistenza secondo la formula 

i = X. 

R 

si comprende perchè Vindice di pericolosità di una ce. è dato non solo 
dalla tensione ma anche dal rapporto tra questa e la somma delle resistenze 
che incontra nel suo passaggio attraverso il corpo. Sia a livello cellulare che 
di organi la resistenza del corpo umano al passaggio della corrente non è 
omogenea. Nelle cellule la maggiore resistenza è offerta dalle membrane 
cellulari molto ricche in lipidi che sono cattivi conduttori e nell'intero orga- 
nismo dalla cute. Da buoni conduttori, invece, si comportano la muscolatura 
striata e cardiaca ed i vasi sanguigni, a causa dell'elevato contenuto in 
acqua. In linea generale a livello dei vari organi la resistenza è tanto minore 
quanto maggiore è la vascolarizzazione dell'organo attraversato dalla cor- 
rente. 

In parole semplici non sono ì volt che inducono danno ma gli Ampère, 



PATOLOGIA AMBIENTALE 49 

come è dimostrato dal fatto che correnti di basso voltaggio possono risultare 
molto pericolose quando la resistenza offerta dal corpo è molto bassa, come 
avviene quando esso è bagnato. 

Le correnti elettriche di basso voltaggio e bassa intensità non sono peri- 
colose e vengono usate in terapia al fine di stimolare muscoli e nervi. 

La ce. è causa di danno quando attraversa il corpo o una parte di esso; 
ciò si verifica quando il corpo si trova: 

a) interposto tra due conduttori in quanto chiude il circuito o, come si 
suol dire più frequentemente forma un corto circuito tra gli stessi, 

b) interposto tra un conduttore e la terra, 

e) vicino ad un conduttore sotto tensione in quanto tra questo ed il corpo 

scocca una scintilla che funge da conduttore. 
Nell'attraversamento del corpo, la e. e. segue un percorso che dipende 
dal grado di conducibilità degli organi attraversati. 
Gli effetti lesivi della e. e. sono di tre tipi: 

1) termici, 

2) elettrochimici 

3) biologici 

U effetto termico è noto come "effetto Joule" secondo la formula 

Q = k RI 2 x t 

che indica che la quantità di calore prodotto (Q) è direttamente proporziona- 
le alla resistenza (R), al quadrato dell'intensità ed alla durata del contatto 
(t), cioè al tempo di attraversamento. Esso si manifesta particolarmente nei 
punti del corpo dove sono avvenuti l'ingresso e l'egresso della ce. perchè 
tra tutti gli organi la cute è quella che offre la resistenza maggiore. 

U effetto elettrochimico si determina con la corrente continua perchè il 
corpo si comporta come un conduttore elettrolitico per la presenza in esso 
di acqua e di elettroliti. In corrispondenza del polo positivo (anodo) sono 
richiamati gli ioni negativi (anioni) come CI" ed S0 4 ~ che, reagendo con 
l'acqua, formano rispettivamente acido cloridrico (HC1) ed acido solforico 
(H 2 S0 4 ) che provocano lesioni da acido, cioè inaridimento dei tessuti 
(necrosi secca o necrosi coagulativa). I tessuti morti possono staccarsi 
determinando la formazione di un'escara. In corrispondenza del polo nega- 
tivo (catodo) si accumulano gli ioni positivi (cationi) soprattutto Na + e K + 
che, reagendo con l'acqua, formano alcali (idrossido di sodio (NaOH ) e di 
potassio (KOH)) responsabili della comparsa di necrosi umida (colliquati- 
va). 

Ueffetto biologico consiste nella stimolazione, sia pure esasperante, di 
funzioni fisiologiche, quali la contrazione dei muscoli scheletrici, che può 
culminare in tetania, e del muscolo cardiaco che può andare incontro a 
fibrillazione ventricolare. 



50 PATOLOGIA AMBIENTALI-; 

Le lesioni prodotte dalla corrente continua sono di minore gravità in 
confronto a quelle prodotte dalla corrente alternata perchè l'intensità di tale 
forma di corrente è generalmente bassa. Oltre alle lesioni in corrispondenza 
dei siti di applicazione degli elettrodi, a cui si è fatto cenno dianzi a propo- 
sito degli effetti elettrochimici, a livello cellulare si modificano il flusso 
ionico e la polarizzazione delle membrane. La corrente contìnua, opportu- 
namente dosata, viene adoperata in terapia nella elettrocoaugulazione con 
la quale si induce la distruzione di alcune escrescenze patologiche (ad 
esempio le verruche) o si procede alla depilazione. Un altro importante 
impiego terapeutico della corrente continua si ha in cardiologìa: opportuna- 
mente dosata la corrente continua può ristabilire un ritmo normale in un un 
cuore fibrillante e far riprendere la contrazione ad un cuore fermo da poco 
tempo. 

La corrente alternata è responsabile del maggior numero di incidenti 
professionali e domestici da elettricità a causa del suo diffusissimo impiego 
ed 1 danni da essa prodotti sono sempre maggiori di quelli da corrente conti- 
nua. Come insegna la fisica, la corrente alternata si chiama così perchè è 
caratterizzata da un'inversione (alternanza) di polarità che avviene con fre- 
quenza determinata (periodi) la cui unità di misura è lo hertz che corrispon- 
de ad un perìodo per secondo. L'alternanza della polarità modifica la dire- 
zione del flusso ionico all'interno delle cellule e nei liquidi del comparti- 
mento extracellulare e vascolare. Oltre che dall'intensità, la pericolosità 
della corrente alternata dipende dalla frequenza, risultando le basse frequen- 
ze molto più pericolose di quelle medie ed elevate. Per ottenere effetti lesivi 
con correnti ad elevata frequenza la tensione deve essere altissima. Lo scar- 
so potere patogeno della corrente alternata ad elevata frequenza dipende dal 
fatto che il rapidissimo alternarsi della polarità non induce effetti elettrochi- 
mici e biologici apprezzabili, in particolare risultano di scarsissima entità 
sia i fenomeni di polarizzazione e depolarizzazione delle membrane biolo- 
giche che le modificazioni del trasporto ionico. Da ciò l'applicazione delle 
correnti a frequenza molto elevata per scopi terapeutici; in particolare per 
l'elevato effetto termico esse sono adoperate nella diatermia, cioè per pro- 
vocare aumento della temperature in determinate regioni del corpo. 

Quando il corpo è attraversato da una corrente alternata a bassa frequen- 
za (fino a 100 hertz) si verificano prevalentemente a livello cellulare feno- 
meni di polarizzazione e depolarizzazione delle membrane che risultano 
particolarmente evidenti nella muscolatura striata e nel miocardio. La con- 
trazione tetanica della muscolatura striata è responsabile dell'impossibilià 
di retrarre la mano quando questa viene a contatto con un conduttore con la 
conseguenza che la durata del contatto aumenta ed il danno risulta di mag- 
giore gravità. Si possono, inoltre, manifestare fibrillazione ventricolare e 
spasmo della muscolatura bronchiale che possono causare la morte. Gli 
effetti, a parità dì frequenza, sono tanto più gravi quanto maggiori sono l'in- 
tensità e la tensione della corrente. Le correnti alternate ad elevato amperag- 



T" 



PATOLOGIA AMB1KNTALF. 51 



Tabella 3.8. Tensione delle correnti di più frequente utilizzazione 



Tipo di impiego Tensione 



Domestico 1 00 - 250 volt 

Industriale 100 -500 volt 

Trazione urbana 5,000 - 10.000 volt 

Trazione a distanza 50.000 - 500,000 volt 



gio producono un effetto termico molto manifesto. La Tabella 3.8 indica le 
tensioni delle correnti elettriche più comunemente adoperate: 

La corrente faradica a bassa frequenza viene adoperata in terapia per 
ottenere stimolazione dei muscoli e dei nervi in quanto i suoi effetti preva- 
lenti sono nettamente quelli biologici. 

Un cenno a parte meritano gli effetti che conseguono alla folgorazione 
che si verifica quando l'uomo è colpito da un fulmine, cioè da una scarica 
elettrica ad alta frequenza che si produce tra due punti della stessa forma- 
zione nuvolosa o tra una nube ed il suolo, sempre dovuta a differenza di 
potenziale. È per l'appunto la differenza di potenziale tra una nube forte- 
mente elettrizzata e la terra che provoca la scarica che si manifesta general- 
mente con una traiettoria di luce discendente seguita da un boato. La quan- 
tità di elettricità che si libera con un fulmine è elevatissima e la velocità 
della scarica può raggiungere i 50.000 km/secondo. Gli effetti del fulmine 
sull'organismo possono essere diretti ed indiretti, questi ultimi causati dal- 
l'effetto termico che, essendo potentissimo, può causare spostamenti d'aria 
così violenti da proiettare uomini e cose a notevole distanza dal punto della 
scarica. Gli effetti diretti sono dei tre tipi descrìtti precedentemente e tutti di 
grado estremamente elevato. Sulla cute compaiono lesioni simili a ferite da 
taglio, spesso ramificate ma talora anche a forma di foro e gli organi interni 
diventano fortemente edematosi. La morte interviene per fibrillazione car- 
diaca o per spasmo laringeo. Non mancano i casi di sopravvivenza alla fol- 
gorazione quando la corrente non incontra nel suo percorso il cuore indu- 
cendone la fibrillazione. 



3.5. PATOLOGIE DA VARIAZIONI DELLA PRESSIONE 
ATMOSFERICA 

Piccole variazioni positive o negative della pressione atmosferica sono 
del tutto prive di effetti dannosi per l'organismo. Questi si manifestano, 
invece, quando le variazioni sono di livello elevato ed intervengono in 
maniera relativamente brusca. 

Iperbaropatie. L'uomo si trova esposto ad una aumentata pressione 
atmosferica quando per ragioni lavorative o di diporto si immerge in 
profondità nelle acque del mare o di laghi. In queste condizioni si verifica 



52 PATOLOGIA AMBIENTALE 

un aumento della pressione in quanto alla pressione atmosferica, che a livel- 
lo del mare è di 760 mm di Hg, si somma quella della massa di acqua con la 
conseguenza che l'aumento della pressione sarà tanto maggiore quanto 
maggiore è la profondità raggiunta nell'immersione. L'aumento della pres- 
sione provoca l'incremento di solubilità dei gas presentì nell'aria inspirata 
che a livello degli alveoli polmonari diffondono nel sangue dei capillari. 
Bisogna tenere presente che l'aria è un miscuglio gassoso i cui maggiori 
costituenti sono l'ossigeno e l'azoto che a livello polmonare esercitano in 
condizioni fisiologiche pressioni parziali rispettivamente di 101 e di 572 
mm di Hg. Secondo la legge di Henry, difatti, la solubilità di un gas in un 
liquido è direttamente proporzionale alla pressione a cui il gas è sottoposto 
e, pertanto, se la pressione dell'aria aumenta a livello polmonare, aumenta- 
no in proporzione le pressioni parziali dei gas che la compongono. Questo 
fenomeno non si riflette con effetti palesi sull'ossigeno perché esso, pene- 
trato nel sangue, viene quasi completamente fissato dall'emoglobina mentre 
interessa l'azoto sia perché è presente in maggiore quantità (circa 4/5) sia 
perché, non essendo fissato da alcun costituente ematico, si scioglie tutto 
nel sangue. La presenza nel sangue di una maggiore quantità di azoto 
disciolto non provoca di per sé manifestazioni patologiche a causa della sua 
inerzia, ma costituisce un grosso fattore di rischio se l'emersione avviene 
rapidamente. In queste condizioni, difatti, con la riduzione brusca della 
pressione atmosferica l'azoto disciolto nel sangue ritorna allo stato aerifor- 
me e forma piccole bolle di gas che vengono trasportate dal sangue nel tor- 
rente circolatorio. Si viene così a manifestare una condizione patologica 
chiamata embolia gassosa che mette a repentaglio la vita del soggetto colpi- 
to per il fatto che le bollicine confluiscono formando bolle di maggiori 
dimensioni. Quelle che si formano nelle arterie possono raggiungere tutti gli 
organi e fermarsi in corrispondenza di capillari di diametro inferiore deter- 
minandone l'occlusione con conseguente danno ischemico che assume par- 
ticolare gravità quando interessa l'encefalo che male resiste alla mancanza 
di ossigeno mentre quelle che si formano nelle vene raggiungono il cuore 
nelle cui cavità si accumulano, particolarmente in corrispondenza del ven- 
tricolo destro, con la conseguenza che, se la massa gassosa è rilevante, il 
cuore, pompando a vuoto, riesce ad espellere solo una quantità limitata' di 
sangue. 

La prevenzione dell'embolia gassosa è di facile applicazione in quanto 
per impedirne la comparsa è sufficiente far avvenire l'emersione molto len- 
tamente in modo che la riduzione della pressione atmosferica (decompres- 
sione) si verifichi gradualmente, cosa che ben sanno i sommozzatori profes- 
sionisti ma che non di rado è ignorata da quelli dilettanti che, pertanto, a 
causa dell'inesperienza, risultano maggiormente colpiti. 
^ La terapia dei soggetti con embolia gassosa viene effettuata nelle camere 
iperbanche dove il paziente è sottoposto ad un aumento della pressione 
ambientale che fa risolubilizzare l'azoto presente nel sangue in forma gas- 



1 



1 



PATOLOGIA AMBIENTALI:; 53 

sosa. Si procede, quindi ad una graduale decompressione in modo che il 
passaggio dell'azoto disciolto nel sangue alla forma gassosa avvenga lenta- 
mente con formazione di piccolissime bolle che, raggiungendo il polmone, 
possono essere espulse con gli atti espiratori. 

Ipobaropatie. Quando l'uomo raggiunge elevate altitudini (alpinismo, 
ascensioni in aerostati, voli in aerei non pressurizzati) si trova in un ambien- 
te a ridotta pressione atmosferica che comporta, a livello alveolare, la ridu- 
zione delle pressioni parziali dei gas presenti nell'aria inspirata. In questo 
caso, mentre la ridotta pressione parziale dell'azoto è priva di effetti, quella 
dell'ossigeno fa sì che si riducano nel sangue arterioso la percentuale di 
saturazione dell'emoglobina e la tensione dell'ossigeno. Questo viene cedu- 
to in quantità inferiore al normale ai tessuti i quali vanno incontro ad una 
condizione di sofferenza grave nota sotto il termine di ipossia ipossica. La 
reazione omeostatica dell'organismo alFipossia è immediata; si ha aumento 
della frequenza e della profondità degli atti respiratori (iperpnea) ed aumen- 
to della frequenza delle sistoli cardiache {tachicardia) con la duplice conse- 
guenza che una maggiore quantità di aria viene inspirata nell'unità di tempo 
e che i globuli rossi, in cui è contenuta l'emoglobina, ripassano più frequen- 
temente a livello dei capillari polmonari facilitando, in tal modo l'ossigena- 
zione della emoglobina. 

Se il soggiorno in alta montagna è di lunga durata intervengono fenome- 
ni di adattamento tra i quali si ricorda quello della stimolazione dell'eritro- 
poiesi (formazione di globuli rossi) che comporta il passaggio in circolo di 
un maggior numero di globuli rossi. Ciò avviene perché la ridotta pressione 
parziale dell'ossigeno nel sangue rappresenta uno stimolo per la produzione 
da parte delle cellule della macula densa del rene di una maggiore quantità 
del fattore di crescita emopoietico, l'eritropoietina, che per via ematica rag- 
giunge il midollo osseo dove stimola le cellule staminali a differenziarsi 
nella linea eritroide fenomeno questo che culmina con la immissione in cir- 
colo di un maggior numero di globuli rossi. 



3.6. AGENTI CHIMICI QUALI CAUSE DI MALATTIA 

Gli agenti chimici possono essere causa di danno per l'organismo sia 
penetrando in esso, sia venendo a contatto con i tessuti di rivestimento; in 
ogni caso l'entità del danno è sempre dipendente dalla quantità (dose). Il 
danno da essi provocato può essere schematicamente suddiviso in due tipi: 
diffuso e selettivo. 

Il danno di tipo diffuso si verifica in conseguenza di proprietà comuni a 
molti composti chimici quali quelle di provocare: 

a) variazioni del pH, 

b) solubilizzzione di costituenti cellulari, 
e) denaturazione delle proteine. 



54 PATOLOGIA AMBIENTALE 



Il danno di tipo selettivo si verifica quando gli agenti chimici alterano 
uno specifico costituente cellulare inducendo in esso riduzione o perdita 
della funzione. Gli agenti chimici responsabili di tale tipo di danno sono 
detti veleni o tossici. 



3.6.1. Il danno diffuso da agenti chimici 

Le cellule sono molto sensibili alle variazioni delpH. Se queste sono di 
lieve entità, come frequentemente avviene nel corso di diverse malattie 
metaboliche, i sistemi tampone entrano in azione e nella maggior parte 
riportano il pH ai valori fisiologici. Se ciò non avviene, si instaurano in caso 
di abbassamento del pH la condizione di acidosi ed in caso di innalzamento 
di esso la condizione di alcalosi. In questo paragrafo si tratta del danno 
locale provocato dagli acidi e dalle basi che vengono a contatto con tessuti 
superficiali. 

Gli acidi forti diluendosi coi liquidi dell'organismo producono calore e 
determinano nel caso che siano interessati tessuti superficiali (cute, mucose) 
ustioni di III e di IV grado (vedi Paragrafo 3.2.1) che, a causa della disidra- 
tazione tissutale, formano escare secche, cioè placche costituite da materiale 
necrotico che tendono a staccarsi dal contesto dei tessuti. 

Anche le basi forti a contatto con i tessuti superficiali sviluppano calore 
e provocano ustioni della stessa gravità con la differenza che, a causa del 
loro potere idrolitico, inducono la macerazione dei tessuti. Si formano così 
escare molli che, come quelle secche, formano cicatrici retratte e molto 
deturpanti. Sia l'abbassamento che l'innalzamento del pH del liquido intra- 
cellulare hanno sempre conseguenze molto gravi per la cellula e possono 
culminare nella morte cellulare (necrosi). L'entità del danno dipende dal 
livello della variazione del pH (lab. 3.9). 

I composti chimici forniti di potere solvente provocano danno cellulare 
a seconda che siano solventi di lipidi o solventi di sostanze e composti idro- 
fili, quale è l'acqua. 

I solventi dei lipidi danneggiano le cellule in quanto estraggono i lipidi 
che sono i più importanti costituenti della membrana cellulare e delle mem- 
brane degli organuli intracellulari che, in conseguenza della perdita di essi, 
subiscono una completa disorganizzazione della loro struttura che è causa di 
lisi. Questa proprietà dei solventi dei lipidi (ad esempio l'alcool, l'acetone, 
il cloroformio, il tetracloruro di carbonio) è stata ampiamente sfruttata nella 
ricerca in campo biologico per Io studio di molti costituenti cellulari. Il 
danno che i solventi dei lipidi provocano a livello della cute è limitato dalla 
presenza delle cheratina, che, essendo insolubile in essi, esercita un effetto 
protettivo. Gli effetti patologici conseguono quasi sempre ad ingestione o 
ad inalazione di quantità notevoli di essi. 

Di maggiore interesse è il danno provocato sulle cellule dall'acqua che 



PATOLOGIA AMBIENTALE 55 

Tabella 3.9. Effetti delle variazioni del pH sulle cellule 



Entità delie Abbassamento del pH Innalzamento del pH 

variazioni indotto dagli acidi indotto dalle basi 

del pH ^ _„_ „_— _ 



Lieve Riduzione dei processi Rigonfiamento dei mitocondri 

ossidativi. Aumento deile ossidazioni. 
Attivazione degli enzimi 
lisosomiali. 

Media Attivazione degli enzimi Rigonfiamento di tutti gii 

lisosomiali con conseguente organuli cellulari e riduzione 

autolisi cellulare. dell'attività della maggior 

parte degli enzimi. 

Elevata Denaturazione delie proteine. Idrolisi delle proteine. 

Necrosi. Necrosi. 

Nei tessuti superficiali Nei tessuti superficiali 

formazione di escare secche formazione di escare molli. 



varia a seconda della sua pressione osmotica. 

Nel caso di soluzioni ipotoniche, cioè, a contenuto ionico inferiore a 
quello dei liquidi biologici e quindi con pressione osmotica inferiore a quel- 
la di questi, le cellule in esse sospese richiamano l'acqua che penetra all'in- 
terno di esse rigonfiandole fino al punto compatibile con l'elasticità della 
plasmamembrana, superato il quale, scoppiano versando all'esterno il loro 
contenuto. L'effetto è noto sotto il termine di lisi osmotica ed è facilmente 
osservabile sospendendo degli eritrociti in acqua distillata in quanto lo 
scoppio di essi induce il passaggio in soluzione dell'emoglobina per cui 
l'acqua assume un colore rosso brillante (sangue laccato). 

Nel caso di soluzione ipertoniche si verifica il fenomeno opposto, cioè il 
raggrinzamento delle cellule dovuto al passaggio all'esterno dell'acqua 
intracellulare richiamata dall'eccesso di ioni presente nella soluzione in cui 

esse sono sospese. _ . 

Per quanto riguarda la denaturazione delle proteine (alterazione della 
struttura secondaria, terziaria e quaternaria delle proteine), si ricorda che 
essa oltre che dagli acidi e dagli alcali, è indotta da numerose sostanze 
organiche, diversi sali e molti ioni metallici e comporta riduzione o perdita 
della loro funzione e della loro solubilità che producono un danno quasi 
sempre irreversibile. 



3.6.2. 1 veleni 

I veleni o tossici inducono nelle cellule un danno selettivo in quanto inte- 



T~ 



56 PATOLOGIA AMBIENTALE: 

Tabella 3.10. Principali veleni endogeni responsabili di autointossicazioni 



- Prodotti tossici formatisi nel processo digestivo che non vengono eliminati con le 

feci a causa di ristagno per paralisi o stenosi dei canale intestinale e conseguen- 
te putrefazione degli stessi. 

- Prodotti tossici che si accumulano nell'organismo in caso di gravi malattie del 
metabolismo (ad esempio, diabete, gotta, errori congeniti del metabolismo). 

- Prodotti tossici formatisi in caso di necrosi soprattutto conseguenti a gravi ustio- 

ni, che vengono riassorbiti. 

- Urea ed altri metaboliti che vengono riassorbiti nei caso di insufficienza renaie. 

- Bilirubina libera o coniugata che si accumula nel sangue ed infiltra i tessuti nei 

vari tipi di ittero. 



ragiscono specificamente con determinati costituenti delle cellule inattivan- ; 

doli. Una particolare categoria di veleni sono le tossine batteriche di cui si | 

occupa il Capitolo 4. Come si è già detto, l'azione tossica è francamente 
legata alla dose, cioè alla quantità di veleno che penetra nell'organismo con 
la conseguenza che gli effetti sono tanto più gravi quanto più elevata è la 
dose; sotto questo aspetto è bene tener presente che anche i farmaci possono 
comportarsi da veleni se somministrati in quantità superiore a quella che 
induce l'effetto terapeutico, fatto questo che significa che anche alcuni vele- 
ni, in dose adeguata, possono essere usati come farmaci. La determinazione 
della dose tossica di un veleno assume grande importanza; di essa si parlerà 
nel Capitolo 4 a proposito delle tossine batteriche. 

Quasi tutti i veleni sono esogeni, cioè estranei all'organismo il quale, 
però, è in grado esso stesso di produrre composti tossici (veleni endogeni) 
che vengono neutralizzati a meno che non siano prodotti in eccesso deter- 
minando in questo caso le cosiddette autointossicazioni (Tab. 3.10). 

Per quanto riguarda V origine i veleni esogeni possono essere naturali e 
di sintesi e per quanto riguarda la natura chimica possono essere inorganici 
ed organici. I veleni inorganici provengono dal mondo minerale, quelli 
organici, oltre che di sintesi, possono essere formati da tutti gli esseri viven- 
ti del mondo animale e vegetale. 

I veleni esogeni possono penetrare nell'organismo attraverso varie vie 
(orale, inalatoria, percutanea e parenterale) ed alcuni di essi esercitano la 
loro azione tossica solo se introdotti per una determinata via e non per 
un'altra. 

Dello studio dell'azione dei veleni esogeni sull'organismo si occupa spe- 
cificamente la disciplina denominata Tossicologia. 

L'organismo dispone di numerosi mezzi di difesa contro diversi veleni: 
alcuni meccanismi sono congeniti, cioè presenti fin dalla nascita e sono 
aspecifici nel senso che risultano attivi verso tutti i veleni, mentre altri sono 



PATOLOGIA AMBIENTALE 57 

Tabella 3.11. Meccanismi di difesa contro i veleni _„__^___ 

Congeniti o aspecifici 



- Allontanamento del veleno per via gastrica (vomito) o intestinale (diarrea). 

- Deposito del veleno nel tessuto adiposo (valido per i veleni liposolubili, come, ad 

esempio l ! insetticida DDT = diclorodìfeniltricioroetano) dal quale vengono succes- 
sivamente rilasciate piccole quantità atossiche fino alla completa eliminazione. 

- Emorragia che provoca l'allontanamento di parte dei veleni penetrati nell'organi- 

smo in seguito al morso di un animale o a mezzo di strumenti avvelenati (frec- 
ce). 

- Sistemi tampone per i veleni che agiscono da acidi e da basi modificando il pH. 

- Sistemi antiossidanti per i veleni che inducono danno ossidativo. 

- Trasformazione metabolica dei veleni ad opera di enzimi con conseguente forma- 

zione di prodotti forniti di ridotta tossicità o del tutto atossici. 

- Sintesi protettive, cioè coniugazione di veleni con molecole presenti nell'organi- 

smo (ad esempio aminoacidi, acido glicuronico) ovvero reazioni di acetilazione 
di metilazione, dì idrossilazione), con formazione di composti atossici o idrofilici 
che vengono escreti per via renale. 

Acquisiti o specifici 



Formazione di anticorpi (antitossine) che neutralizzano specificamente i veleni. 



acquisiti e specifici, cioè compaiono nell'organismo che è sopravvissuto 
all'azione tossica esercitata da un determinato veleno o che è venuto a con- 
tatto numerose volte con esso ma in dosi insufficienti a quella letale. La 
Tabella 3.1 1 descrive sinteticamente i suddetti meccanismi. 



3.7. PATOLOGIE DA ERRATA ALIMENTAZIONE 

La nutrizione è un fattore indispensabile ai fini della sopravvivenza 
costituendo una insostituibile fonte di energia e di materiali plastici necessa- 
ri per la sostituzione delle molecole che vanno fisiologicamente incontro ad 
usura. Tuttavia, l'alimentazione, che costituisce il mezzo con cui si attua la 
nutrizione, può essere causa di malattia quando l'apporto di alimenti risulta 
inadeguato alle necessità individuali (fabbisogno alimentare) che variano a 
seconda dell'età, del sesso, della costituzione individuale, del periodo sta- 
gionale, dell'attività lavorativa, etc. 

V inadeguatezza alimentare deve essere considerata sotto due aspetti: 
quello quantitativo e quello qualitativo. 

Ipo ed iperalimentazione 

L'aspetto quantitativo riguarda le conseguenze di un'alimentazione 
eccessiva o insufficiente ma, purtuttavia, equilibrata nei suoi costituenti, che 
comporta rispettivamente una fornitura di calorie in eccesso o in difetto in 
relazione al fabbisogno individuale. 



1 



58 PATOLOGIA AMBIENTAI 



L'aspetto qualitativo è più complesso in quanto, pur risultando rapporto 
calorico complessivo sufficiente, i cibi assunti con l'alimentazione conten- 
gono in eccesso o in difetto uno dei cosiddetti alimenti di base che sono i 
glicidi, i lipidi, le proteine ed i sali minerali ovvero risultano carenti in fat- 
tori non plastici che l'organismo non sintetizza e che gli vengono forniti per 
l'appunto preformati con gli alimenti (vitamine). 

Ne viene di conseguenza che sotto l'aspetto quantitativo la dieta può 
essere insufficiente (ipoalimentazione) o eccessiva (iperalimentazione) 
mentre sotto l'aspetto qualitativo essa può presentare squilibri tanto che si 
parla di dieta squilibrata. In ogni caso le conseguenze patologiche non sono 
immediate ma si rendono manifeste a distanza di qualche tempo. 

3.7.1. Patologie da aumentato e diminuito apporto calorico 

Se il fabbisogno alimentare viene largamente superato con l'introduzione 
di un eccesso di alimenti si ha V ingrassamento, che consiste nell'incremen- 
to del pannicolo adiposo, cioè nell'aumento numerico (iperplasia) e di 
dimensioni (ipertrofia) delle cellule adipose (adipociti) nel cui citoplasma 
aumenta il contenuto lipidico. L'ingrassamento eccessivo, che viene detto 
obesità, è fonte di notevoli disturbi sia per il maggior lavoro a cui è sottopo- 
sto il cuore, sia perchè predispone a malattie metaboliche quali il diabete 
mellito di II tipo e l'aterosclerosi. Si tenga, però, presente che non tutte le 
obesità sono provocate da iperalimentazione in quanto alcune forme hanno 
alla loro base meccanismi più complessi consistenti in alterazioni metaboli- 
che di vario tipo. Talora l'eccessiva alimentazione è causata da una altera- 
zione psichica, detta bulimia nervosa. 

Le diete ipocaloriche comportano il fenomeno opposto, cioè il dimagra- 
mento che, consiste non solo nella riduzione del pannicolo adiposo ma 
anche in una ipotrofia ed ipoplasia delle cellule parenchimali dei vari orga- 
ni. In queste condizioni l'organismo utilizza i propri costituenti di deposito 
(glicogeno, grassi, proteine). Il dimagramento è il primo sintomo dell' ipo- 
nutrizione in quanto se essa si prolunga nel tempo (denutrizione) si riduce 
la capacità di difesa dell'organismo verso gli agenti infettivi e compaiono 
edemi causati dalla ridotta concentrazione delle proteine nel sangue (ipo- 
proteinemia) in conseguenza della quale, riducendosi la pressione colloido- 
osmotica del plasmarsi verifica passaggio di liquido dal compartimento 
vascolare in quello interstiziale (edemi da fame). I gradi estremi di denutri- 
zione sono indicati col termine di marasma. 

L' iponutrizione consegue non solo alla mancanza di cibo causata da 
avversità (carestie) o da estrema povertà, che sono attualmente prerogative 
di alcuni paesi in via di sviluppo, ma anche da un difetto dell'appetito di 
natura psichica, la cosiddetta anoressia nervosa. 



PATOLOGIA AMBIENTALA 59 



3.7.2. Patologie da alimentazione squilibrata 

La malnutrizione proteica rappresenta un immenso problema sanitario 
in alcune regioni povere dell'Africa centromeridionale soprattutto nei 
riguardi della popolazione infantile. Non è affatto rara in tali regioni la sìn- 
drome clinica nota col nome di kwashiorkor, termine che nel dialetto di una 
popolazione africana significa letteralmente malattia del secondo figlio. A 
causa dell'estrema povertà presso alcune popolazioni l'allattamento al seno 
si prolunga fino al terzo anno, ma viene a cessare precocemente m caso di 
una nuova gravidanza della madre che provoca la scomparsa della montata 
lattea, Questi bambini sono quelli maggiormente colpiti dalle manifestazio- 
ni più gravi del kwashiorkor che, però, non risparmia anche molti altri per il 
fatto che nell'alimentazione a base di farinacei e di frutta prevale di gran 
lunga il contenuto in carboidrati su quello in grassi e particolarmente in pro- 
teine tanto che in molti casi l'apporto proteico si riduce alla metà o ad un 
quarto del fabbisogno minimo. La sindrome si manifesta con arresto del- 
l'accrescimento, apatia, anemia, alterazioni parenchimali di vari organi e 

presenza di edemi diffusi. 

Per quanto riguarda l'apporto proteico bisogna anche tenere presente che 
l'organismo umano non è in grado di sintetizzare alcuni aminoacidi, che ad 
esso debbono necessariamente essere forniti con gli alimenti. Sotto questo 
aspetto gli aminoacidi vengono classificati in due categorie: gli essenziali, 
che sono quelli che l'organismo non è in grado di sintetizzare e che deve 
assumere con l'alimentazione sia come tali sia facenti parte di proteme ed 1 
non essenziali dei quali esso può effettuare la sintesi. La Tabella 3.12 indica 
gli aminoacidi non essenziali e quelli essenziali. 

La mancanza di acqua, che è il maggiore costituente dell'organismo rap- 
presentando nell'adulto circa il 70% del peso corporeo, non è compatibile 



Tabella 3.12. Aminoacidi non essenziali ed essenziali 



Non essenziali Essenziali 



Acido aspartico c' St -P^ ■ 

Acido glutammico Feriilaianina 

Afanina soleucina 

Glicina st,dina 

Idrossiprolina Leucina 

Norleucina H s L na • 

Prolina Metiomna 

Senna prostra 

Treomna 
Triptofano 
Valina 



60 PATOLOGIA AMBIHNTALH 



con la sopravvivenza. La quasi totalità del fabbisogno ìdrico giornaliero, 
che si aggira intorno ai 2 litri deriva dall'alimentazione, sia sotto forma di 
liquido sia sotto forma di alimenti solidi in cui essa è sempre contenuta. La 
quantità di acqua che l'organismo sintetizza nel corso dei processi ossidativi 
è praticamente irrilevante. La carenza prolungata di apporto idrico si verifi- 
ca solo in condizioni eccezionali, come avviene ad esempio nei soggetti che 
si smarriscono nei deserti o nei naufraghi o in alcune condizioni patologiche 
che impediscono la deglutizione, anche se in questi ultimi casi da molto 
tempo il fabbisogno giornaliero viene soddisfatto con la somministrazione 
di liquidi per via parenterale. La morte interviene inesorabilmente quando 
l'organismo ha perduto il 10% circa del suo contenuto acquoso ed è prece- 
duta inizialmente da una sensazione intensa di sete alla quale subentra sec- 
chezza della cute, astenia ingravescente e perdita della conoscenza. 
Situazione opposta è V intossicazione da acqua che si verifica per eccessiva 
ingestione di acqua, prolungata nel tempo e non equilibrata da una corri- 
spondente eliminazione urinaria, che può interessare soggetti affetti da dia- 
bete insipido o da una malattia psichica, la potomania, che comporta un'ine- 
sauribile sensazione di sete. Essa comporta la comparsa di ipervolemia 
(aumento del volume ematico) a cui consegue insufficienza cardiocircolato- 
ria ed una serie di alterazioni a carico del ricambio salino. 

Tutt'altro che eccezionali sono, invece, le manifestazioni patologiche che 
subentrano per un inadeguato apporto prolungato nel tempo di sali minerali 
che danno luogo ad una serie di sindromi molto complesse che variano con- 
siderevolmente a seconda degli elettroliti che sono coinvolti nello squili- 
brio. Difatti, mentre la presenza nell'organismo in adeguata concentrazione 
di alcuni ioni minerali (sodio, potassio, magnesio, calcio e fosforo) è indi- 
spensabile per il mantenimento dell'equilibrio elettrolitico nell'ambito della 
norma, quella di altri (fluoro, iodio, bromo ferro, rame, zinco, zolfo, litio, 
cobalto, manganese, cadmio, cromo, molibdeno, selenio) è altrettanto indi- 
spensabile ai fini della corretta attività funzionale di un gran numero di 
apparati e sistemi. 

L'alimentazione deve fornire, oltre all'adeguato apporto calorico, anche 
alcuni componenti che l'organismo non è in grado di sintetizzare e che gli 
debbono essere forniti in quantità sufficiente. In assenza di tale apporto, 
compaiono manifestazioni patologiche che oscillano da uno stato di sempli- 
ce sofferenza fino a quello di malattie vere e proprie. 

Si tratta di componenti alimentari, che non hanno valore energetico ma 
che sono indispensabili all'organismo per due motivi essenziali: 

a) perché si comportano da sostanze plastiche indispensabili per la strut- 
tura di alcuni costituenti dell'organismo ovvero 

b) perchè partecipano alla sintesi o cooperano all'espletamento dell'atti- 
vità di determinati enzimi ed ormoni. 

Si tratta delle vitamine, sostanze non classificabili nel contesto dei glici- 
di, lipidi e proteine, di cui l'organismo contiene una riserva di varia entità in 



r 



PATOLOGI A AMBIENTALE 



61 



Tabella 3.13. Alcuni dati sulle vitamine idrosolubili 



Vitamina 



Fabbisogno 
giornaliero 



Sìndrome 

da ipovitaminosi 



Principali 
sintomi 



B 1 (tiamina) 
Antineuritica 



1,5 mg 



Beri-beri 



B ? (riboflavina) 1 ,8 mg 



PP (nicotinamide) 20 mg 
Antipellagrosa 



Iporiboflavinosi 



Pellagra 



B 6 (piridossina) 
Adermina 2 mg 



B 12 (cobalamìna) 3mg 



Anemia perniciosa 



Acido pantotenico Non conosciuto Solo negli animali 

da esperimento 



Acido folico 

Acido 

pteroiìgiutammico 



Acido ascorbico 



0,4 mg 



45 mg 



Anemia macrocitica 



Scorbuto 



Polineuritt. 

Alterazioni della 

sensibilità e del 

movimento. 

Insufficienza 

cardio-circolatoria. 

Edemi. 

Alterazioni della cute 
e delle mucose. 
Talora anemia. 

Flogosi delle mucose 
dell'apparato digeren- 
te (stomatite, glossite, 
enterite e fenomeni 
emorragici). 
Eritema delle regioni 
cutanee esposte alla 
luce. 

Disturbi del sistema 
nervoso e della 
psiche. 

Disturbi neurologici e 

gastroenterici. 

Dermatite. 

Alterata maturazione 
degli eritrociti. 
Demielinizzazione 
delle fibre del midollo 
spinale. 

Ritardo 

dell'accrescimento. 

Dermatiti. 

Lieve leucopenìa. 
Anemia. 



Difficoltà alla 
guarigione 
delle ferite. 
Alterazioni 
scheletriche. 
Fragilità vasale. 
Facilità alle infezioni 



62 



PATOLOGIA AMBIHNTALK 



Tabella 3.14. Alcuni dati sulle vitamine lìposolubili 



Vitamina 


Principali 


Fabbisogno 


Funzioni 


Ipovitami- 


Ipervita- 




fonti 


giornaliero 


fisiologiche 


nosi 


minosi 




alimentari 










A (retinolo) 


Latte e suoi 


400-5000 Ul. 


Protezione 


Disturbi visi- 


Xantocromia 




derivati. 




dei tessuti di 


vi. 


carotenoide 




Carote. 




derivazione 


Emeralopia 


(colorazione 




Albicocche. 




ectodermica. 


(cecità not- 


gialla della 








Formazione 


turna). 


cute general- 








della porpo- 


Formazione 


mente iatro- 








ra retinica. 


di strato cor- 
neo in alcu- 
ne mucose, 
specialmen- 
te nella cor- 
nea (xeroftal- 
mia). 


gena (da 
iperdosaggio 
terapeutico). 


D 


Olio di fega- 


400 Ul. 


Facilitato 


Rachitismo 


Emorragie 


D 2 (ergocal- 


to di merluz- 




assor- 


nel bambino. 


dell'apparato 


ciferoio, 


zo, di tonno 




bimento del 


Osteomalacia digerente. 


presente 


e di altri 




calcio e del 


nell'adulto. 


Ipercalcemìa. 


nella cute 


pesci, latte 




fosforo. 




Nefrocalci- 


come provi- 


e suoi deri- 








nosi. 


tamina 


vati, uova. 








Calcificazioni 


attivabile a 










delle arterie. 



vitamina 
dai raggi 
ultravioletti) 

D 3 
(colecal- 

ciferolo) 

E Olio di semi 

(a-tocoferolo) di grano. 
Frutta. 
Ortaggi. 
Tuorlo d'uo- 
vo. 



15 Ul. 



Protezione 
degli epiteli 
germinali. 



Molto rara 
nell'uomo. 
Alterazioni 
della cre- 
scita. 



K 



Nessuno, 
perché è 
sintetizzata 
dai batteri 
della flora 
saprofitica 
intestinale. 



Favorimento Disturbi mero da 

dell'emostasi, emorragici, epatotos- 

specie nei sicìtà. 

neonato. 



PATOLOGIA AMBIENTALI-: 63 

tutte le cellule, specialmente negli epatocitì, per cui le conseguenze di un 
deficiente apporto alimentare non si manifestano con rapidità (salvo alcune 
eccezioni, come ad esempio alcune vitamine del complesso B la cui riserva 
è molto scarsa) ma dopo un congruo lasso di tempo ed in maniera, dappri- 
ma subdola e poi progressivamente sempre più grave. 

Le vitamine si suddividono in idrosolubili e liposolubili a seconda che la 
loro estrazione avvenga con solventi acquosi o con solventi dei grassi e 
vengono indicate con una lettera dell'alfabeto, eventualmente seguita da un 
numero nel caso che si tratti di vitamine appartenenti allo stesso gruppo 
ovvero con un termine che indica la natura chimica o sinteticamente l'azio- 
ne protettiva da essa espletata. La deficienza, che generalmente riguarda 
una sola vitamina, ma che può in alcuni casi essere anche associata, va sotto 
il nome di ipovitaminosi con l'indicazione della vitamina scarsamente 
assunta, mentre la presenza in eccesso di una vitamina è indicata come iper- 

vìtamìnosi. 

Quest'ultima condizione non si verifica per le vitamine idrosolubili in 
quanto l'eccesso di esse viene eliminato con le urine mentre riguarda gene- 
ralmente le vitamine liposolubili e sopravviene quasi sempre in seguito ad 
iperdosaggio terapeutico. 

Il termine avitaminosi, che letteralmente indica la completa assenza di 
una vitamina è caduto in disuso. 

Nelle Tabelle 3.13 e 3.14 sono sinteticamente riportati alcuni dati riguar- 
danti rispettivamente le vitamine idrosolubili e liposolubili e le alterazioni 
che subentrano in seguito a condizioni di ipovitaminosi ed eventualmente di 
ipervitaminosi. 

Si rimanda ai libri di Chimica biologica per la descrizione del ruolo svol- 
to dalle vitamine nelle molteplici reazioni enzimatiche in cui sono coinvol- 
te. 



T 



Capitolo 4 



I 



E MALATTIE INFETTIVE 



4.1. Introduzione 

4.2. La flora batterica saprofìtica 

4.3. Le infezioni da batteri patogeni 

4.4. Le infezioni endogene 

4.5. La tossinogenesi 

4.6. Le esotossine 

4.7. Le endotossine 

4.8. Infezioni virali 

4.9. Infezioni da prioni 

4.10. Infezioni da clamidie 

4.11. Infezioni da rìckettsie 

4.12. Infezioni da micoplasmi 

4.13. Infezioni da funghi 

4.14. Infezioni da protozoi 

4.15. Elmintiasi 



4.1. INTRODUZIONE 



La presa di contatto dei microrganismi con un qualsiasi organismo pluri- 
cellulare costituisce il contagio che è seguito dall' infezione solo nel caso 
che i microrganismi si moltiplichino in esso. 

Infezione, pertanto non è sinonimo di malattia. Difatti, la malattia, 
come si è detto nel Capitolo 1 a cui si rimanda, è la reazione dell'ospite agli 
efletti dannosi esercitati da tutti gli agenti eziologici, compresi i microrgani- 
smi. 

L'Uomo è circondato da un ambiente sterile (sterilità significa assoluta 
assenza di microrganismi) soltanto durante lo sviluppo intrauterino; dal 
momento della nascita in poi egli è in contatto continuo con microrganismi, 
la maggior parte dei quali non è patogena. Avvenuto il contagio e subentrata 
l'infezione, si vengono a stabilire tre tipi fondamentali di convivenza (sim- 
biosi) tra l'organismo ed i microrganismi: 

1) Parassitismo, quando dalla convivenza i microrganismi ricavano 
vantaggio e l'ospite danno, 

2) Commensalismo, quando il vantaggio riguarda uno solo dei due con- 
viventi senza che l'altro ne risulti danneggiato, 



66 INIEZIONI h MALATTIK INIETTIVI-: 



3) Mutualismo quando il vantaggio riguarda tulli e due i convìventi. 
I microrganismi che causano malattie sono detti patogeni (patogeni = 
generatori di malattia); essi possono essere suddivisi in cinque gruppi: 

- Batteri, 

- Virus, 

- Protozoi, 

- Elminti, 

- Nematodi, 

- Funghi. 

Con l'eccezione dei soli virus, tutti gli altri microrganismi suddetti si 
riproducono autonomamente. 

Ai suddetti agenti, che vengono definiti convenzionali perchè tutti forniti 
di un proprio genoma, si aggiunge un'altra categoria di agenti patogeni che, 
per essere privi di qualsiasi tipo di acido nucleico, sono detti non conven- 
zionali. Si tratta dei prioni (vedi Paragrafo 4.9) che risultano costituiti esclu- 
sivamente da proteine. In questo capitolo la descrizione del rapporto organi- 
smo ospite-microrganismi sarà prevalentemente rivolta ai batteri ed ai virus, 
dando solo brevi cenni agli altri agenti patogeni. Saranno, inoltre, fornite 
alcune notizie sulle flore saprofitiche che albergano nell'organismo 
dell'Uomo. 



4.2. LA FLORA BATTERICA SAPROFITICA 

Nell'organismo dell'Uomo vivono molti microrganismi non patogeni 
che in esso si riproducono in una condizione di commensalismo o di mutua- 
lismo costituendo la cosiddetta flora saprofitica. Alcune specie si sviluppa- 
no in vari distretti dell'organismo mentre altre soltanto in una regione ben 
determinata che è, in genere, definitiva per tutta la durata della vita (cute, 
cavo orale, apparato respiratorio, intestino, vagina). Occasionalmente, per 
esempio, quando si verifica un decadimento dei poteri di difesa dell'organi- 
smo o quando i tessuti vengono lesi, alcuni microrganismi della flora sapro- 
fitica normale possono assumere un ruolo patogeno dando luogo alle cosid- 
dette infezioni opportunistiche. 

La flora batterica saprofitica espleta importanti funzioni non solo perchè 
compete con i microrganismi patogeni (vedi paragrafo 5.2 del Cap. 5) ma 
anche perché in alcune sedi come l'intestino, fornisce all'organismo ospite 
alcune vitamine che esso non è in grado di sintetizzare. 



4.3. LE INFEZIONI DA BATTERI PATOGENI 

I microrganismi che, sviluppandosi nell'ospite, danno luogo alla compar- 
sa di manifestazioni patologiche che culminano nelle malattie infettive ven- 



I 



INFEZIONI E MALATTIE INFETTIVE 67 

gono detti patogeni. Per contrastare l'invasione dei microrganismi, l'organi- 
smo dispone di vari meccanismi di difesa (vedi Cap. 5) che debbono essere 
superati dai microbi invasori al fine di causare la malattia infettiva. La 
suscettibilità e la resistenza verso i microrganismi patogeni che invadono 
l'organismo sono proprietà individuali geneticamente determinate che 
variano da soggetto a soggetto. Si intende per refrattarietà la incapacità di 
un organismo a subire gli effetti patogeni di determinati microrganismi che, 
tuttavia, sono in grado di farlo verso organismi di specie diversa. La refrat- 
tarietà è, quindi, non una proprietà individuale ma una proprietà di specie 
ed è anch'essa geneticamente determinata. Per esempio un microrganismo 
quale la Neisseria gonorrhoeae è patogeno per l'uomo, in cui provoca la 
blenorragia, ma non per altri mammiferi, il cimurro è una malattia del cane 
che non si manifesta nell'uomo. 

La patogenicità è una proprietà dei microrganismi consistente nella loro 
capacità di provocare nell'ospite un fenomeno patologico. A parere di molti 
autori essa va distinta dalla virulenza che consiste nella capacità di superare 
i vari sistemi di difesa dell'organismo ospite e di moltiplicarsi in esso. 
Nell'ambito di una specie batterica patogena sono presenti diversi ceppi (o 
stipiti), ognuno diverso dall'altro per quanto riguarda la virulenza. Per 
esempio, tra gli stafilococchi sono presenti vari ceppi, alcuni dei quali sono 
molto virulenti in quanto provocano infezioni molto gravi mentre altri, for- 
niti di scarsa virulenza, causano infezioni di lieve entità. 

Indipendentemente dalla capacità di resistenza dell'ospite e dall'attività 
del suo sistema immunitario, di cui si tratterà nel Capitolo 5, la maggiore o 
minore gravità della malattia è causata proprio dal grado di virulenza del 
ceppo. Molto spesso, però, nel linguaggio comune, i due termini patogeni- 
cità e virulenza vengono usati, sia pure impropriamente, come sinonimi. 

Sono noti diversi fattori reponsabili della virulenza batterica di cui alcuni 
sono descritti nella Tabella 4. 1 . 

La maggior parte delle infezioni che colpiscono l'uomo sono esogene, 
cioè causate da microbi che provengono sia direttamente che indirettamente 
o da altri esseri umani o dall'ambiente, in cui possono per qualche tempo 
sopravvivere e qualche volta moltiplicarsi, o dagli animali (zoonosi). Sono 
dette endogene quelle infezioni i cui agenti patogeni sono presenti in una 
condizione di reale o apparente innocuità nell'organismo già prima che si 
manifesti l'inizio della sintomatologia, come avviene nel caso delle infezio- 
ni opportunistiche a cui si è fatto cenno in precedenza. 

Le infezioni esogene assumono il carattere di epidemia quando in una 
popolazione il numero dei soggetti che ammalano di una determinata malat- 
tia va incontro rapidamente ad un marcato aumento in confronto alla mor- 
bosità che abitudinariamente si manifesta nell'ambito della stessa popola- 
zione. La diffusione di un'epidemia da una nazione ad un'altra e, soprattut- 
to, da un continente all'altro, è definita pandemia. 



68 



INFEZIONI H MALATTIE INFETTIVE 



Tabella 4.1. Alcuni i fattori delia virulenza batterica 



Fattori di virulenza 



Leucocidine 



Capsula batterica di natura 

polisaccarìdica 

Adesine 



Flagelli 
Invasine 



Meccanismo d'azione 



Sono proteine che danneggiano i neutrofili ed i 

monociti macrofagi riducendo l'attività fagocitaria di 

essi. 

Rende i batteri resistenti alla fagocitosi. 

Sono molecole proteiche della superficie batterica 
che consentono l'interazione con molecole espresse 
dalle cellule dell'ospite. Sono responsabili deli'orga- 
notropismo batterico in quanto favoriscono l'ancorag- 
gio dei microrganismi in determinati siti. 
Consentono lo spostamento dei batteri da un sito 
all'altro. 

Sono enzimi batterici proteolitici che digeriscono 
costituenti dell'organismo facilitando l'impianto dei 
batteri. 



Per endemia si intende, invece, la presenza di una malattia in una deter- 
minata popolazione o comunità con un andamento costante che può dare 
origine anche a puntate epidemiche. 

Nella maggior parte dei casi l'infezione viene acquisita per contagio 
diretto da un soggetto ammalato con sintomatologìa in atto. Il contagio, 
cioè la presa di contatto dei microrganismi con l'organismo, oltre che diret- 
to, può essere anche indiretto, cioè mediato da indumenti o da materiali con 
i quali il malato è venuto a contatto e nei quali i batteri possono sopravvive- 
re per un certo tempo. Un'altra forma di contagio indiretto è quello in cui i 
batteri sono veicolati da insetti, quali, ad esempio, le mosche. Generalmente 
i batteri sopravvivono per poco tempo nell'ambiente a meno che non trovi- 
no un habitat (ambiente) idoneo, cioè ricco di materiali organici da essi uti- 
lizzabili come nutrimento. Ciò è vero per la quasi totalità dei batteri. 
Tuttavia, bisogna tenere presente che alcune specie batteriche, quali le 
Bacillaceae, hanno un ciclo di sviluppo particolare in quanto, oltre alle 
forme vegetative, che per resistenza non si discostano dagli altri batteri, 
possono dare origine a forme molto resistenti, le spore che si discostano per 
tutta una serie di caratteristiche morfologiche e funzionali, nonché per com- 
posizione chimica dalle rispettive forme vegetative da cui hanno preso ori- 
gine e che, dopo un più o meno lungo periodo di tempo possono esse stesse 
formare sotto l'azione di opportuni stimoli con un processo detto germina- 
zione delle spore . 

Per quanto riguarda il contagio diretto, si richiama l'attenzione che esso 
può essere provocato non solo da individui con sintomi clinici di malattia 



INFEZIONI E MALATTIE INFETTIVE 69 

ma anche dai cosiddetti portatori che sono soggetti che in realtà sono solo 
apparentemente sani, in quanto ospitano nel loro organismo batteri patogeni 
che in essi provocano una sintomatologia così modesta da non richiamare 
l'attenzione. I portatori si distinguono in portatori sani che sono quelli che 
subiscono le cosiddette infezioni inapparenti ed in portatori convalescenti 
che sono i soggetti che hanno superato una malattia infettiva senza, però 
avere ancora eliminato i microbi patogeni dal loro organismo. 

I batteri penetrano nell'organismo attraverso varie vie di ingresso ed in 
questi siti possono colonizzare, cioè iniziare a replicarsi determinando l'in- 
fezione alla quale segue la malattia se, come si è detto, la virulenza e la 
patogenicità di essi superano i meccanismi difensivi dell'organismo (vedi 
Cap. 5). Dal focolaio iniziale di replicazione i batteri possono penetrare nel 
sangue dove in genere si moltiplicano con difficoltà. La presenza di micror- 
ganismi nel sangue è indicata col termine di setticemia che può essere sve- 
lata con la emocoltura che si esegue ponendo alcune gocce di sangue, pre- 
levato sterilmente, in un idoneo terreno di coltura. Dal sangue i germi sono 
trasportati in tutti i distretti dell'organismo ma essi colonizzano solo in que- 
gli organi che ne consentono l'ancoraggio. La maggior parte dei germi si 
moltiplica in sede extracellulare ma alcuni si moltiplicano anche all'interno 
delle cellule che li hanno fagocitati. Si parla in questo caso di batteri intra- 
cellulari obbligati o facoltativi. 



4.4. LE INFEZIONI ENDOGENE 

Sono provocate da microrganismi che albergano in una regione dell'or- 
ganismo o come saprofiti o in equilibrio competitivo con la flora saprofitica 
non manifestando, finché rimangono nella loro sede, la loro potenziale atti- 
vità patogena. 

Un esempio esplicativo è quello di Escherichia coli e di numerosi altri 
germi della flora batterica intestinale che possono frequentemente provoca- 
re infezioni delle vie urinarie quando abbandonano il loro habitat naturale 
che è l'intestino. Nell'ambito delle infezioni endogene vanno, quindi, consi- 
derate le infezioni opportunistiche alle quali si è fatto cenno precedente- 
mente ed alcune malattie virali di cui si discuterà in seguito. 



4.5. LA TOSSINOGENESI 

L'azione patogena espletata dai microrganismi è solo parzialmente pro- 
vocata dal fenomeno meccanico della loro presenza sia nel sito di impianto 
sia in organi a distanza che essi possono raggiungere per via ematica o lin- 
fatica. I danni tissutali sono nella maggior parte dei casi provocati da mole- 
cole secrete dai batteri o da molecole che si liberano dal loro corpo in segui- 



70 



INFEZIONI E MALATTIA INFKTTIVh 



to a processi di lisi. La maggior parte dei batteri si moltiplica in sede extra- 
cellulare; quelli che possono sopravvivere e riprodursi all'interno delle cel- 
lule si dividono a loro volta in due categorie: batteri intracellulari obbligati 
e facoltativi. Quindi, la maggior parte dei microrganismi si moltiplica nel 
liquido intersitiziale da dove può raggiungere la linfa o il sangue. La settice- 
mia (termine usato per indicare la presenza di batteri nel sangue) è sempre 
segno di gravità nel decorso dell'infezione in quanto essa si verifica quando 
i batteri hanno superato le barriere difensive locali e sono penetrati nel san- 
gue dove possono eventualmente moltiplicarsi e da dove possono raggiun- 
gere regioni dell'organismo diverse da quella in cui sono penetrati. 

Come sì è appena detto, le conseguenze dannose che subentrano nell'or- 
ganismo invaso da batteri dipendono da molecole prodotte dai germi, dette 
tossine che vengono distinte in esotossine ed endotossine. Tale terminologia 
dipende dall'originaria convinzione che le esotossine batteriche fossero pro- 
dotti di secrezione e che le endotossine, invece si liberassero in conseguen- 
za della lisi batterica. La successiva dimostrazione che anche le endotossine 
possono venire secrete non è stata sufficiente a modificare la suddetta ter- 
minologia. Resta, però, il fatto che le proprietà delle une sono ben differenti 
da quelle delle altre come indicato nella Tabella 4. 2. 



4.6. LE ESOTOSSINE 

Sono dette infezioni tossiemiche quelle nelle quali l'effetto patogeno 
espletato dal microrganismo è mediato dalle sue esotossine che, una volta 
secrete nella sede d'infezione, passano nel sangue che le veicola in tutti i 
distretti dell'organismo. Negli animali da esperimento, difatti, la sintomato- 
logia di una infezione tossiemica risulta identica sia se l'animale è inoculato 
col germe produttore di una esotossina sia se esso riceve, invece, la esotos- 
sina purificata. 

Le esotossine, però, si fissano selettivamente solo sulle cellule che espri- 
mono sulla loro superficie recettori specifici con cui esse possono interagi- 



Tabella 4.2. Prin cipali differenze tra esotossine ed endotossine 
Principali differenze Esotossine 



Natura chimica 
Comportamento al calóre 
Resistenza nell'ambiente 
Liberazione dai microrganismi 
Potere antigene 
Azione 



Proteine 

Termolabili 

Cronolabili 

Per secrezione 

Presente 

Su cellule fornite 

di recettori 



Endotossine 



Lipopolisaccaridì 

Termoresistenti 

Cronoresistenti 

Generalmente per 

Assente 

Su tutte le cellule 



INFEZIONI K MALATTIA ÌNFHTÌ1VIÌ 



71 



re. Pertanto le cellule prive di specifici recettori per una determinata esotos- 
sina sono insensìbili all'azione tossica da essa esercitata. Si tenga, a tal pro- 
posito, presente, che le proteine non possono attraversare da soie la mem- 
brana cellulare e che esse vengono ìnternalizzate nella cellula solo se sulla 
superficie della stessa sono presenti recettori specifici che interagiscono con 
esse. Le principali proprietà comuni a tutte le esotossine vengono riportate 

nel Riquadro 4.1. 

Verranno ora esaminate alcune tra le principali esotossine delle quali si 
descriverà il meccanismo patogenetico che, in linea di massima, risulta 
riportabile ad una delle seguenti azioni: 

1) azione enzimatica intracellulare; 

2) azione neurotossica interferente con la trasmissione nervosa o a livello 
sinaptico o a livello delle giunzioni neuromuscolari; 

3) azione distruente sulle membrane cellulari. 

4.6.1. Principali tossine con azione enzimatica intracellulare 

Le principali tossine fornite di tale meccanismo d'azione sono la tossina 

difterica e la tossina colerica. 

a) La tossina difterica è prodotta da alcuni ceppi di Corynehactenum 
dyphteriae e precisamente da quelli che hanno subito l'infezione da parte 
di un virus batterico (batteriofago), detto Tox +. Ciò significa che il gene 
per la tossina difterica è presente in questo batteriofago che, infettando, il 
batterio trasferisce nel genoma di questo il gene che codifica per la tossi- 
na. % . 
L'incorporazione del genoma virale in quello cellulare e una condizione 
necessaria ma non sufficiente per la biosintesi della tossina in quanto ì 
corinebatteri per produrre la tossina devono trovare nell'ambiente in cui 
si sviluppano una concentrazione ottimale di ioni ferro. La tossina difte- 
rica è una proteina di 68.000 Da costituita da due frammenti A e B che 
svolgono funzioni completamente diverse ma sequenzialmente correlate. 
Il frammento B, difatti, interagisce con specifici recettori presenti sulla 
superficie delle cellule sensibili ed in conseguenza di ciò determina l'in- 
ternalizzazione del frammento A che è la porzione della tossina realmen- 
te" attiva sotto l'aspetto tossico. Esso, difatti, agisce da potente enzima 
catalizzando la scissione del NAD con formazione del gruppo ADP-nbo- 
sio che viene trasferito dal NAD ad un' altra proteina, il fattore di traslo- 
cazione EF2, il quale in conseguenza della ADP-ribosilazione viene inat- 
tivato perdendo la sua attività fisiologica, cioè la capacità di fissare gli 
aminoacidi attivati alle catene polipeptidiche in via di sintesi nei riboso- 
mi (Fig. 4.1) Viene in tal modo bloccata la sintesi proteica con conse- 
guente morte cellulare. m 

b) La tossina colerigena è sintetizzata e secreta dal vibrione del colera 



72 



'NHBZIONI E MAi.ATTIH INRTTIV 



Riquadro 4. 1. Principali proprietà comuni a tutte le esotossine 



1) Sono proteine ad elevato peso mole- 
colare, fornite di tossicità per gli ani- 
mali sensibili, cioè per quelli che 
hanno cellule fornite di recettori con 
cui esse possono interagire e, pertan- 
to, la loro azione è spiccatamente 
specifica. 

2) Sono ottenibili "in vitro" dai terreni di 
coltura in cui sì sono sviluppati i batte- 
ri che le sintetizzano e secernono. Il 
filtrato del terreno di coltura in cui si 
sono sviluppati microrganismi produt- 
tori di tossina viene detto "tossina 
bruta". Il potere tossico di una tossina 
viene determinato con la valutazione 
delia cosiddetta dose minima letale 
(D.M.L.). Questa indica la quantità 
minima di tossina che inoculata in un 
animale da esperimento (cavia, topo, 
coniglio) ne determina la morte in un 
determinato tempo ed è riferita ad 
unità dì peso corporeo dell'animale (in 
grammi). Più che la D.M.L., si adope- 
ra la dose letale 50 (DL50) che corri- 
sponde a quella quantità di tossina 
(sempre riferità ad unità di peso cor- 
poreo) che produce la morte del 50% 
degli animali trattati. In tal modo si 
valuta più correttamente il potere tos- 
sico della esotossina in quanto si 
prende in considerazione la variazio- 
ne dì sensibilità dei singoli animali. La 
DL50 è di solito riferita ad 1kg di peso 
corporeo dell'animale. Per le tossine 
purificate, caratterizzate e cristalizzate 
Tattività tossica è riportabiìe ad unità 



ponderale in termini ai contenuto in 
azoto. 

3) Sono cronolabili e termolabili in quan- 
to la loro attività tossica si riduce col 
tempo e scompare dopo adeguata 
esposizione al calore. 

4) Esercitano i loro effetti non immedia- 
tamente, come avviene per molti vele- 
ni, ma a distanza di qualche tempo, 
come dimostrato dagli esperimenti di 
inoculazione di esotossine negli ani- 
mali sensibili. 

5. Sono dotate di elevato potere antige- 
ne. Gli anticorpi che reagiscono con le 
esotossine sono detti antitossine. 
Essi sono capaci di neutralizzare l'atti- 
vità tossica delle tossine sia "in vivo" 
che "in vitro" e, pertanto, vengono 
adoperati nella terapia delle infezioni 
tossiemiche (sieri antitossici). 

6) Il trattamento delle esotossine col 
calore o con determinati agenti chimi- 
ci, in particolare con la formalina, fa 
perdere ad esse il potere tossico 
lasciando integro quello antigene. 
Le tossine svelenate, dette anatossi- 
ne, hanno trovato larghissimo impiego 
nella profilassi delle infezioni tossiemi- 
che e costituiscono i vaccini antitossi- 
ci. La vaccinazione viene adoperata 
nell'uomo a scopo profilattico, cioè 
per indurre la sintesi di anticorpi che 
passando nel sangue, sono in grado 
di neutralizzare la tossina nel caso 
che il soggetto vada incontro ad una 
infezione. 



(Vìbrio cholerae) che è l'agente patogeno di una grave malattia, il colera, 
che conduce a morte gli ammalati a causa della grave diarrea da cui sono 
colpiti. Si tratta di una enterotossina in quanto trova i recettori specifici 
capaci di fissarla sulle cellule dell'epitelio intestinale. La tossina coleri- 
gena presenta molte analogie con quella difterica perché è strutturalmen- 
te costituita da una subunità A e da una subunità B di cui la prima è for- 
nita di attività enzimatica ADP-ribosilasica mentre la seconda agisce fis- 
sandosi ai recettori. Una volta internalizzato, il frammento A dell'esotos- 
sina colerigena trasferisce il frammento ADP-ribosio dal NAD ad una 



s s 




Zjal 



1. Sito di tegame con il NAD 

2. Sito di legame con PEF-2 

3. Sito di legame 

per il recettore cellulare 



Proteasi 

* Reduttasì 





Proteasi 




B NAD + Frammento A = NAD privato del gruppo ADP-ribosio + Frammento A con ADP-ribosio 
Frammento A con ADP-ribosio + EF2fattivo) = frammento A + EF2-ADP ribosilato (inattivo) 



Figura 4.1 

Disegno illustrante il meccanismo d'azione della tossina difterica. 

A) La tossina difterica viene sintetizzata come una proteina di 68.000 Da la quale 
durante i! processo di secrezione dal corpo batterico perde un frammento di circa 
6.000 Da. Essa risulta costituita da due porzioni, dette frammento A e frammento 
B, riunite da una catena peptitìca e da un ponte disolfuro. Il frammento A, che è 
quello fornito di attività tossica, contiene due siti reattivi, uno per il NAD e l'altro per 
l'EF-2; mentre il frammento B contiene il sito reattivo col recettore esposto sulla 
superficie delle cellule bersaglio. Quando il frammento B si fissa a questo, si verifi- 
ca la separazione del frammento A per idrolisi del peptide che unisce i due fram- 
menti e per riduzione de! ponte disolfuro. Solo il frammento A penetra nella cellula 
dove esercita la sua attività tossica agendo da enzima che scinde il NAD 
(Nicotinamide Adenina Dinucieotide) prelevando da esso il gruppo ADP-ribosio e 
trasferendolo al fattore di traslocazione EF-2 (reazione di ADP~ribosìlazione). In 
seguito alla ADP-ribosìlazione il fattore EF-2 perde la sua capacità di sovrainten- 
dere alla formazione delle proteine consistente nella progressiva aggiunta di ami- 
noacidi alla catena polipeptidica in via di formazione. Viene in conseguenza di ciò 
bloccata la costituzione delle proteine, fenomeno questo che provoca la morte cel- 
lulare. 

B) Rappresentazione della ADP-ribosilazione del fattore EF-2. 



74 iniezioni a malattii-: infhttivu 

proteina che fisiologicamente è predisposta al blocco dell'enzima adeni- 
lilciclasi inattivandola. In conseguenza di ciò l'adenililcicìasi. risultando 
perennemente attivata, provoca la formazione di un eccesso di ciclico 
AMP (c-AMP) dairadenosintrifosfato (ATP). In presenza di un eccesso 
di c-AMP le cellule dell'epitelio intestinale risultano incapaci ad assorbi- 
re gli ioni Na + e l'acqua e sono stimolate alla secrezione degli ioni CI" e 
HC03 e Na + con la conseguenza che l'organismo, a causa della profusa 
diarrea viene deprivato di acqua e di elettroliti. 

Altre tossine con attività simile sono prodotte da alcuni ceppi di entero- 
batteri. Tuttavia, bisogna tenere presente che alcuni batteri, come ad esem- 
pio il Bacillus anthracis, che è l'agente eziologico del carbonchio, anziché 
interferire con l'adenilciclasi presente nelle cellule dell'ospite, producono 
essi stessi questo enzima che, risultando insensibile all'azione regolatrice 
delle cellule dell'ospite, produce un eccesso di c-AMP. 



4.6.2. Principali tossine con azione neurotossica 

a) La tossina tetanica è prodotta dal Clostridìum tetani, un germe anaerobio 
le cui spore resistono anche per anni nel terreno. L'infezione viene con- 
tratta generalmente per impianto delle spore su di una ferita dove esse, in 
caso di danno e di necrosi tissutale, trovano un habitat idoneo per la loro 
germinazione in forme vegetative che, essendo anaerobie, si sviluppano 
bene in ambiente con ridotta tensione di ossigeno. Una volta liberata nel 
sito d'infezione dalle forme vegetative, la tossina raggiunge le cellule del 
sistema nervoso centrale diffondendo direttamente attraverso i nervi 
motori ovvero raggiungendo questi dopo essere passata nel sangue. 
L'azione specifica è determinata dal fatto che la tossina interagisce con 
recettori gangliosidici presenti sulla superficie dei neuroni del midollo 
spinale. In seguito a tale interazione essa viene internalizzata ed, una 
volta presente in sede citoplasmatica, blocca la liberazione della glicina, 
che è il neurotrasmettitore inibitorio a livello presinaptico. In conseguen- 
za di ciò si ha una prevalenza delle stimolazioni eccitatone che induce la 
comparsa di contrazioni spastiche permanenti dei muscoli scheletrici 
(paralisi spastica). 

b) La tossina botulinica, che è prodotta da un altro germe anaerobio, il 
Clostridìum botulinùm, è anch'essa una neurotossina ed è estremamente 
resistente al calore. Questa è la ragione per la quale, la tossina, quando è 
presente negli alimenti conservati, resiste alla cottura ed, una volta inge- 
rita, resiste anche all'ambiente acido dello stomaco. I danni prodotti 
dalla tossina botulinica non conseguono, quindi, ad una infezione ma 
all' ingestione della tossina preformata in alimenti contaminati, quasi 
sèmpre insaccati o alimenti conservati in scatola. Anche la tossina botuli- 
nica interagisce con recettori gangliosidici presenti sulla superficie delle 



1 



INFEZIONI E MALATTIE INFETTIVE 75 

cellule nervose ed. una volta internalizzata, blocca il funzionamento di 
una molecola che consente la liberazione di un altro neurotrasmettitore, 
l'acetilcolina a livello delle terminazioni colinergiche con conseguente 
comparsa di paralisi flaccida. 

4.6.3. Principali tossine attive sulle membrane cellulari 

Si tratta di una categorìa di tossine, tra le quali la più nota è quella del 
Clostrìdium perfrigens, agente eziologico della gangrena gassosa, la cui 
attività enzimatica si estrinseca nella disintegrazione di alcuni importanti 
costituenti della membrana cellulare e precisamente sui fosfolipidi che ven- 
gono scissi. Le tossine attive sui costituenti della membrana degli eritrociti 
sono indicate col nome di emolisine, quelle attive sui costituenti delle mem- 
brane dei leucociti come leucocidine. 



4.7. LE ENDOTI 

Le endotossine più studiate sono quelle prodotte dai germi gramnegativi 
(Salmonellae, Shigellae, Escherichìaceae, Neìsseriae). I principali caratteri 
distintivi delle endotossine da quelli delle esotossine sono i seguenti: 

a) generalmente sono costituenti della parete cellulare batterica dalle 
quali si liberano in seguito a disintegrazione di queste: 

b) non sono proteine ma hanno una struttura fosfolipido-polisaccaridica- 
proteica, 

e) sono termostabili e cronostabili, 

d) sono, a parità di peso, molto meno tossiche delle esotossine, 

e) non esercitano, a differenza delle esotossine, un'attività altamente 
specifica su determinati citotipi; 

f) non sono svelenagli per azione del calore o del formolo; 

g) non sono dotate di attività antigene per cui non danno origine alla for- 
mazione di anticorpi; 

h) hanno la capacità di formare complessi con molte proteine presenti 

nel plasma; 
i) inducono negli animali che con esse vengono ripetutamente a contatto 
uno stato di tolleranza aspecifica che risulta attiva anche nei confronti 
di tossine diverse da quella adoperata per indurre la tolleranza. 
La Figura 4.2 rappresenta schematicamente la struttura delle endotossine 
ed i siti in cui essa può essere frammentata con determinati trattamenti. 

Le^manifesta^ni più jmpojt^^ 
smosonoTaTe^^TIcuì meccanismo patogenetico è descritto nel Capitolo 

12 acuì 



INIEZIONI ìi MALATTIK INFHTTIV 



Fosfoiip. B 



Poiisaccaride 




Proteina 



Figura 4.2 

Disegno schematico che illustra la struttura di una endotossina 

Le barrette verticali indicano i vari punti in cui con opportuni trattamenti può essere 
scissa fa molecola. L'attività tossica risiede nel lipide A 



4.8. INFEZIONI VIRALI 

I virus sono entità biologiche di piccolissime dimensioni per cui risulta- 
no visibili solo al microscopio elettronico, che vengono considerati viventi 
in quanto fornite di un genoma che è trasmissibile alla loro progenie. A dif- 
ferenza di tutti gli altri esseri viventi, i virus sono incapaci di moltiplicarsi 
autonomamente per cui la loro replicazione è effettuata dalle cellule in cui 
essi sono penetrati che sono definite cellule ospiti. Per tale ragione i virus 
sono considerati parassiti intracellulari obbligati. Senza le cellule ospiti 
che provvedono alla loro replicazione, i virus cesserebbero di esistere in 
quanto all' infuori dell'organismo ospite essi possono sopravvivere per un 
certo tempo ma mai riprodursi. 

Schematicamente i virus (o virioni) sono costituiti da un genoma formato 
da una o poche molecole di acido nucleico (DNA o RNA ma mai da tutti e 
due contemporaneamente) contenute nel cosiddetto nucleoide che, a sua 
volta, e rivestito da un involucro proteico, detto capside col quale' forma 
un'unità che è detta nucleocapside, che, in qualche caso è, a sua volta avvi- 
luppata da un ulteriore involucro di natura lipoproteica, il cosiddetto perica- 
pside. I virus che sono forniti di mantello pericapsidico sono detti "rivesti- 
ti , quelli che ne sono sprovvisti "nudr (Figg. 4.3. e 4.4.). 

V acido nucleico virale è il portatore, oltre che dell'informazione geneti- 
ca anche dell'infettività virale; ciò risulta da innumerevoli prove sperimen- 
tali dimostranti che l'infezione cellulare, oltre che con virus può essere 
indotta con l'iniezione intracellulare del solo genoma virale purificato e 
privo di altri costituenti. 

Le proteine virali, oltre ad esercitare nel virione un'azione protettiva nei 
riguardi del genoma, sono dotate di altre proprietà tra le quali quella antige- 
nica riveste particolare importanza (vedi Cap. 5). Inoltre le proteine virali 
risultano indispensabili per la penetrazione dei virus all'interno delle cellule 
sensibili m quanto trovano sulla superficie di queste i recettori virali che 
sono molecole con una struttura complementare a quella delle proteine Vira- 
li per cui si rende possibile l'interazione delle une con le altre con conse- 
guente mteraalizzazione delle particelle virali. 



t 

I 

A 



INFEZIONI E MALATTIE INFETTIVE 



77 



EMOAGGLUTiNÌNA 



/ r NEURAMINIDASt 




RIVESTIMENTO 
PERiCAPSIDICQ 



Figura 4.3 , „ 

Rappresentazione schematica di un virus a simmetria cubica rivestito . 

Sì noti ii capside formato da capsorneri e sezionato per mostrare il "core" cioè la 

parte centrale del vinone. Si noti anche il rivestimento pericapsìdico. 




Figura 4.4 . 

Rappresentazione schematica di un ipotetico vinone a simmetria cubica che 
mostra l'aspetto esterno dei rivestimento capsidico. 

Si noti la forma a prisma esagonale delle strutture che costituiscono il capside. 



]\TI ; XIo\l I- Maì, Alili: INl-'l-THVi 



1 lipidi sono presenti nei vinoni sotto fonila di Iipoproteine e contribui- 
scono alla struttura del rivestimento virale. A differenza delle proteine vii-io- 
niche essi non sono codificali sotto la direttiva del genoma virale ma pren- 
dono origine dalla cellula ospite nella quale ha avuto luoao la replicazione 
virale. ° ' 

1 carboidrati sono presenti nei vìrioni non solo come zuccheri costituenti 
del acido nucleico ma anche sotto forma di glicoproteine di superficie 

La classificazione dei virus è molto complessa ma in linea di massima si 
può considerare che i criteri di classificazione prendono in considerazione i 
seguenti parametri: 

a) tipo di acido nucleico che costituisce il genoma (DNA o RNA) e sue 
caratteristiche molecolari (a doppia elica o a monoelica) 

b) configurazione geometrica del capside (elicoidale, cubica o comples- 
sa), F ' 

e) presenza o assenza di pericapside. 

I virus dei Vertebrati a sangue caldo vengono attualmente suddivisi in 17 
tamiglie delle quali 6 comprendono virus a DNA ed 1 1 virus a RNA. 

4.8.1. La replicazione virale 

Tutte le_ attività metaboliche dei virus dipendono da quelle della cellula 
ospite, bssi, pertanto, non possono, a differenza dei batteri, essere coltivati 
sui comuni terreni di coltura ma richiedono per la loro replicazione la pre- 
senza di cellule per cui sì parla di colture cellulari. I virus, come si è detto 
si fissano solo ai recettori virali; l'interazione virus-recettore è, quindi una 
condizione indispensabile perché il virus possa penetrare nella cellula ospi- 
te, ienomeno questo che spiega la specifica predilezione di determinati 
virus per determinati citotipi, cioè per quelli che esprimono i recettori ai 
quali si possono agganciare. Alla fissazione dei virioni sui recettori segue la 
loro penetrazione all'interno della cellula che avviene per fagocitosi- si 

ZT Una fl VeSC1C ° k ™ CUÌ è presente ° Vlri0ne fagocitato (fagosoma) sulla 
quale confluiscono i hsosomi della cellula ospite che si fondono formando 
H cosiddetto/«g /, sosomfl nel cui interno vengono versati gli enzimi lisoso- 
miali che provvedono alla degradazione dei componenti del rivestimento 

mw vu anC , he * qUe "° P erica P sid ic«, quando presente. Resta in tal 
maniera liberei genoma virale (DNA o RNA) che con meccanismi molto 
compiessi per la cui descrizione si rimanda ai manuali di Virologia prende 
a direttivi, .delle attività metaboliche cellulari con la conseguenza che la 
cellula ospite e indotta a sintetizzare molecole identiche a quelle che costi- 
tuiscono il genoma ed i rivestimenti virali le quali vengono assemblate in 

S tif 1C k K iral1 (VirÌ ° nÌ di nuova sintesi) ' Q uesti < una vo 'ta liberati 
dalia cellula che ha provveduto alla loro replicazione, sono in grado di inte- 
ragire con i recettori di altre cellule e di perpetuare in tal modo l'infezione 



r 



INFEZIONI F MALATTIE INFETTIVI-: 79 

L'insieme dei fenomeni descritti si svolge con modalità nettamente sovrap- 
ponibili sia nelle cellule in coltura che nelle cellule dell'organismo. In molti 
casi, ma non in tutti, la replicazione virale è seguita dalla morte della cellula 
ospite (effetto citopatogeno). Se la cellula sopravvive alla replicazione vira- 
le, essa va incontro a caratteristiche modificazioni morfologiche che, nel 
caso dei virus oncogeni, possono anche culminare nella trasformazione neo- 
plastica. 

4.8.2. Meccanismi patogenetici delle infezioni virali 

L'ingresso dei virus (contagio) nell'organismo avviene attraverso una 

delle seguenti vie: 

1) via cutanea (seguita dai virus del papilloma e da quelli del mollusco 

contagioso), 

2) via della mucose (seguita dai virus che infettano gli apparati reptato- 
rio, digerente, genitourinario e la congiuntiva), 

3) via dei tessuti sottocutanei (seguita da virus veicolati da insetti o 
anche da mammiferi i quali trasmettono il virus col morso, ad esem- 
pio arbovirus, virus della febbre gialla, virus dell'encefalite, virus 

della rabbia), _ . 

4) via ematica (seguita da virus presenti nel sangue nel caso di trasfusio- 
ne o di contatto con ferite o con scarificazioni, ad es., virus epatitici, 

virus HIV)i 

5) via transplacentare (seguita da virus presenti nell'organismo materno, 

ad es. virus della rosolia e citomegalovirus), 

6) via dell'allattamento (seguita nel topo dal virus dell' adenocarcinoma 

mammario), 

7) via delle cellule germinali (seguita da alcuni virus oncogeni negli ani- 
mali). . . . 

Durante il percorso attraverso una qualsiasi delle suddette vie 1 virus 
sono contrastati da sistemi di difesa aspecifici dell'ospite di cui si parlerà 
nel Capitolo 5. In conseguenza di ciò si possono verificare quattro possibi- 
lità: 

1) arrèsto dell'infezione ad opera dei vari sistemi difensivi; 

2) impianto del virus su cellule fornite di recettori per esso con formazio- 
ne di un focolaio di replicazione virale che da origine ad un processo 
infiammatorio localizzato; 

3) liberazione dei vinoni di nuova sintesi e diffusione dell'infezione vira- 
le per contiguità; 

4) diffusione dell'infezione a distanza per via ematica o linfatica. 

I virioni di nuova sintesi liberati dalle cellule che hanno effettuato la loro 
replicazione nel sito d'impianto (focolaio primario d'infezione virale) 
diffondono per contiguità infettando le cellule adiacenti attraverso il liquido 



-TI -./IONI I- MAI.AITII 



interstiziale in cui vengono essi slessi riversati. Da questa sede, inoltre, essi 
vengono trasportati ai linfonodi regionali che rappresentano la sta/ione di 
confluenza dove avviene il drenaggio della linfa proveniente dal sito dove si 
è impiantato il focolaio primario. Nel linfonodo, se i vinoni non vengono 
distrutti dai macrofagi, si crea un focolaio secondario di replicazione virale 
che rappresenta, a sua volta, il punto di disseminazione di nuovi virioni che, 
veicolati dalla linfa, raggiungono attraverso il dotto toracico il sangue 
dando origine alla cosiddetta viremia primaria che è di breve durata e che 
spesso coincide con la fase subclinica dell'infezione o con la comparsa dei 
sintomi iniziali della malattia. Avviene in tal modo la disseminazione dei 
virus per via ematogena, che è pur sempre contrastata dai meccanismi 
difensivi dell'ospite, come sì dirà nel Capitolo 5. Durante questo percorso il 
trasporto dei virus è favorito dai globuli rossi che, pur essendo incapaci di 
provvedere alla replicazione virale, possono fissare sulla loro superficie i 
vinoni che si adsorbono ad essi a mezzo di alcune molecole di superficie le 
cosiddette emoagglutinine . Molti virus trovano recettori sulle cellule endo- 
teliah che provvedono alla loro replicazione e riversano i virioni di nuova 
sintesi nel sangue dando origine alla cosiddetta viremia secondaria che 
coincide con l'inizio della fase clinica della malattia virale. In molte infe- 
zioni virali la replicazione virale assume caratteristiche di selettività di sede 
m quanto essa sì svolge nelle cellule di un organo o di un apparato piuttosto 
che in quelle degli altri. In questi casi si parla di tropismo virale i cui esem- 
pi più evidenti sono il dermotropismo, il neurotropismo, lo pneumotropi- 
smo, l'epatotropismo, il linfotropismo indicanti che i focolai di replicazione 
virale si formano rispettivamente nelle cellule del derma, nei neuroni, negli 
pneumociti, negli epatociti, nei linfociti. 

4.8.3. Vari tipi di infezione virale 

La maggior parte delle infezioni virali decorrono in maniera acuta e cul- 
minano in breve tempo o nella guarigione o nella morte del malato. 
Esistono, però, una serie di infezioni virali caratterizzate dal fatto che la 
penetrazione del virus nell'organismo non è seguita dalla comparsa di un 
danno facilmente individuabile (infezioni subcliniche o inapparenti) ovvero 
dal fatto che la guarigione clinica non è seguita dall'eliminazione dell'agen- 
te eziologico dall'organismo con la conseguenza che questo vi permane in 
maniera silente dando eventualmente luogo a recidive. 

Le infezioni virali subcliniche o inapparenti passano del tutto inosser- 
vate sicché il giudizio della pregressa infezione virale subita dal soggetto 
viene emesso soltanto sulla base della constatazione che nel suo sangue 
sono presenti anticorpi specifici per il virus infettante. In termini più sem- 
plici si tratta del caso in cui il contagio col virus è seguito dall'infezione 
(replicazione virale) e non dalla malattia; ciò avviene o perché il ceppo vira- 



i\i-l//IONl h MAì.ATriKl! 



Tabella 4.3. Alcune malattie ^rsisten_ti^^uomo 

Virus responsabile 



V. Herpes simplex, 
tipo 1 e tipo 2 



Malattia acuta 
provocata 



Erpete labiale 
e genitale 



iCeliuie replicanti 
!sl virus nell'infezione 
[persistente 

ì Neuroni 



Varicella-zoster 



V. dell'epatite B 



Papillomavirus 



V. del morbillo 



Varicella 



Epatite acuta, 
talora asintomatica 



Papillomi 



Malattia conseguente 
all'infezione virale 
persistente 

Erpete recidivante 
Encefalite 



Neuroni 



Herpes-zoster, 
comunemente detto 
fuoco di Sant'Antonio 



Epatocitì 



Cellule epiteliali 
basali 



V. delia rosolia 



HIV 



Morbillo 



Rosolia 



Linfoadenopatia 



Epatite cronica 
e, talora, carcinoma 
epatico 

Condilomi e, talora, 

carcinoma 

spinocelluiare 



Neuroni 



Neuroni e cellule 
giiali 



Linfociti T 
e macrofagi 



Encefalite 



Encefalite 



AIDS 



le che ha determinato l'infezione è poco virulento o perche 1 organismo e 
dotato di poteri di difesa molto efficienti. Diverse dalle infezioni subchni- 
che o inapparenti sono, invece le infezioni virali persistenti caratterizzate 
dal fatto che, in questo caso, il virus dopo avere provocato una malattia 
acuta, culminante nella guarigione, si rintana in alcune cellule dove si repli- 
ca solo occasionalmente per cui si stabilisce nell'organismo una condizione 
di commensalismo tra virus ed ospite nel senso che il virus si garantisce la 
replicazione senza che l'organismo ne subisca per molti anni danno, almeno 
apparente, fino al momento in cui la replicazione virale diventa frequente e 
da luogo ad una malattia conclamata che può avere caratteristiche diverse 
da quella acuta inizialmente prodotta dallo stesso virus. Alcuni esempi di 
malattie persistenti sono indicati nella Tabella 4.3. Una varietà delle infezio- 
ni virali persistenti sono le infezioni virali ricorrenti caratterizzate anch es- 
se dal fatto che la guarigione clinica della malattia virale è seguita dalla per- 
sistenza del virus nell'organismo che occasionalmente dà segno della sua 
presenza con la ricomparsa di manifestazioni patologiche eguali a quelle 
comparse nel corso della prima infezione. Si tratta, in questo caso, di reinte- 
zioni endogene nel senso che ad ogni recidiva il virus non proviene dall e- 
sterno ma dall'interno dell'organismo dove esso è restato in una condizione 
di latenza riproduttiva, molto verosimilmente dovuta alla mancata replica- 
zione. L'esempio più tipico di tale condizione è dato dall'infezione con i 

V ^naSdizione differente da quelle suddette riguarda le infezioni virali 



IXhry.K /NI }-. %'. 



■W 



lente che si differenziano da quelle recidivami per il fatto che la malattìa si 
manifesta dopo un periodo ili incubazione estremamente lungo, durante il 
quale essa assume le caratteristiche delFìnapparenza. e dalla comparsa suc- 
cessiva di manifestazioni cliniche inizialmente subdole, progressivamente 
ingravescenti e culminanti nell'esito letale. Si tratta di una serie di malattie 
che interessano sia la patologia veterinaria che quella umana, ognuna delle 
quali riconosce come agente eziologico uno specifico virus; il lungo perio- 
do di incubazione è valso ad unificare gii agenti eziologici col termine di 
virus lenti anche se appartenenti a famiglie diverse (Parvovìridae, 
Papovaviridae, Retrovìridae, età). Si tratta di un insieme eterogeneo di 
virus che hanno per bersaglio tessuti differenti e che esibiscono differenti 
meccanismi patogenetici, l'unico denominatore comune essendo rappresen- 
tato dal lungo periodo di incubazione e dalla natura cronica ed evolutiva 
della malattia da essi provocata. È interessante notare che la maggior parte 
di queste malattie colpisce il sistema nervoso centrale. Tra queste le meglio 
conosciute sono la panencefalite subacuta sclerosante e la leucoencefalopa- 
tia multifocale. 

Anche il virus HIV, che è l'agente eziologico dell' AIDS, è considerato 
un virus lento per il fatto che l'immunodeficienza acquisita, che è la malat- 
tia da esso provocata, si sviluppa dopo un lungo periodo di incubazione 
asintomatico o caratterizzato da una lieve adenopatia. ma, purtuttavia, sve- 
latole con la dimostrazione della presenza nel sangue di anticorpi specifici. 

La patogenesi di tali malattie è solo parzialmente chiarita; in linea di 
massima si ritiene che il lungo periodo di incubazione dipenda essenzial- 
mente da due fattori: da un lato la scarsa replicazione virale e dall'altro l'in- 
staurarsi di una condizione di equilibrio tra aggressività virale e difese 
immunitarie dell'ospite. 



4.9. INFEZIONI DA PRIONI 

Un gruppo di malattie a lenta evoluzione e progressivamente ingrave- 
scenti fino all'esito letale, caratterizzate sotto l'aspetto anatomopatologico 
da amiloidosi cerebrali (vedi Cap. 11) che conferiscono un aspetto spugnoso 
alle aree colpite (encefalopatìe spongiforma è provocato da agenti eziologi- 
ci non convenzionali ai quali è stato dato il nome éiprioni perché costituiti 
esclusivamente da proteine. Il termine prioni è un acronimo derivato dalla 
parole di lingua inglese Proteinaceous Infectious Particles. Si tratta di un 
fenomeno di estremo interesse in quanto la proteina infettante, molto resi- 
stente agli agenti chimici e fisici, si autoreplica nell'ospite formando agglo- 
merati di fibrille proteiche. Tra le malattie umane si ricordano le gravi ence- 
falopatie denominate malattia di Creutzfeld-Jacob e malattia di Gerstman- 
Strausser. Una encefalopatia prionica molto grave, ora scomparsa, era il 
kuru che colpiva una popolazione della Polinesia dedita al rito tribale del 



[\H-.XiOM H MAI.A'ITH-: INH: 



cannibalismo dei defunti il cui cervello veniva daio in pasto alle donne ed ai 
bambini nella credenza che in lai maniera ad essi venisse trasmessa la sag- 
gezza del defunto. La malattia è scomparsa una volta cessalo il cannibali- 
smo. Tuttavia di recente una grave zoonosi di encefalopatia spongiforme dei 
bovini, comunemente chiamata malattia della mucca pazza, si è sviluppata 
in Gran Bretagna producendo molte vittime tra gli animali ed un notevolis- 
simo danno economico agli allevatori. Si ritiene che tale zoonosi sia insorta 
in seguito ad una modificazione della catena alimentare dei bovini, il cui 
mangime sarebbe stato addizionato con le carcasse di ovini affetti da un'en- 
cefalopatia trasmissibile denominata scrapie. Si teme che il consumo della 
carne proveniente da animali malati possa avere determinato un'infezione 
prionica anche nell'uomo manifestantesi con una variante della sindrome di 
Creutzfeld-Jacob per il fatto che in alcune regioni della Gran Bretagna e 
della Francia sono stati identificati alcuni casi giovanili di questa grave e 
rara malattia che di solito colpisce gli adulti. 



Le clamidie sono piccolissimi microrganismi gram-negativi che si com- 
portano da parassiti intracellulari obbligati e che sono difficilmente coltiva- 
bili "in vitro". Per molti anni sono state confuse con i virus ma successiva- 
mente si è visto che si distìnguono nettamente da questi sia perché sono 
capaci di attività metaboliche e di moltiplicazione autonoma sia perché 
sono sensibili ad alcuni antibiotici. Oltre che in patologia veterinaria esse 
rivestono importanza anche per la patologia umana e, pertanto, vengono 
divise in due gruppi A e B. 

Le clamidie di gruppo A provocano nell'uomo malattie trasmissibili per 
via sessuale (linfogranuloma venereo) e malattie oculari (tracoma). 

Le clamidie del gruppo B infettano generalmente i mammiferi e gli 
uccelli dai quali possono essere tramesse all'uomo dando luogo ad una 
malattia che è la psittacosi. 



4.11. INFEZIONI DA RICKETTS1E 

Anche le Rickettsie sono piccolissimi microrganismi che si comportano 
da parassiti endocellulari obbligati e che per tale ragione sono state anch'es- 
se per molto tempo confuse con i virus, dai quali si differenziano per le 
ragioni dette a proposito delle clamidie. Come queste provocano malattie 
sia negli animali che nell'uomo. Le rickettsiosi umane conseguono al conta- 
gio provocato da varie specie di rickettsie tramesse da numerosi artropodi 
(pulci, pidocchi, zecche). Tra le malattie provocate da tali agenti si ricorda- 
no il tifo petecchiale e là febbre mediterranea. 



Si ritiene che i micoplasmi siano i più piccoli microrganismi capaci dì 
sviluppo autonomo tanto che per molti anni sono stati ritenuti forme filtra- 
bili di batteri. Essi sono responsabili di molte malattie degli animali e delle 
piante. Le specie patogene per l'uomo sono Mycoplasma pneumonìae che è 
responsabile di gravi malattie broncopolmonari e Mycoplasma homìnis che 
provoca processi infiammatori di organi pelvici. 



I funghi sono microrganismi dalle dimensioni nettamente superiori a 
quelle dei batteri dai quali si distinguono per molte caratteristiche tra le 
quali quella di essere forniti di un nucleo e di mitocondri. I funghi sono 
generalmente pluricellulari (ma non mancano le forme unicellulari, dette 
neyitosimili). Sono forniti di filamenti ramificati, detti ife, che nel loro 
insieme formano una struttura detta micelio. Delle numerose specie di fun- 
ghi presenti in natura, la maggior parte è da considerare non patogena in 
quanto solo un centinaio di specie infettano l'uomo e, tra queste solo una 
diecina causano malattie gravi, talora mortali. 

Le infezioni causate dai funghi sono classificabili in due gruppi: 

1) Infezioni superficiali a carico della cute e degli annessi cutanei (peli ed 
unghie), indotte da funghi detti Dermatofiti. Tra le infezioni da questi 
provocate si ricorda quella denominata "piede d'atleta" che frequente- 
mente si contrae in piscina in quanto l'acqua, così come il suolo, costitui- 
sce generalmente per i funghi un eccellente habitat. 

2) Infezioni profonde a carico di molti organi intemi, generalmente di mag- 
giore gravità di quelle superficiali, di cui la Tabella 4.4. indica gli esempi 
più significativi. 



414. INFEZIONI DA PROTOZOI 

I protozoi sono microrganismi unicellulari, insensibili agli antibiotici, 
che si differenziano dai batteri per molte caratteristiche morfologiche e fun- 
zionali tra le quali le più evidenti sono la presenza di un nucleo ben delimi- 
tato da una membrana nucleare e fornito di cromosomi, e quella di mitocon- 
dri e di altri organuli cellulari di cui i batteri sono privi. I protozoi, inoltre, 
si riproducono con meccanismi nettamente diversi da quelli usati dai batteri. 
Alcune specie esibiscono cicli di sviluppo che si svolgono soltanto in ospiti 
appartenenti a specie diverse. In questa sede si farà cenno solo alle infezioni 
provocate da alcuni protozoi, che assumono particolare importanza per la 
loro diffusione nel mondo. Molti autori preferiscono usare il termine infe- 



IN! : HXIO! 



!\M TT 



Tabella 4.4. Esempi 
Agente eziologico 

Blastomyces dermatìditis 



Coccidioides immitis 
Criptococcus neoformans 
Hystoplasma capsulatura 
Candida albìcans 
Aspergiflus fumigatus 



malattie sistemiche provocate da funghi. 



iastomicosi 



Coccidiosi 
Coccidìomicosi 
Istopiasmosi 
Candidiasi (Mughetto) 
Aspergìilosì 



Principali manifestazioni 



Fiogosì granulomatose delia 
cute e di organi interni, in parti- 
colare del polmone. 
Febbre e malessere generale. 
Polmonite granulomatosa. 
Polmonite granulomatosa. 
Flogosi di varie mucose. 
Fiogosi di varie mucose. 



stione al luogo di quello di infezione nel caso di contagio di quei microrga- 
nismi che formano l'oggetto di studio della Parassitologia. 



4.14.1. Tripanosomiasi 

La malattìa del sonno è provocata nell'uomo da due specie di tripanoso- 
ma (T. brace i gamhiense e T. brucei rhodesìense) che vengono tramessi con 
la puntura della mosca tsetse che a sua volta si infetta pungendo un uomo 
ammalato. I tripanosomi hanno peculiari cicli di sviluppo di cui uno si svol- 
ge nell'uomo ed in alcuni mammiferi domestici e l'altro nella mosca tsetse; 
pertanto la malattia del sonno è presente solo in quelle regioni dell'Africa 
centromeridionale dove quest'ultima vive. Nel sito cutaneo dove è avvenuta 
la puntura della mosca infetta compare una tipica lesione dove i parassiti si 
sviluppano rapidamente per poi passare nel circolo linfatico e sanguigno e 
da qui in tutti i tessuti. Si tratta di una malattia sistemica molto grave coin- 
volgente molti organi ed in particolare il sistema nervoso centrale. 

Una forma di tripanosomiasi diversa da quella africana è presente 
nell'America centro-meridionale, la cosiddetta malattia di Chagas, causata 
da un'altra specie di tripanosoma, il T. ermi che è trasmesso all'uomo dal 
morso di alcune specie di cimici ematofaghe. Nel sito di inoculazione com- 
pare una tipica lesione granulomatosa (chagoma) dalla quale i parassiti 
diffondono dando luogo alla fase acuta della malattia che provoca febbre, 
cefalea, edemi, insufficenza cardiaca. Generalmente la fase acuta è seguita 
da un lungo periodo di apparente guarigione che può durare alcuni decenni 
fino al momento in cui subentra la fase cronica caratterizzata da una grave 
cardiopatia. Si ritiene che attualmente circa 8 milioni di persone siano infe- 
state nel mondo e che oltre 30 milioni siano le persone a rischio di contrarre 
la malattia. 



INi-H/.iONi h \ 



4.14.2. Leishmanìosi 

Diversi parassiti appartenenti al genere Leishmania sono patogeni per 
l'uomo al quale vengono trasmessi con la puntura di alcuni insetti (fleboto- 
mi). I più importanti sono: 

- L. donovani, agente eziologico del kala-azar a leishmanìosi 
viscerale, diffusa in Cina, India ed Asia eentromeridionale e Africa 
settentrionale, America meridionale, particolarmente in Brasile; 

- L. tropica, agente eziologico del bottone d'Oriente o leishmaniosi 
cutanea; diffusa nella Cina meridionale, nel Medio Oriente ed in 
alcune regioni del Mediterraneo; 

- L. braziliensis, agente eziologico della leishmanìosi cutanea, che ha la 
stessa diffusione della precedente. 

Le malattie provocate dai tre parassiti hanno una fase iniziale comune 
ehe subentra all'inoculazione del parassita che viene rapidamente fagocitato 
dai macrofagi nel cui citoplasma si moltiplica fino a determinarne la rottura. 
In seguito si differenziano per l'ulteriore evoluzione. 

fi kala-azar è una grave malattia caratterizzata da flebiti ostruttive per 
iperplasia dell'endotelio vascolare ed anemia che consegue ad invasione del 
midollo osseo da parte del parassita che provoca anche epato e splenomega- 
lia. 

Le leishmaniosi cutanee sono, invece, malattie molto meno gravi della 
precedente e si manifestano con la comparsa nel sito di inoculazione del 
parassita di un granuloma che rapidamente si ulcera per poi guarire confe- 
rendo al paziente un'immunità permanente. 



4.14.3. Amebiasi 

L'amebiasi, provocata da Entamoeba histolytica (una specie diversa da 
Entamoeba coli che è un commensale non patogeno) è una parassi tosi che 
interessa nel mondo circa 500 milioni di persone, caratterizzata da grave 
diarrea provocata dalla localizzazione del parassita nell'intestino nel quale 
si possono formare molte ulcere. L'ameba, oltre che nell'intestino, può loca- 
lizzarsi nel fegato dove provoca la comparsa di focolai necrotici che impro- 
priamente sono detti ascesso epatico. 

L'infezione amebica, che è di tipo oro-fecale, si contrae per ingestione di 
acqua contenente le forme cistiche del parassita le quali, resistono all'am- 
biente acido dello stomaco ma si dissolvono nell'ambiente alcalino del duo- 
deno formando le forme vegetative che raggiungono l'intestino. Le forme 
cistiche del parassita compaiono nell'intestino solo durante gli attacchi di 
diarrea e vengono eliminate con le feci. 



INI-'hZIONI h MALAH'll-. INl-'l-TTIVI 



4.14.4. Toxoplasmosi 

II Toxoplasma goiulii e un protozoo a diffusione ubiquitaria che infetta 
uccelli e mammiferi, in particolare cani e gatti. Il suo nome deriva dal fatto 
che esso venne la prima volta isolato dai gondi che sono piccoli roditori. 
Nell'uomo il T. gondii si localizza dapprima nelle cellule del sistema mono- 
cito-macrofagico e di poi in forma pseudocistica nel sangue provocando 
una malattia di lieve entità che può anche decorrere in maniera inapparente, 
fn caso di gravidanza il protozoo attraversa la placenta e raggiunge il feto in 
cui provoca gravissime alterazioni soprattutto in corrispondenza dell'ence- 
falo. Sembra che l'infezione sia diffusa all'uomo dagli animali domestici. 



4.14.5. Malaria 

La malaria è una malattia attualmente diffusa nelle regioni tropicali e 
subtropicali dell'Africa ma presente nelle regioni paludose dell'Italia fino 
alla metà del XX secolo, cioè fino a quando non si è proceduto alla bonifica 
dei terreni con acqua stagnante. 

Si conoscono quattro specie di parassita malarico: 

- Plasmodium vivax, agente eziologico della terzana benigna; 

- Plasmodium falciparum, agente eziologico della terzana maligna; 

- Plamodium malariae, agente eziologico della quartana; 

- Plasmodium ovale, agente eziologico di una forma di malaria simile 
alla terzana benigna. 

I plasmodi vengono trasmessi all'uomo con la puntura delle zanzare 
della specie Anopheles le quali a loro volta si infettano succhiando il sangue 
di uomini infetti. Il ciclo dello sviluppo dei plasmodi è molto complesso e 
consta di una fase asessuata che si svolge nell'uomo e di una fase sessuata 
che si svolge nell'intestino dell'anofele. 

Nella malaria la rottura degli eritrociti è causa di anemia mentre la fago- 
citosi massiccia dei parassiti da parte delle cellule del sistema monocito- 
macrofagico causa epatomegalia e splenomegalia. Tipico è nella malaria il 
decorso febbrile, come si vedrà nel capitolo dedicato alla febbre. 

Benché la chemioprofilassi, la chemioterapia e la lotta agli anofeli a 
mezzo di insetticidi abbiano avuto grande successo, la malaria è ancora una 
malattia che uccide molte persone soprattutto nelle regioni in via di sviluppo. 



4.14.6. Triehomoniasi 

Il Trìchomonas' vaginalis è un protozoo flagellato, patogeno per l'uomo 
in cui determina processi flogistici a carico delle mucose dall'apparato uro- 
genitale. La trasmissione avviene per via sessuale. La presenza del parassita 



\! : I'/JO\ : [ I 



si mette in evidenza con resumé citologico delio striscio \agina!e a de 
secreto uretrale eseguito a fresco o dopo colora/ione coi melodi) d 



Papanicolau. 



Gli elminti sono vermi che esibiscono un ciclo biologico che, general- 
mente avviene in due ospiti, dei quali uno si comporta da ospite intermedio 
in quanto alberga la forma larvale del verme e l'altro da ospite definitivo in 
quanto alberga la forma adulta dello stesso. Si faranno a titolo di informa- 
zione pochi cenni su alcune elmintiasi che nei paesi industrializzati sono in 
netto declino mentre ancora rappresentano un grave problema sanitario nei 
paesi in via di sviluppo 



4.15.1. Teniasi 

Sono malattie determinate da Taenia saginata e da Taenia solium che 
sono elminti per i quali l'uomo è l'ospite definitivo, cioè quello che ospita 
la forma adulta del parassita. 

L'infestione da T. saginata viene contratta dall'uomo con l'ingestione dì 
carne cruda o poco cotta di bovini, i quali a loro volta si infestano ingerendo 
le uova emesse dall'uomo con le feci. Nei ruminanti le uova si dischiudono 
e danno origine nell'intestino a forme embrionali che passano nel sangue e 
raggiungono i muscoli dove si incestano. Una volta ingerite dall'uomo con 
carne infetta cruda o poco cotta le forme larvali raggiungono l'intestino 
dove si sviluppano in vermi adulti di cui generalmente permane un unico 
esemplare che è causa di sintomi allergici ed intestinali molto fastidiosi. 

Un'altra teniasi umana è provocata da T. solium, la cui forma adulta vive 
nell'intestino dell'uomo raggiungendo la lunghezza di 2-3 metri (verme 
solitario). L'uomo si infetta mangiando carne cruda o poco cotta di maiale, 
che è l'ospite intermedio che, a sua volta, si infetta ingerendo le uova del 
parassita eliminate con le feci dell'uomo infetto le quali si sviluppano in 
forme larvali (cisticerchi) che invadono praticamente tutti i tessuti del 
suino. 

In seguito all'ingestione di uova di T. solium, queste possono anche svi- 
lupparsi in forme larvali anche nell'uomo dando luogo ad una gravissima 
malattia, nota come cisticercosi. 



4.15.2. Idatidosi (Echinococcosi) 

L'idatidosi umana è una tipica zoonosi in quanto l'uomo si infetta inge- 



INLL/fuNl 5. MALATI II- iNI-TI'TIV 



rendo le uova del parassita appartenente al genere Eciiinococats. compor- 
tandosi da ospite intermedio nel quale si sviluppa la forma larvale del paras- 
sita. Altri ospiti intermedi sono gli ovini, i suini, mentre da ospiti definitivi 
si comportano alcuni carnivori come il cane, il lupo e la volpe nei quali il 
parassita si localizza nell'intestino assumendo la forma di un piccolo verme 
che produce uova che vengono eliminate con le feci. L'ingestione delle 
uova embrionale da parte degli ospiti intermedi produce remissione degli 
embrioni esacanli, così detti perché forniti di sei uncini, nel duodeno da 
dove penetrano nelle venule e raggiungono il circolo epatico che serve da 
filtro. Gli embrioni esacanti che superano il filtro epatico raggiungono il 
polmone e da questa sede possono possono diffondere in qualsiasi organo. 
Le localizzazioni più frequenti per lo sviluppo dell'embrione esacanto sono 
il fegato ed il polmone, lo scheletro, l'encefalo, ma, in realtà, nessun organo 
è obbligatoriamente escluso. Molti embrioni esacanti muoiono durante il 
percorso e ciò spiega perché le localizzazioni si presentano generalmente in 
numero molto contenuto. Nel sito di impianto l' embrione esaeanto si svi- 
luppa formando la cisti idatidea che sì accresce molto lentamente venendo 
rivestita all'esterno da tessuto connettivo e riempiendosi di liquido in cui 
vengono versati elementi vitali detti protoscolici. Gli ospiti definitivi si 
infettano mangiando la carne contenente cisti idatidee fertili, cioè contenen- 
ti protoscolici. 

Le cisti idatidee possono raggiungere il diametro anche di 20-25 cm 
dando luogo a imponenti sintomatologie a seconda dell'organo in cui si 
sono sviluppate, ma un sintomo costantemente presente è un imponente 
aumento del numero degli eosinofili nel sangue (eosinofilia). 

La rottura delle cisti idatidee è molto pericolosa perché provoca una 
grave reazione allergica. 

Nel genere Echinoccus sono comprese varie specie di cui quelle partico- 
larmente patogene per l'uomo sono E. granulosus ed E. multilocularis. 



4.15.3. Ossiuriasi 

È una parassitosi ubiquitaria causata da un nematode (letteralmente 
verme dì forma cilindrica), detto Enterobius vermicularis, trasmessa per 
contagio interumano a mezzo di materiali contaminati da feci infette, cioè 
contenenti le uova del parassita il cui ciclo vitale si svolge in un solo ospite. 
Dalle uova si sviluppano dapprima le larve e poi le forme adulte sessuate 
che si localizzano nell'intestino, particolarmente in corrispondenza dell'a- 
pertura anale, dove le femmine emettono le uova. Gli ossiuri possono pro- 
vocare fenomeni flogistici a carico della mucosa intestinale ma generalmen- 
te sono responsabili della comparsa di un grave prurito anale. 



5.1. Introduzione 

5.2. La prima linea di difesa: barriere di difesa meccanico-chimiche 

5.3. La seconda linea di difesa: i fattori dell'immunità aspecifica 

5.4. La terza linea di difesa: i fattori dell'immunità specifica 

5.5. Condizioni patologiche che riducono l'efficienza dei meccanismi di difesa 
dell'organismo: le immunodeficienze 



Come si è visto nel Capitolo precedente il rapporto che si instaura tra 
organismo ospite e microrganismi è di vario tipo nel senso che esso può 
essere di utilità per entrambi (mutualismo) o, per uno solo di essi senza che 
l'altro ne riceva né danno né beneficio (commensalismo), ovvero di utilità 
per i microrganismi e di danno per l'ospite (parassitismo). In quest'ultimo 
caso il rapporto ospite-parassita si traduce in una lotta per la sopravvivenza 
nel corso della quale i microrganismi da un lato e l'ospite dall'altro rispetti- 
vamente cercano di garantirsi la supremazia. 

Le "tattiche aggressive" attuate dai microrganismi patogeni per resistere 
ai meccanismi difensivi dell'ospite si estrinsecano essenzialmente con feno- 
meni mutazionali che consentono ad essi 

a) di incrementare la loro virulenza e/o 

b) di modificare la struttura di alcune molecole di superficie in modo da 
sfuggire ai sistemi di riconoscimento dell'ospite (fenomeno del mime- 
tismo molecolare). 

I sistemi di difesa dei vertebrati, uomo compreso, sono stati schematica- 
mente raggruppati in tre linee: 

- la prima, presente in corrispondenza delle porte di accesso ai micror- 
ganismi, costituisce un sistema di barriere meccaniche e chimiche; 

- la seconda, rappresentata dai fattori umorali e cellulari dell'immunità 
innata o aspecifica, e 

- la terza da quelli umorali e cellulari dell'immunità specifica o acquisi- 
ta o adattiva. 



\t* ) ( OYI R( ) ì MK'ROR 



Sì e ritenuto per molti anni che i f allori presentì in ciascuna delle tre sud- 
dette linee di difesa intervenissero in ordine sequenziale sia sotto raspollo 
cronologico sia sotto quello dei potenziamento della capacità difensiva ma 
attualmente prevale l'opinione che molli aspetti del loro intervento si svol- 
gano contemporaneamente. 



La prima linea di difesa è molto valida in quanto contribuisce a bloccare 
e ad eliminare i mieroganismi in corrispondenza delle vie di accesso nel- 
I organismo riuscendo non di rado a far sì il che il contagio (presa di contat- 
to con microrganismi patogeni) non sia seguito da infezione (moltiplicazio- 
ne dei germi o replicazione intracellulare dei virus) ed impedendo, quindi, 
la penetrazione di essi nelle vie linfatiche e nei sangue. La prima linea linea 
difensiva è essenzialmente costituita: 

a) dalle cellule epiteliali che formano il rivestimento della cute e delle 
mucose e da molecole da esse sintetizzate e scerete; 

b) dai prodotti della secrezione delle ghiandole in esse presenti (sebo, 
sudore, muco, lacrime, età), 

e) dat microrganismi della flora saprofitica. 

La tabella 5. 1 riassume i principali meccanismi della prima linea di dife- 
sa tra 1 quali assumono particolare importanza numerosi peptidi ricchi negli 
aminoacidi arginina e lisina che sono forniti di azione antimicrobica simile 
a quella espletata dagli antibiotici tanto da venire denominati defensine o 
anche antibiotici endogeni (ls È importante tenere presente che essi sono 
attivi non solo nei riguardi di molti batteri gram-positivi e gram-negativi ma 
anche verso virus, protozoi, e funghi che sono insensibili agli antibiotici 
prodotti da altri microrganismi. Si ritiene anche che tali peptidi antibiotici 
siano attivi anche nei riguardi di microrganismi delle varie flore saprofitiche 
dei quali controllano lo sviluppo e che essi, una volta prodotti con metodi di 
ingegneria genetica, potrebbero essere impiegati nella terapia delle infezioni 
opportunistiche alle quali si è fatto cenno nel Capitolo 4. 

Oltre che dalle cellule epiteliali di rivestimento, tali peptidi antibatterici 
sono pure prodotti dai leucociti, venendo, in tal modo a rappresentare mec- 
canismi di difesa anche dell'immunità cosidetta aspecifica, schematicamen- 
te collocata nella seconda linea di difesa. 

Un altra scoperta recente riguarda la dimostrazione che nel contesto sia 
dell epidermide che delle cellule epiteliali delle varie mucose sono presenti 

. ) - otto il termine antibiotici sono annoverate molecole sintetizzate da esseri viventi del 
mondo microbico dannose per altri microrganismi. I chemioterapici sono, invece, 
molecole dotate della stessa attività ma prodotte per sintesi in laboratorio. 



D!Ì ; 'HSK DHLl/ORCÌASISMO CONTRO I NtICKOUO \NISMl 



Tabella 5.1. Meccanismi di difesa antimicrobi 
meccanico-chimiche 



Costituenti attivi 

Cute integra 



Meccanismo d'azione 



Sudore e altri prodotti di 
secrezione, ad es. succo ga strico 

Lacrime, Saliva 



Muco 



Ciglia vibratili degli epiteli delle 
vie respiratorie 



Flora batterica saprofitica 



Peptidi antibiotici (defensine) 



IgA secretorie 



Linfociti intraepiteliali (IEL) 



La cheratina presente nello strato corneo non 
è digeribile né oltrepassabile dalia maggior 
parte dei microrganismi. 



Azione antimicrobica del pH acido. 



Allontanamento meccanico dei microrganismi 
e/o azione litica su di essi espletata da alcuni 
enzimi tra cui il lisozima presente nelle lacrime. 



Inglobamento dei microrganismi e maschera- 
mento dei recettori presenti sulla superficie 
cellulare che interagiscono con le molecole di 
adesione dei batteri e con proteine superficiali 
dei virus. 



Espulsione de! muco e dei microrganismi in 
esso inglobati tramite il movimento vibratile 
unidirezionale di cui sono capaci. 



Competizione per le sostanze nutritizie e pro- 
duzione di sostanze antimicrobiche (bacterio- 
cidine). 



Lisi dei microrganismi. 



Interazione con i microrganismi. 



Riconoscimento di antigeni microbici. 



linfociti intraepiteliali (IEL - Intra Epithelial Lymphocytes) che; pur parte- 
cipando attivamente nella terza linea difensiva, si trovano localizzati in cor- 
rispondenza delle vie di accesso dei microrganismi nell'organismo determi- 
nando conseguentemente un'interconnessione tra prima e terza linea di dife- 
sa che inficia sotto molti aspetti il concetto di stretta sequenzialità di inter- 
venti da parte dei meccanismi schematicamente distribuiti in tre linee difen- 
sive. 



5.3. LA SECONDA LINEA DI DIFESA: 

I FATTORI DELL'IMMUNITÀ ASPECIFICA 

Una volta superata la prima linea di difesa, i microrganismi ne incontra- 
no una seconda rappresentata dai fattori dell'Immunità naturale, innata o 



ì >\. 



"ORGANISMO CONTRO 1 MiORORf ; \ X\s\\ 



e significato dell'immunologia 



I! termine immunità, che deriva dal 
latino immunitas (esenzione) venne adat- 
tato ai meccanismi di difesa antimicrobi- 
ca dell'organismo per la constatazione 
che il superamento dì molte malattie 
infettive rende l'individuo esente dal 
rischio di contrarle una seconda volta 
Esempi chiari di tale fenomeno sono dati 
dalia resistenza alla reinfezione presen- 
tata dai soggetti che nell'infanzia hanno 
superato le cosiddette malattie esante- 
matiche (scarlattina, varicella, morbillo) o 
che sono guariti da malattie infettive 
come, ad esempio, il tifo addominale ed 
il vaiolo. Questa osservazione portò a 
risultati applicativi anche nell'antichità 
prima ancora della scoperta 6e\ micror- 
ganismi, col tentativo di eseguire la pro- 
filassi (prevenzione) de! vaiolo inocu- 
lando a soggetti sani il contenuto delle 
pustole vaiolose presenti sul corpo dei 
malati con forma lieve della malattia o 
dei convalescenti al fine di far contrarre a 
soggetti sani un vaiolo attenuato che 
conferisse agli stessi resistenza verso 
una eventuale futura infezione Tale pra- 
tica empirica, detta variolizzazione fu 
applicata per alcuni secoli sia in Cina che 
in Europa con alterne vicende in quanto 
non erano rari i casi nei quali, anziché 
indurre la comparsa di una malattia atte- 
nuata, si provocava la comparsa di una 
malattia molto grave o del tutto mortale 
H primo approccio razionale ai problema 
della profilassi del vaiolo fu eseguito alla 
fine del XVIII secolo in Inghilterra da un 
medico Edward Jenner che fissò la sua 
attenzione sul fatto che molti bovari che 
mungevano mucche affette da una 
malattia simile al vaiolo umano (il cosid- 
detto vaiolo vaccino, cioè delle vacche) 
contraevano sì questa malattia, che si 
manifestava in maniera lieve restando 
spesso localizzata alle mani che veniva- 
no a contatto con le pustole presenti 
sulle mammelle delle mucche, ma veni- 
vano costantemente risparmiati dal vaio- 
lo umano nel corso delle allora frequenti 



epidemie di tale malattia. Jenner perito 
che tale resistenza poteva essere stata 
indotta dal vaiolo bovino e. convinto di 
questa interpretazione, esegui la prima 
profilassi antivaiolosa inoculando nel 
derma di bambini ed uomini sani il conte- 
nuto delle pustole del vaiolo vaccino 
(donde il termine vaccinazione). 

L'intuizione dì Jenner si è rivelata di 
immensa importanza nella storia dell'u- 
manità. La pratica della vaccinazione 
antivaiolosa è valsa nel giro di due secoli 
circa a fare scomparire il vaiolo in quanto 
il virus vaioloso, avendo per ospite sol- 
tanto l'uomo, non può sopravvivere né 
nell'ambiente né in altri ospiti animali con 
la conseguenza che, non venendo più 
replicato dai soggetti vaccinati, si è elimi- 
nata ogni possibilità di contagio interu- 
mano. In tal maniera si è determinata la 
totale scomparsa di questa malattìa che 
alcuni or sono, è stata dichiarata estinta 
dalla Organizzazione Mondiale della 
Sanità. Il termine vaccinazione si è este- 
so aita pratica di profilassi e di terapia 
eseguita nei riguardi di tutta una serie di 
agenti patogeni batterici e virali ed ha 
portato alla produzione di vaccini costitui- 
ti da germi o virus uccisi o attenuati o da 
costituenti microbici e nel contempo si 
sono intensificati gli studi di quella bran- 
ca della Medicina, che è stata chiamata 
Immunologia la quale, per l'appunto si 
occupa dei meccanismi che l'organismo 
mette in atto per difendersi dai microrqa- 
nismi. 

_ In termini generali, si intende per vac- 
cinazione il trattamento di un soggetto 
con microrganismi, uccisi o attenuati o 
con un qualche costituente di essi al fine 
di stimolare i meccanismi difensivi del- 
l'organismo (reazione immunitaria) 
capaci, in caso di infezione, di neutraliz- 
zare specificamente gli agenti invasori. 
La vaccinazione induce, quindi, un'im- 
munità attiva, cioè una risposta dell'or- 
ganismo valida ai fini della distruzione 
dei microrganismi invasori. Questo tipo di 



DH-'F.KI-. DHl.l 'ORGANISMO COY!"RO ! Ml< 



immunità è definito anche specìfico per- 
ché induce resistenza solo verso i 
microrganismi o loro prodotti presenti nel 
vaccino. I vaccini, in sostanza, stimolano 
nell'organismo la risposta immunitaria 
senza indurre gli effetti patologici che 
conseguono all'infezione con microrgani- 
smi virulenti e patogeni. 

Per sieroterapia e sieroprofilassi si 
intende, invece, il trattamento di un sog- 
getto rispettivamente ammalato o a 
rischio di contrarre la malattia con un 
siero ottenuto da un altro individuo, 
uomo o animale, previamente vaccinato, 
e quindi arricchito di fattori difensivi (anti- 
corpi specifici verso un determinato 
agente patogeno). Si tratta, in questo 
caso, d'immunità passiva. 

Le ricerche nel campo dell'immu- 
nologìa misero in evidenza fin dall'inizio 



alcuni meccanismi di difesa dell'or- 
ganismo sono di pronto intervento ed 
attivi verso tutti i microrganismi, indipen- 
dentemente da qualsiasi precedente 
contatto con essi mentre altri compaiono 
soltanto in seguito ad una determinata 
infezione (o vaccinazione) e sono efficaci 
soltanto nei riguardi dei microrganismi 
responsabili di quella medesima infezio- 
ne. 

Per le suddette ragioni furono coniati i 
termini ancora usati di: 

- Immunità naturale (o congenita o 
innata o aspecifica) e di 

- Immunità acquisita o specifica o 
adattiva. 

Gli organi e Se cellule dell'organismo 
che sovraintendono a tali meccanismi di 
difesa costituiscono il sistema immuni- 
tario. 



aspecifica, suddivisi in cellulari (granulociti, cellule NK, monociti/macrofa- 
gi) ed umorali, (proteine plasmacene quali il sistema del complemento ed 

altre proteine reattive). 

Le principali caratteristiche di tale tipo d'immunità sono le seguenti: 

a) è presente fin dalla nascita, 

b) è attiva verso tutti i microrganismi, 

e) è del tutto indipendente da un precedente contatto con lo stesso agente 

patogeno, 
d) non si rafforza in seguito ad ulteriori contatti con lo stesso agente 

patogeno. 
Per quanto riguarda la mancanza di specificità, bisogna tenere presente 
che essa non è basata sull'assenza di fenomeni di riconoscimento. Ciò per- 
ché sia le cellule che le proteine ematiche, protagonisti di questa forma di 
immunità, riconoscono molecole comuni a tutte le specie microbiche che, 
per essersi conservate nel corso dell'evoluzione, sono dette ancestrali, tra le 
quali, come esempio, si ricordano i lipopolisaccaridi batterici. Il riconosci- 
mento immunitario è basato sulla complementarietà conformazionale tra 
determinati siti di molecole estranee all'organismo e determinati siti dei 
recettori presenti sulla superficie delle cellule del sistema immunitario o 
delle molecole che partecipano all'immunità naturale e si estrinseca sulla 
interazione degli uni con gli altri. In breve aspecificità non significa man- 
canza di riconoscimenro ma, bensì, riconoscimento di molecole comuni a 
tutte le specie di microrganismi. 



% nin-.si-; i)ì;ì,i;{)R(ja.\ism()com!<{) i microrganismi 

L'importanza dell'immunità aspecifica nella difesa contro le infezioni è 
enorme per l'immediatezza del suo intervento e per la notevole attività 
microbicida da essa espletata. Nel caso di una prima infezione sostenuta da 
un determinato agente l'intervento dei fattori immunitari aspecifici siuoca 
un ruolo certamente preminente nel condizionare l'andamento dell'infezio- 
ne mentre nel caso di reinfezione l'intervento di quelli specifici, sempre in 
associazione con i primi, condiziona l'andamento della malattia. I fattori 
cellulari ed umorali agiscono nel loro insieme sinergicamente innescando 
vari meccanismi, tutti destinati all'uccisione dei microrganismi invasori. 
Inoltre, i suddetti fattori, in associazione ad altre cellule, ad esempio i 
mastociti ed i basofili, sono attivi nell'ìmbastire e mantenere in corrispon- 
denza del sito in cui sono presenti ì microrganismi la reazione infiammato- 
ria che richiama localmente altre cellule ematiche (leucociti) e che. come si 
vedrà nel capitolo 6, tende a circoscrivere ed a neutralizzare i microrgani- 
smi invasori. Le cellule protagoniste dell'immunità naturale sono, quindi 
tutte coinvolte nella reazione infiammatoria. Esse producono diverse cito- 
chine (Riquadro 5.2) tra le quali alcune, le cosiddette chemiochine, esercita- 
no attività chemiotattica richiamando cellule nel focolaio infiammatorio. 

Il focolaio flogistico che si stabilisce nei siti primari e secondari di repli- 
eazione microbica rappresenta, quindi, il punto di interconnessione di tre 
fenomeni: 

1) la reazione flogistica, 

2) la risposta immunitaria aspecifica, 

3) la fase preparatoria della risposta immunitaria specifica. 

Questi tre meccanismi difensivi vengono descritti separatamente a causa 
della materiale impossibilità di una adeguata trattazione contemporanea 
della complessa fenomenologia che ne è alla base. Bisogna, inoltre, tenere 
presente che la reazione flogistica continua a meritare una trattazione auto- 
noma in quanto essa può anche essere suscitata da agenti fisici e chimici 
che non innescano reazioni immunitarie propriamente dette, come si vedrà 
nel capitolo 6 a cui si rimanda. 

L'immunità naturale dipende dall'attività di cellule e dall'attività di pro- 
teine presenti nel sangue ed anche in altri liquidi dell'organismo per cui si 
parla rispettivamente di fattori cellulari e di fattori umorali. I meccanismi di 
difesa dell'organismo sono oggetto di studio dell'immunologia (vedi 
Riquadro 5.1). 

5.3.1. 1 fattori cellulari della immunità innata o aspecifka 

Le cellule protagoniste di questo tipo di immunità sono le seguenti; 

- leucociti polimorfonucleati neutrofili, 

- leucociti polimorfonucleati eosinofili (nel caso di infezioni da parassiti) 

- monociti / macrofagi, 



T 



.MFHSH DHU;0R(ÌAMSMO CON' 






Riquadro 5.2. Le ciiochine 



Costituiscono un vasto gruppo di 
molecole proteiche rilasciate non solo 
dalle cellule che partecipano alle reazioni 
infiammatoria ed immunitaria ma pratica- 
mente da tutte le cellule dell'organismo. 
Gli effetti da esse prodotte sono di vario 
tipo per cui si parla di azione pleiotropi- 
ca delle citochine in quanto la risposta 
alla stimolazione da esse esercitata varia 
a seconda del citotipo con cui hanno rea- 
gito tramite specìfici recettori ad aita affi- 
nità espressi sulla superficie delle cellule 
bersaglio. Nei loro insieme le citochine si 
comportano da molecole trasportatici di 
segnali che possono essere sia di tipo 
stimolatorio che di tipo inibitorio di deter- 
minate funzioni cellulari. Inizialmente 
esse furono chiamate iinfochine perché 
identificate nei linfociti o anche interieu- 
chine (IL) perché ritenute in grado di tra- 
sportare segnali nell'ambito dei soli leu- 
cociti. In seguito alla scoperta che anche 
i monociti producono molecole vettrici di 
segnali si parlò di monochine ed alla 
fine venne coniato il termine citochine 
per indicare, per l'appunto, che esse 
possono essere prodotte da numerosis- 
simi citotipi. Le citochine giuocano un 
ruolo di primissimo piano sìa nel proces- 
so infiammatorio che in quello immunita- 



rio. Esse agiscono sia localmente con 
meccanismo autocrino e paracrino (cioè 
rispettivamente sulle stesse celiule che 
le hanno prodotte e su celiule topografi- 
camente vicine che vengono raggiunte 
tramite il liquido interstiziale) ed anche 
con meccanismo endocrino, cioè a 
distanza, venendo in questo caso veico- 
late dal sangue dal sito di rilascio fino a 
quello dove trovano celiule che espongo- 
no i recettori con cui possono interagire. 
Le cellule bersaglio rispondono alla sti- 
molazione citochinica con fenomeni dì 
derepressione genica a cui consegue la 
codificazione dì proteine responsabili 
della comparsa di determinate funzioni. 
Alcune citochine producono effetti siner- 
gici, altre, invece, contrastanti. Alcune 
citochine sono dette chemiochine (ter- 
mine coniato sulla base delle due parole 
chemiotassi e citochine) perché esercita- 
no attività chemiotattica, cioè di richiamo 
nei riguardi di altre cellule. Nel sito flogi- 
stico la liberazione di citochine avviene 
con estrema rapidità . 

Dell'azione delle citochine nelle varie 
fasi della risposta immunitaria e della 
risposta infiammatoria si tratterà ogni 
volta che il caso lo richiede. 



- cellule Naturai Killer (NK). 

I polimorfonucleati neutrofilì ed i monociti /macrofagi sono cellule 
ematiche (Fig. 5.1) mentre i macrofagi, che prendono origine dai monociti, 

sono presenti nei tessuti. 

I polimorfonucleati e le cellule del sistema monocito/macrofagico, atti- 
vati da determinate citochine, contribuiscono alla difesa antimicrobica con 
almeno quattro meccanismi concatenati: 

a) la fagocitosi, cioè 3'ingestione dei microbi, 

b) l'uccisione di essi con meccanismi che verranno descrìtti con la fago- 
citosi (Cap. 6), . 

e) l'interconnessione con i fattori dell'immunità specifica, come si vedrà 

in seguito, 
d) la produzione di citochine (Riquadro 5.2). 



DIFHSKf. )I:i_f /ORGANISMO e ONTKO ! MICRORGANISMI 



Riquadro 5.3. Gii interferoni (IFN) 



Gli IFN sono proteine sintetizzate e 
secrete prevalentemente, ma non esclu- 
sivamente, dalle cellule che hanno subito 
l'infezione virale (o anche altri tipi di sti- 
molazione) che espletano per quanto 
riguarda la difesa immunitaria dell'organi- 
smo una serie di funzioni di cui la prima 
ad essere stata scoperta fu quella antivi- 
rale. Esse vanno incluse tra le citochine 
(vedi Riquadro 5.2). 

Gli IFN non agiscono direttamente sui 
vinoni ma determinano un vero e proprio 
blocco del ciclo della replicazione virale 
nelle cellule in cui questa si sta svolgen- 
do, risultando efficaci nelle infezioni pro- 
dotte da qualsiasi virus. Per espletare la 
loro funzione, gli IFN debbono essere 
necessariamente secreti dalle cellule che 
li hanno sintetizzati e, una volta liberi, 
debbono interagire con specifici recettori 
che sono presenti sia sulla superficie 
delie cellule che hanno provveduto alla 
loro sintesi (meccanismo autocrino) che 
su quella di altre cellule infettate da virus 



(meccanismo paracrino o endocrino), il 
legame col recettore genera un segnale 
che fa produrre alle cellule alcune protei- 
ne che inibiscono la replicazione virale. 
Un'altra azione importante espletata da 
questi IFN è l'attivazione delle cellule NK 
e dei macrofagi che in seguito a tale sti- 
molazione diventano capaci di aggredire 
le cellule in cui avviene la replicazione 
virale. 

Sempre per quanto riguarda le difese 
immunitarie si ricorda che gli IFN favori- 
scono anche le risposte specifiche immu- 
nitarie sia da parte dei linfociti B che T. 
Essi compiono, inoltre, anche altre fun- 
zioni per cui hanno trovato applicazione 
nella terapia di varie malattie. Si cono- 
scono tre IFN: 

- IFN-a, prodotto dai linfociti B e dai 
macrofagi, 

- IFN-p, prodotto prevalentemente dai 
fibroblastì, 

- IFN-y, prodotto dai linfociti T e B atti- 
vati. 



Le cellule Naturai Killer (NK) costituiscono una popolazione linfocita- 
ria contraddistinta morfologicamente dalla presenza nel citoplasma di grossi 
granuli azzurrofili tanto che per molti anni esse sono state indicate "Large 
Granular Lymphocytes". Una volta stimolate da alcune citochine (IFN-a, 
IFN-p, IL-2 ed IL- 12) (vedi Riquadro 5.2), esse acquisiscono la capacità di 
riconoscere ed uccidere due categorie di cellule, quelle infettate da virus e 
quelle neoplastiche. La lisi delle cellule bersaglio è operata dalle cellule NK 
a mezzo di numerose molecole da esse secrete tra le quali si ricordano il 
Tumor Necrosis Factor (TNF) e le perforine, queste ultime attive con un 
meccanismo simile a quello messo in atto dal C9 (vedi Riquadro 5.4). 

Da quanto detto, si desume che i fattori cellulari dell'immunità naturale 
non costituiscono nel loro insieme un sistema di difesa strettamente autono- 
mo relegato nella cosiddetta seconda linea difensiva in quanto essi risultano 
collegati con i fattori dell'immunità specifica, generalmente indicati come 
facenti parte della terza linea difensiva essenzialmente per la produzione di 
citochine, (Riquadro 5.3) e per l'importante fenomeno della presentazione 
antigemea, che verrà descritto in seeuito. 



■ >II ì SH nH.!/OR<ì-\\'SSM'>ro\-TRi> ! \1I('R( )KC ÌANISMI 



Riquadro 5.4, II sistema dei complemento 



il sistema dei complemento (C) è 
costituito da numerose proteine pìasmati- 
che, dette componenti del C, separate 
tra loro ed indicate numericamente 
secondo l'ordine della scoperta (da C1 a 
C9) e non secondo quello della loro 
entrata in azione nel processo dì attiva- 
zione. Ne! corso di questo esse interagi- 
scono sequenzialmente tra loro costi- 
tuendo una cascata enzimatica ne! 
senso che ogni componente assume atti- 
vità proteolitica specifica nei riguardi di 
un altro componente che viene spezzato 
in due frammenti di diseguale grandezza 
di cui il più piccolo è indicato con la lette- 
ra a e quello di dimensioni maggiori con 
la lettera b. Fisiologicamente la presenza 
contemporanea nel sangue di inibitori 
(ad esempio C1-INH) limita la possibilità 
di autoattivazione. L'attivazione del C 
assume nei meccanismi di difesa antimi- 
crobica un grande significato per due 
ragioni fondamentali; 

1) t prodotti terminali dell'attivazione for- 
manti il cosiddetto complesso di 
attacco, inducono la lisi dei batteri, 
dei virus, di altri agenti patogeni , ed 
anche di cellule dello stesso organi- 
smo. 

2) I frammenti formatisi nel corso dell'at- 
tivazione e che non prendono parte 
alla cascata enzimatica contribuisco- 
no ad innescare ed ampliare la rea- 
zione infiammatoria in corrispondenza 
del focolaio in cui sono annidati i 
microbi che hanno superato la resi- 
stenza offerta dalle barriere meccani- 
co-chimiche. Tra questi C3a e C5a 
agiscono da anafilotossine inducendo 
la degranulazione dei mastociti, come 
sì dirà ne! capitolo seguente dedicato 
all'infiammazione. 

L'attivazione del C avviene con due 
modalità (vie) che sono dette classica ed 
alternativa di cui si fa in questa sede una 
descrizione molto sintetica rimandando 
ai manuali di Immunologia per maggiori 
dettagli. 



Attivazione del C per via classica. 

I principali attivatori della vìa classica 
sono i complessi immuni antigene-anti- 
corpo: ciò significa che il C partecipa 
anche ai fenomeni innescati dall'immu- 
nità specifica. 

II componente C1 (che è un comples- 
so trimolecolare, cioè costituito da tre 
molecole riunite, C1q, C1r e C1s) intera- 
gisce a mezzo della sua porzione C1q 
con i frammenti Fc degli anticorpi legati 
all'antigene (complessi immuni antigene 
anticorpo) ed, in seguito a tale interazio- 
ne, acquisisce attività enzimatica proteo- 
litica (C1 esterasi) che spezza il C4 in 
due frammenti, detti C4a e C4b di cui 
quello di maggiori dimensioni (C4b) agi- 
sce sul C2 in modo tale da renderlo 
suscettibile all'azione della C1 esterasi 
che lo spezza in due frammenti C2a e 
C2b. Si forma un complesso C4b,C2a 
(C3/C5 convertasi) che è fornito di atti- 
vità enzimatica su! C3 e sul C5. Il C3 
viene olivato (spezzato) in due frammenti 
C3a e C3b è. Il frammento C3a (che è 
quello di minori dimensioni) viene libera- 
to e non prende più parte all'ulteriore 
decorso della cascata enzimatica ma 
partecipa alla concomitante reazione 
infiammatoria agendo da fattore chemio- 
tattìcp che richiama sul posto i leucociti. 
Nel caso delle infiammazioni di origine 
microbica la C3 convertasi (C4b,C2a) sì 
fissa sulla superficie dei microrganismi 
ed è in questa sede che la reazione con- 
tinua con l'attacco al C3. Poiché vengo- 
no attaccate molte molecole di questo 
componente si formano molte molecole 
di C3b che restano fissate alla superficie 
microbica da dove richiamano i fagociti 
che, essendo forniti sulla loro superficie 
di recettori specìfici per il C3b (CR) inte- 
ragiscono con esse. Viene in tal modo 
facilitato, tramite l'interposizione del C3b, 
il contatto tra i germi e le cellule fagocita- 
ne, fenomeno questo detto opsonizzazio- 
ne che favorisce la fagocitosi, cioè l'inge- 
stione dei microbi da parte dei fagociti 



XH-SI: ()!•;!. [/ORr.ANISNfOrONTO) I MICRORGANISMI 



; che esprimono sulla loro superfìcie recet- 
'] tori per questo frammento complementa- 
| re. Altre molecole di C3b, agendo come il 
C4b, sì fissano al componente C5 ren- 
dendolo suscettibile all'azione proteoliti- 
ca espletata dalla C3/C5 convertasi che 
lo diva in due frammenti, C5a e C5b 
Quest'ultimo si lega al C6 formando un 
complesso C5b,6 che interagisce, a sua 
volta col C7 formando un complesso 
C5b,6,7 che interagisce col C8. Viene 
così attaccato l'ultimo componente delia 
cascata complementare, il C9. Molte 
molecole di C9 vengono assemblate con 
formazione di un polimero di forma circo- 
lare (il cosiddetto complesso di attacco) 
che costituisce sulla parete della cellula 
bersaglio una specie dì anello che delimi- 
ta un foro (paragonabile ad una ciambel- 
la col buco) che forma un canale tran- 
smembranaceo attraverso il quale pas- 
sano all'esterno i costituenti liquidi della 
cellula che, conseguentemente, va 
incontro a lisi. Il complesso di attacco è 
anch'esso un enzima che, però non ha 
per substrato un altro componente com- 
plementare ma costituenti della superfi- 



cie delle cellule microbiche o di altre cel- 
lule bersaglio che vanno incontro a lisi. 
Esso è anche attivo sui costituenti degli 
involucri di alcuni virus e sui costituenti 
della superficie delle cellule dello stesso 
organismo. 
Attivazione del C per via alternativa. 

Questa via è innescata dal contatto 
delle proteine del sistema complementa- 
re con numerose sostanze di natura poli- 
saccaridica, come, ad esempio, lipolisac- 
caridi batterici (endotossine) ed è amplia- 
ta da un complesso di amplificazione 
costituito da varie proteine plasmatiche 
(fattore B, fattore D, fattore H, etc) che 
nei loro insieme determinano direttamen- 
te la formazione di una C3-C5 converta- 
si, che viene, per l'appunto definita alter- 
nativa (a quella indotta secondo la via 
classica). La C3 convertasi, così forma- 
tasi, attacca il C3 presente nel sangue 
formando C3a e C3b e da questo 
momento in poi la via alternativa procede 
come la via classica culminando nella 
formazione del complesso dì attacco. La 
Figura 5.2 riassume schematicamente le 
due vie di attivazione del complemento. 





/// 





colorato con tionina. 

Si notino i polimorfonucleati ed i monociti che partecipano alia difesa asoecifica ed 
i linfociti che sono i protagonisti della specifica aspecmca ed 



DliTSI: DHI. [/ORGANISMO CONTRO I MICRORGANISMI 







53.2. I fattori umorali dell'immunità innata o aspedfiea 

Dei fattori umorali dell'immunità aspecifica i più importanti sono il 
sistema degli interferoni e quello del complemento descritti rispettivamente 

nei Riquadri 5.3 e 5.4. 

Gli interferoni sono citochine che facilitano gli interventi di tutte le cel- 
lule che partecipano alla difesa immunitaria ed alla reazione infiammatoria. 

Il complemento (C) è presente nel plasma sotto forma di una serie di 
proteine indipendenti (denominate componenti del C che nel loro insieme 
costituiscono il cosidetto sistema del complemento). In condizioni fisiologi- 
che il sistema è inattivo perché nel plasma sono presenti alcune proteine ini- 
bitrici ma quando compaiono determinati stimoli (descritti nel Riquadro 
5.4) il sistema viene attivato. L'attivazione consiste in una serie di reazioni 
enzimatiche a catena (cascata enzimatica) che fa acquisire ad alcuni com- 
ponenti diverse proprietà (vedi Riquadro 5.5) tra le quali la più importante è 
quella di provocare la lisi delle cellule batteriche e dei virus. La Figura 5.2 
rappresenta schematicamente le tappe di attivazione del complemento per 
via classica e per via alternativa. 

L'importanza dell'immunità aspecifica nella difesa antimicrobica è note- 
volissima; il suo intervento fa sì che molte infezioni vengano troncate al 
loro primo apparire e non evolvano in malattia con la comparsa della relati- 
va sintomatologia. Nell'ambito di una popolazione la resistenza individuale 
nei riguardi di numerosi agenti patogeni è francamente legata all'efficacia 
dei fattori di questo tipo di immunità come del resto è anche dimostrato 
dalla maggiore suscettibilità alle infezioni di quei soggetti portatori di difet- 
ti ereditari consistenti nell'assenza o nella ridotta attività funzionale di uno 
dei fattori che costituiscono questo tipo di immunità (vedi Paragrafo 5.5). 

Sotto l'aspetto evoluzionistico, l'immunità naturale è stata la prima 
forma di difesa a comparire ed in molte specie animali essa rappresenta il 
solo meccanismo difensivo. 

5.4. LA TERZA LINEA DI DIFESA: 

I FATTORI DELL'IMMUNITÀ SPECIFICA 

Se l'infezione si estende perché i meccanismi difensivi cellulari ed umo- 
rali dell'immunità aspecifica non sono riusciti a bloccare i microrganismi 
invasori, l'organismo è tutt' altro che debellato in quanto può allestire la sua 
difesa su di una terza linea che ha una maggiore potenzialità offensiva in 
quanto i suoi meccanismi sono mirati alla distruzione del particolare micro- 
bo invasore. Le aggettivazioni usate per contraddistinguere questo tipo di 
immunità sono indicate nella Tabella 5.2. 

Si tratta, quindi, di meccanismi, sotto l'aspetto evolutivo, più sofisticati 
di quelli che presiedono all'immunità naturale dai quali si differenziano per 



'OXTRO ! \ÌK'R( 



VÌA CLASSICA 



C3*B 



Ag-Ab 



Clq — Clr-*-Clq,i 



artafilotossina 
C3a — 



C4a-« 

inattivazione 
virale 

C2b— 

frammento 
similchinìmco 



C4b2a 



convertasi 
classica 



-"-C4a,2b,3b— 
C^/C5 convertasi 



t 



D 
M g 2* 



C3b,Bb 
convertasi di innesco 




f"5 4. superficie 
^^^ attivante 



S-C3b ( Bb 

convertasi amplificazione 



C3 



S-CSb^BbP 
C5 convertasi 



C5 



t 



0abile)O5b~»~O5a 

ana filotossina 
chemiotassi 
C6 

♦ 



( stabile )C5b,C6 

C7 

lisi reattiva C5b,6,7- 

08 

lesione parziateC5b,6,7,8 
C9 



—105^6,7 
chemiotassi 



citoÈìsiC5b,6,7,8,9 

Figura 5.2 

Via classica e via alternativa di attivazione nel complemento. 

La formazione delia C3 convertasi classica C4b, 2a è sotto il controllo dell'inibitore 
del a 01 esterasi (C1INH). La C3 convertasi alternativa C3b, Bb è controllata da 
H+l. 



1 



iMHhSH 1)1:1 .L'ORGANISMO GONI RO 1 \f IGRORGANÌSM 



Riquadro 5.5. li concetto di antigene 



Per antigeni, termine che etimologica- 
mente significa generatori di anti(corpi). 
sì intendono tutte le molecole nella cui 
struttura sono presenti raggruppamenti 
chimici (detti epitopi o gruppi determi- 
nanti) aventi una conformazione ricono- 
scibile da specifici recettori presemi 
sulla superficie dei linfociti (Fig. 5.3). Tutti 
i microrganismi sono forniti di molecole 
dotate dì potere antigene, alcune localiz- 
zate sulla superficie ed altre internamen- 
te. Dal focolaio infettivo, gli antigeni (così 
come i microrganismi) vengono traspor- 
tati dalia linfa nei linfonodi o in altri organi 
linfoidi secondari dove essi interagiscono 
con i linfociti che, a mezzo dei loro recet- 
tori, riconoscono la struttura di essi. Ha 



così inizio la risposta immunitaria specifi- 
ca che si distingue in umorale e celiulo- 

mediata. 

Nell'organismo, indipendentemente 
dal contatto con qualsiasi antigene, sono 
presenti numerosissimi cloni di linfociti, 
ognuno dei quaii è fornito di recettori per 
un determinato epitopo. Questo patrimo- 
nio di capacità di riconoscimento, che 
costituisce il cosiddetto repertorio l'info- 
citarlo, è stimato essere in grado di 
discriminare almeno un miliardo di diffe- 
renti epitopi. Se sì considera che ognuno 
di questi può essere presente in più di 
una molecola antigenica, si comprende 
quanto vasta sia Sa possibilità di ricono- 
scimento. 



molte ragioni tra le quali, oltre alla specificità, riveste importanza anche la 
capacità a rinforzarsi in occasione di incontri successivi con l'agente che ne 
ha indotto la comparsa, indice del fatto che il primo riconoscimento suscita 
non solo una risposta ma anche ìa comparsa di una memoria del riconosci- 
mento effettuato. Anche l'immunità specifica consta di fattori cellulari e di 

fattori umorali. 

1 fattori cellulari sono rappresentati dai linfociti di cui oggi si conoscono 
varie popolazioni e sottopopolazioni, ognuna dotata di peculiari funzioni, 
tutte destinate alla genesi ed al mantenimento di tale tipo d'immunità men- 
tre i fattori umorali sono rappresentati dalle immunoglobuline (dette anche 
anticorpi. Si era soliti fino a pochi anni or sono considerare nel contesto 
dell'immunità specifica i fenomeni mediati dalle cellule (celialo mediati) 
(immunità specifica cellulare) del tutto indipendenti da quelli anticorpo 



Tabella 5.2. Definizioni dell'immunità specifica 



Definizione 



Acquisita 



Specifica 



Adattiva 



Selettiva 



Motivo della definizione 



Per indicare che non è presente alla nascita. 



Per indicare che è innescata dal riconoscimento da parte del 
sistema immunitario di antigeni (vedi Riquadro 5.5) ben defi- 
niti. 



Per indicare che si acquisisce come adattamento a determi- 
nati stimoli. 



Per indicare la selettività di stimolazione e di azione. 



LSI- iì!.:U:oRGAN!S\ìOCONTN( ì \ \Jirk()RGA\IS\1i 



mediati {immunità specifica umorale) e ritenere che i primi l'ossero deputa- 
ti pressocehc eselusivamente all'eliminazione dei microrganismi intracellu- 
lari e che i secondi, invece, fossero prevalentemente efficaci nei riguardi dei 
microrganismi extracellulari. In realtà, le due modalità di difesa^sono fre- 
quentemente sinergiche avendo molti punti in comune. Per comprendere le 
funzioni dell'immunità specifica è necessario avere chiaro il concetto di 
antigene (Riquadro 5.5). cioè di quelle molecole in grado di essere ricono- 
sciute dai recettori presenti sulla superficie dei linfociti e di stimolare speci- 
ficamente la risposta del sistema immunitario innescando tipi diversi di rea- 
zione, caratterizzati, in ogni caso, dal minimo comun denominatore di esse- 
re diretti al riconoscimento ed alla distruzione di essi. 



5.4.1. Gli organi Hnfoidi primari e secondari 

lì midollo osseo ed il timo costituiscono nell'uomo gli organi Hnfoidi 
primari, cioè i siti dove avviene la formazione e/o la maturazione (differen- 
ziazione) dei linfociti. Questi sono cellule mononucleate che si formano nel 
midollo osseo da precursori (le cellule staminali pluripotenti 
emopoietiche) le quali, sotto l'influenza di determinati fattori di crescita, 
danno origine ai progenitori dei vari tipi di cellule ematiche tra i quali un 
progenitore linfoide da cui si formeranno i linfociti i quali, pur essendo 
sotto l'aspetto morfologico molto simili tra loro, costituiscono, sotto l'aspet- 
to funzionale, due popolazioni nettamente distinte (linfociti B e linfociti 
T), ulteriormente suddivise in sottopopolazioni. 

Gli organi Hnfoidi secondari (o periferici) sono numerosi e presenti in 
vari distretti dell'organismo. La proprietà che li accomuna è quella di conte- 
nere, oltre ai macrofagi, i linfociti T e B, che stazionano temporaneamente 
in essi durante il processo di circolazione nel sangue. Sono considerati 
organi Hnfoidi secondari la milza, le tonsille, i linfonodi, i vari agglomerati 
Hnfoidi delle mucose degli apparati respiratorio e digerente. 



5.4.2. Le popolazioni linfocitarie 

I linfociti B sono definiti in tal maniera perchè sì formano e completano 
la maturazione nel midollo osseo (bone marrow, in lingua inglese) ed anche 
perché negli uccelli il processo di maturazione ha luogo per essi in un parti- 
colare organo, chiamato borsa di Fabrizio che è assente nei mammiferi. 
Completata la maturazione (differenziazione), abbandonano il midollo 
osseo e passano nel sangue e negli organi Hnfoidi secondari. Essi esprìmono 
sulla loro superficie i recettori per l'antigene i quali, avendo una struttura 
molto simile a quella degli anticorpi (immunoglobuline), vengono detti slg, 
cioè immunoglobuline di superficie tramite le quali essi riconoscono diret- 



J. 



DJFHSHDHÌ.i-'ORGANfSMOCOXTRO I MICRORO v 



105 



A 




B 





EPÌTOPO 




Frammento legante l'antigene 
di una immunoglobulina 

(Fab = Fragment antigen binding) 



Figura 5.3 

Rappresentazione schematica. 

A) Un linfocita B che esprime sulla piasmamembrana i recettori per I antigene cne 
strutturalmente sono simili alle ìmmunoglobuline tanto da essere definiti slg, cioè 
immunoglobuline di superficie. . 

B) Un antigene fornito dì due diversi epitopi (gruppi determinanti) ognuno dei quali 
trova un recettore con struttura ad esso complementare sulle slg esposte sulle 
superfici di due diversi linfociti B. 

C) Unione di un epìtopo di un antigene con il frammento Fab (Fragment antigen 
binding) di una immunoglobulina. 



tamente epitopi degli antigeni (Fig. 5.3). I linfociti B sono i protagonisti 
dell'immunità specìfica umorale, così definita perché le immunoglobuline, 
sintetizzate e secrete dalle plasmacellule (Fig. 5.4) che derivano dai linfociti 
B sono presenti negli umori, cioè nel sangue. I linfociti B riconoscono diret- 
tamente gli epitopi degli antigeni. 

I linfociti T sono anch'essi formati nel midollo osseo che abbandonano 
ancora indifferenziati (preT) per raggiungere il timo (donde la definizione 



MFHSF DrìLi/ORCSAMSMO i 



Riquadro 5.6. il paradigma T H 1 



i\ 



ì! tipo dì cttochine prevalentemente difattì. favoriscono l'attivazione macrofa- 

rilasciato nel focolaio flogìstico condizio- gìca, la produzione di anticorpi opsoniz- 

na il tipo e hntensita non solo delle rispo- zantì (facilitanti la fagocitosi) e fissanti il 

ste dell'immunità naturale ed acquisita complemento, la cìtotossìcità anticorpo 

ma anche della risposta infiammatoria. indipendente e l'ipersensibilità di tipo 

Le citochine che esercitano queste ritardato dì cui si tratterà nel Capitolo 8 
azioni vengono classificate in due gruppi Le citochine T H 2 più rappresentative 

T H 1 e T H 2, perché inizialmente si ritenne sono IL-4, IL-5, IL-6, IL-9,IL-10 ed JL-13 

che esse venissero esclusivamente sin- le quali in lìnea di massima promuovono 

tetizzate e secrete dai linfociti T H (helper) le risposte immuni di tipo umorale indi- 

CD4 + ) i quali si differenziano a seconda, pendenti dai fagociti. 
del tipo di stimolazione operata dai vari Proprietà comune a tutte le citochine 

tipi di microrganismi e di antigene ed di un tipo è quella di inibire la produzione 

anche da citochine) in due sottopopola- di citochine dell'altro tipo. 
zioni effettrici, ognuna capace di dare ori- È stato anche dimostrato che i'inter- 

gine a citochine differenti, e cioè i linfociti leuchina 12 (IL-12), prodotta dai macro- 

T H 1 e quelli T H 2. fagj, favorisce la differenziazione dei 

Le citochine T H 1 più rappresentative linfociti vergini T H CD4 + in T M 1 e che l'in- 

sono l'interferone di tipo y (IFN-y) (Inter- terleuchina 4 (IL-4) e l'interleuchina 5 

ieuchma-2 (JL-2) ed il Tumor necrosis (IL-5) favoriscono la differenziazione 

Factor di tipo (3 (TNF-p) che favoriscono sempre dei T H CD4 + in T w 2 La Fiqura 

le risposte immunitarie dell'ospite che 5.7 rissume quanto sopra 
coinvolgono le cellule fagocitarle. Esse, 



di T) da dove vengono rilasciati nel sangue dopo avere completato il pro- 
cesso maturativi già suddivisi in due sottopopolazioni caratterizzate da 
diversa attività funzionale, quella dei linfociti T helper, vale a dire aiutanti, 
(T H , caratterizzati dalla presenza sulla superficie di una molecola detta CD4 
e, pertanto definiti CD4 + ) che presiedono alla regolazione di tutte le rispo- 
ste immuni specifiche a mezzo delle citochine da essi prodotte e quella dei 
linfociti T citotossici (CTL = Cytotoxic T Lymphocytes). caratterizzati 
dalla presenza sulla superficie di una molecola detta CD8 e, pertanto defini- 
ti CD8 + , che presiedono alla risposta immune specifica cellulo-mediata ed 
esercitano azione tossica sui bersagli cellulari coi quali interagiscono. 

Il recettore per l'antigene presente sulla superficie dei linfociti T è chia- 
mato TCR (T Celi Receptor) e si differenzia dalle slg dei linfociti B per 
molte ragioni tra le quali, sotto l'aspetto funzionale, la più significativa è la 
capacita di riconoscere esclusivamente antigeni proteici esposti dalle cellule 
in associazione con le molecole del complesso maggiore di istocompatibi- 
Iità (MHC = Major Histocompatibility Complex) di I e II classe (Riquadro 
5.8). 

I linfociti CD4 + riconoscono antigeni proteici in associazione a molecole 
MHC di II classe, espresse dalle cellule presentanti l'antigene mentre i 
linfociti CD8 + (citotossici) riconoscono antigeni proteici in associazione a 



KSh Di*JJ.'OR(iA.\iS\1< 



MK'KOKGAM.SM 




Figura 5.4 

La plasmaceflula che deriva dal linfocita B attivato. 

Essa sintetizza e secerne ie immunoglobuline. 



molecole MHC di i classe. Da quanto detto si comprende che, perché 
avvenga il riconoscimento da parte dei linfociti T, gli antigeni proteici deb- 
bono essere dapprima fagocitati e digeriti da alcune cellule che poi espon- 




regione variabile (V) 



- regione costante (C) 



- cerniera (H) 



regione di transmembrana 



Ficiura 5 5 

Il recettore per l'antigene dei linfociti T (TOT = T Celi Receptor) è costituito 

da due catene polipeptidiche (a e poyeS) che emergono dalla superficie cellu- 

larp 

Ciascuna catena consta di una parte extraceìlulare, di una ìntramembranacea e di 
una intracitoplasmatica. La porzione extracellulare con la sua estremità libera (por- 
zione variabile) reagisce con l'antigene presentato in associazione ad una moleco- 
la del complesso maggiore di istocompatibilità. In seguito a tale interazione e ad 
altri segnali viene innescato un segnale che stimola la cellula a proliferare. 
(Da Janeway: Immunobiologia. Ed. Piccin). 



•"" Oll-'KSIK DìilJ '( >RG W'LSMc ) ( i >N l'HO \ Vili "i<wk< ; \NIS\1I 

gono i (rammenti peptidici funzionanti da cpilopi sulla loro superficie in 
associazione a molecole del MHC. 

I ICR sono costituiti da due catene polipeptidiehe dì tipo diverso; la 
maggior parte dei linfociti esprime TCR con catene a/(3 (Fig. 5.5), mentre 
una aliquota molto pìccola esprime TCR con catene y/8. Durante il percorso 
nel timo i linfociti T che esprimono un TCR che riconosce gli antigeni pro- 
pri dell'organismo diventano incapaci a sopravvivere e vanno incontro a 
morte. Questo fenomeno, che va sotto il nome di tolleranza immunitaria, 
porta alla distruzione dei linfociti capaci di reagire con i costituenti propri 
dell'organismo ed è, quindi, responsabile della discriminazione tra il pro- 
prio (self) ed il non proprio (non self) con la conseguenza che sopravvivono 
solo i linfociti che riconoscono gli antigeni diversi da quelli propri dell'or- 
ganismo, cioè gli antigeni estranei, purché presentati da molecole MHC 
autologhe (cioè dello stesso organismo). Un fenomeno simile avviene per i 
linfociti B nel midollo osseo con la conseguenza che i linfociti B che passa- 
no in circolo sono soltanto quelli che esprimono slg che riconoscono antige- 
ni estranei. 

Completata la maturazione, i linfociti vengono rilasciati dagli organi 
linfoidi primari e passano nel sangue che li trasporta negli organi linfoidi 
secondari. In questi organi avviene generalmente rincontro con gli antige- 
ni. I linfociti che non hanno reagito con il corrispondente antigene sono cel- 
lule quiescenti e vengono detti linfociti vergini; essi modificano molte fun- 
zioni dopo la reazione con l'antigene e diventano linfociti attivati. Negli 
organi linfoidi secondari i linfociti vergini si collocano in zone diverse a 
seconda della popolazione di appartenenza: i linfociti T nella zona paracor- 
ticale ed i linfociti B nei follicoli. Quando un antigene raggiunge un organo 
linfoide secondario esso interagisce solo con i linfociti forniti di recettori 
specifici per gli epitopi in esso presenti. Dagli organi linfoidi secondari i 
linfociti ripassano nel sangue per poi fissarsi ancora negli organi linfoidi 
secondari (ricircolazione linfocitaria). 

I linfociti, quindi, non sono cellule fisse in quanto circolano ed a livello 
del microcircoio alcuni di essi passano nel liquido interstiziale dal quale 
vengono drenati con la linfa che li trasporta in parte negli organi linfoidi 
secondari ed in parte di nuovo nel sangue in cui essa viene versata dal dotto 
toracico. 



5.4.3. L'attivazione dei linfociti 

L'attivazione linfocitaria consegue a due stimolazioni diverse, quella 
operata dall'antigene e quella operata da determinate citochine preferenzial- 
mente, ma non esclusivamente, secrete dai linfociti T helper. Sia nel caso 
dei linfociti B che dei linfociti T l'attivazione comporta stimolazione della 
proliferazione e della differenziazione: il linfocita dapprima si ingrandisce 



i'OR( ;.\\!S\K i f'uSTRU ì \tl< 'KORc ìaNISM 



(trasformazione Masticai diventando iinfoMasto. il quale con una sene di 
moltiplica/ioni successive genera un clone di linfociti tornili dello stesso 
recettore per l'antigene. Di falli, per quanto riguarda il recettore per l'antige- 
ne, sono presenti nell'organismo tanti cloni (famìglie) di linfociti, ognuno 
dei quali è fornito di un recettore che riconosce esclusivamente un determi- 
nato antigene, o meglio, per essere più precisi, un determinato epitopo. Si 
ha così V espansione (o selezione clonale) che fa sì che i linfociti capaci di 
reagire con un determinato antigene, inizialmente presenti in un numero 
contenuto, diventino numerosissimi dopo l'interazione con lo specifico anti- 
gene. 

Il linfocita B, una volta attivato, si trasforma in ìinfohlasto il quale divi- 
dendosi forma due cellule, di cui una è la plasmacellula che sintetizza e 
secerne gli anticorpi specifici per l'antigene stimolante e l'altra è il linfocita 
della memoria che presiederà alla risposta secondaria. 

I linfociti B attivati abbandonano il linfonodo dove è avvenuta l'intera- 
zione con l'antigene, e passano nel sangue per fissarsi in parte in altri linfo- 
nodi in corrispondenza dei cosiddetti centri germinativi, ed in parte nel 

midollo osseo. 

Anche l'attivazione dei linfociti T comporta un'espansione clonale che 
risulta nella formazione di cellule effettrici, cioè capaci di partecipare specì- 
ficamente alla difesa antimicrobica ed in cellule della memoria che hanno 
vita molto più lunga di quella dei linfociti vergini. 

Le funzioni difensive dei linfociti T helper CD4 + sono diverse da quelle 
dei linfociti citotossici CD8 + (citotossici). 

I linfociti T H CD4 + attivati iniziano a produrre citochine che facilitano le 
funzioni sia dei linfociti B che di quelli T. Essi dai linfonodi, dove è avve- 
nuto il contatto con l'antigene presentato in associazione a molecole MHC 
di classe II dalle cellule presentanti l'antigene (APC = Antigen Presenting 
Cells) passano nel sangue e raggiungono i siti che sono sede della reazione 
infiammatoria innescata dai microrganismi essendo richiamati in questa 
sede da quelle citochine ad attività chemiotattica chiamate chemiochine. 

I linfociti T citotossici CD8 + si differenziano in cellule effettrici, capaci 
di determinare fenomeni di citotossicità a carico delle cellule che espongo- 
no gli antigeni proteici in associazione a molecole di istocompatibilità di I 
classe per cui sono particolarmente attivi nel caso delle infezioni determina- 
te da microrganismi intracellulari. Essi vengono anche definiti CTL, cioè 
Cytotoxic T Lymphocytes. 

La risposta anticorpale che consegue al primo contatto con un antigene 
viene detta risposta primaria, quella che consegue al secondo, ed eventual- 
mente ad ulteriori contatti con lo stesso antigene, viene delta risposta 
secondaria. Questa ultima è sempre dì maggiore intensità e di maggiore 
durata in confronto a quella primaria (Fig. 5.6). Gli anticorpi che passano 
nel sangue durante la risposta primaria sono nella prima fase della classe 
IgM e poi della classe IgG e sono destinati a scomparire nel giro di qualche 






'kORiìANÌSM 



— Risposta primaria 




A 1 2 

Prima immunizzazione | Tempo 

Seconda immunizzazione 

Figura 5.6 

Risposta primaria e secondaria. 



Settimane 



settimana. Nella risposta secondaria che segue all'inoculazione dello stesso 
antigene, gli anticorpi sono sempre dellìa classe IgG e permangono per 
molti mesi nel sangue. Questo effetto è alla base della cosiddetta memoria 
immunologica che consente all'organismo, grazie alla persistenza per un 
periodo di tempo sufficientemente lungo di un elevato numero di linfociti 
antigene-specìfici (linfociti della memoria), di rispondere più prontamente 
e più intensamente alla seconda stimolazione con lo stesso antigene con la 
conseguenza che la risposta secondaria risulta rinforzata in confronto alla 
primaria. 

Da quanto detto si evince che la risposta immunitaria può essere effettua- 
ta dall'organismo con modalità diverse, nel senso che in essa possono parte- 
cipare sia i linfociti B che i linfociti T. La prevalenza dell'uno o dell'altro 
tipo di risposta è determinata dal tipo di stimolazione antigenica e dalla 
liberazione preferenziale di alcune piuttosto che di altre citochine. Il riqua- 
dro 5.6 informa come e perché ciò avviene. 



5,4.4= L'immunità specifica umorale 

^ La risposta specifica umorale è operata dalle immunoglobuline (anticor- 
pi) sintetizzate e scerete dalla plasmacellule che sono cellule formate dai 
linfociti B in seguito alla stimolazione esercitata dal riconoscimento di un 
determinato antigene col quale essi reagiscono e da alcune citochine 
(Riquadro 5.7). Le immunoglobuline (Ig) specifiche per un determinato 



sì: ni 



ÌKOANÌSMO CONTRO I M1CRORC 



Le immunogiobuline o anticorpi, sintesi, 
classificazione, funzioni 



L'immunità specifica umorale, i cui 
protagonisti sono i iinfociti B, costituisce 
il più efficace sistema difensivo dell'orga- 
nismo nelie infezioni sostenute da 
microrganismi extracellulari, capaci, cioè 
di riprodursi, soltanto nel liquido intersti- 
ziale dei tessuti o nella matrice connetti- 
vale e non all'interno delle cellule. 

1 linfociti B vergini, tramite i loro recet- 
tori di membrana (sìg) riconoscono diret- 
tamente sia antigeni di natura proteica 
che antigeni di natura polisaccaridica e 
lipidica. Questa precisazione si rende 
necessaria perché la risposta agli antige- 
ni proteici avviene solo se è seguita da 
una seconda stimolazione effettuata dai 
linfociti T helper (CD4 + ) e dalle citochine 
da essi secrete (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6); per 
tale ragione gli antigeni proteici sono 
detti antigeni T-dipendenti mentre quelli 
polisaccaridici e lipidici sono detti antige- 
ni T~indipendenti in quanto capaci di 
indurre la formazione di anticorpi senza 
l'intervento dei linfociti T. Gli antigeni pro- 
teici vengono fagocitati dai iinfociti B e 
frammentati all'interno del citoplasma in 
modo che i relativi frammenti con gli epi- 
topi in essi presenti vengano espressi 
sulla loro superficie in associazione a 
molecole dello MHC di II classe, fenome- 
no questo che consente il riconoscimen- 
to di essi da parte dei linfociti T helper 
tramite il loro TCR. Sotto tale aspetto, i 
linfociti B si comportano nei riguardi dei 
linfociti T da APC, cioè da cellule presen- 
tanti l'antigene (APC = Antigen 
Presenting Cells); essi, inoltre, iniziano a 
secernere molecole costi molato rie, dette 
B7, attive sui linfociti T. Si viene, in con- 
seguenza di ciò, a creare una condizione 
di stimolazione reciproca (cooperazione 
T-B) tra iinfociti B e linfociti T helper per- 
ché interagiscono gli unì con gli altri. I 
linfociti T helper, inoltre, sono stimolati 
anche dagli epitopi ad essi presentati in 
associazione a molecole MHC di 11 clas- 
se dai macrofagi che hanno fagocitato i 
batteri o i virus portatori di tali antigeni. In 



conseguenza di tali stimolazioni essi ini- 
ziano a sintetizzare ed a secernere le 
citochine che, a loro volta stimoleranno i 
linfociti B. Tati eventi innescano una serie 
di complessi fenomeni biochimici il cui 
risultato finale consiste nella spinta per i 
linfociti B a proliferare ed a differenziarsi 
in plasmacellule e linfociti delta memoria. 

Gli anticorpi, secreti dalle plasmacel- 
lule passano nel sangue dove si accu- 
mulano. Essi sono in grado di interagire 
con gli antigeni che ne hanno stimolato 
la sintesi, sia liberi che adesi alta superfi- 
cie dì cellule, formando con essi un com- 
plesso e neutralizzandoti. Gli anticorpi 
sono pertanto le molecole effettrici 
dell'immunità umorale. Questa è tra- 
sferibile con iniezione di siero dell'indivi- 
duo che la ha realizzata ad un ricevente 
che, pertanto, risulta passivamente 
immunizzato in quanto riceve anticorpi 
specifici, sintetizzati da un altro soggetto 
che può essere sia della stessa specie 
che di specie diversa. Si parla in questi 
casi di immunità specifica passiva per 
differenziarla da quella attiva che è effet- 
tuata dall' organismo nel quale avviene 
la stimolazione antigenica. 

Le immunogiobuline (o anticorpi) 
sono glicoproteine caratterizzate da una 
struttura fondamentalmente unitaria; 
esse, risultano costituite da uno schele- 
tro formato da due identiche catene pep- 
tidiche pesanti H (dette catene H da 
heavy = pesante) e da due catene pepti- 
diche leggere L (da tight = leggero) sem- 
pre dello stesso tipo (k o X nella singola 
Ig). Le due catene pesanti, ad ognuna 
delle quali è associata una catena legge- 
ra dello stesso tipo, sono tenute insieme 
da legami disolfurici. In ogni Ig si ricono- 
sce una regione che reagisce con l'anti- 
gene, costituita da due frammenti Fab 
(Fragment Antigen Binding) e da un 
frammento Fc (e sta per cristailizabile) 
che è in grado di interagire con recettori 
specifici presenti sulla superficie di diver- 
se cellule immunitarie ed infiammatorie, 



ìRi : \\|S\](M \)\ì R<) [ \JI('R(ìR(i \: 



come, ad esempio, i macrofagi e, nei 
caso delle IgE con recettori espressi dai 
mastociti e dai basofilì. inoltre, sui fram- 
menti Fc di determinate classi di immu- 
noglobuline si fissa il complemento che 
contribuisce all'azione effettrice da essi 
espletata (Fig. 5.9). 

Le Ig sono suddivise in 5 classi o tipi 
(IgA, IgD, IgE, IgG ed IgM) sulla base 
della struttura delle catene pesanti delle 
quali sono state identificate, per l'appun- 
to 5 tipi fondamentali, indicati rispettiva- 
mente con lettere dell'alfabeto (a, 8, e 7, 
(i). Le classi immunoglobulìniche sono, 
quindi, definite sulla base del tipo di cate- 
ne pesanti in esse presenti, e sono indi- 
cate con la ietterà latina corrispondente a 
quella greca. 

Le IgA costituiscono il 10-15% di tutte 
le Ig, hanno struttura monomerica, dime- 
rica o trimerica e si localizzano preferen- 
zialmente sulle mucose, presiedendo in 
tali siti alle difese antiinfettive; 

Le IgD rappresentano un'aliquota 
minima delle Ig (>1%); 

Le IgE presiedono alle reazioni di 
ipersensibilità di I tipo (anafilassi ed aller- 



gia) ed alia difesa contro gli elminti; 

Le IgG, che costituiscono circa i'85% 
di tutte le ig, hanno struttura monomeri- 
ca; 

Le IgM, costituiscono circa il 5% delie 
Ig, hanno una struttura pentamerica e 
sono gli anticorpi di sintesi più precoce 
dopo la stimolazione antigenica per cui 
sono caratteristici della risposta primaria, 
tanto da essere denominati anticorpi di 
primo intervento (Fig. 5.10). 

Per idiotipi si intendono le porzioni 
della molecola anticorpaie presenti nei 
frammenti Fab che caratterizzano l'atti- 
vità funzionale in quanto, avendo una 
struttura complementare a quella degli 
epitopi, interagiscono con essi. 

Gli anticorpi trovano un larghissimo 
impiego in laboratorio per la identificazio- 
ne dei corrispondenti antigeni. 

Poiché ciascun frammento Fab reagi- 
sce con un solo epitopo, le Ig monomeri- 
che sono considerate bivalenti essendo 
fornite di due frammenti Fab con la stes- 
sa specificità. La molecola pentamerica 
IgM è, ovviamente, decavalente. 



antigene vengono secrete e versate nel sangue in cui sono dosabili con vari 
metodi. Nel corso delle infezioni l'intervento delle immunoglobuline avvie- 
ne a distanza di qualche tempo dall'inizio dell'infezione a meno che esse 
non siano già presenti nel sangue come avviene nei soggetti vaccinati ed in 
quelli che hanno superato una precedente infezione causata dallo stesso 
agente patogeno (Fig. 5.6). Si ricorda, a tale proposito, la necessità di ripe- 
tere periodicamente le vaccinazioni contro un determinato agente patogeno 
verso il quale esiste il rischio di infezione al fine di rafforzare la produzione 
di immunoglobuline da parte dei linfociti della memoria con una ulteriore 
stimolazione antigenica. Le immunoglobuline sono molto efficaci, da sole o 
in associazione col complemento, a determinare la lisi dei microrganismi 
extracellulari ed a neutralizzare le esotossine batteriche. Esse inoltre, fissan- 
dosi coi loro frammenti Fab (vedi Riquadro 5.7) al microrganismo o agli 
antigeni virali espressi sulla superficie delle cellule in cui si attua la replica- 
zione virale inducono il fenomeno della opsonizzazione (Fig. 5.8) che faci- 
lita il contatto con le cellule fagocitane e con i linfociti citototossici che 
sulle loro superficie esprimono recettori specifici per il frammento Fc delle 
immunoglobuline. L' opsonizzazione, quindi, favorisce sia la fagocitosi che 



mnTSF n 



ORGANISMO CONTRO ì MfOROi-K 



IFN-y 





TNF-tì 



Le ciìochine T H 1 favoriscono le 
risposte immunitarie che coinvolgo- 
no i fagociti (attivazione macrofagi- 
ca, produzione di anticorpi opsoniz- 
zati e fissanti il complemento, cito- 
tossicità anticorpo indipendente ed 
ipersensibilità ritardata 



IL-4 -* 




+ ll-i 



tL-13 



Figura 5.7 
Ciìochine T H 1 e T^. 



DiFHSH !)[;[. L'ORGANISMO CONTRO ! MICRORGANISMI 




Figura 5.8 

Fenomeno dell'opsonizzaione. 

Le immunogiobuiine specifiche per antigeni virionici espressi sulla superficie di 
una cellula infettata da un virus (CV) interagiscono con questi tramite i loro fram- 
menti Fab mentre il loro frammento Fc trova recettori specifici sulla superficie di 
una cellula fagocitarla (CF). 



la citotossicità. In quest'ultimo caso si parla di u citotossiche anticorpo 
mediata". L'opsonizzazione dei microrganismi (e anche di altri antigeni, 
innesca l'attivazione del complemento per via classica (vedi Paragrafo 
5.3.3) che provoca la lisi dei corpi batterici. Le immunogiobuiine partecipa- 
no anche alla difesa antivirale sia opsonizzando i virioni liberi sia neutraliz- 
zandoli. Da diversi anni le immunogiobuiine, isolate da soggetti immuniz- 
zati verso un determinato antigene, sono adoperate per il trasferimento pas- 
sivo dell'immunità a scopo profilattico o terapeutico. Questo metodo rap- 
presenta l'evoluzione della sieroterapia e della sieroprofilassi (vedi 
Riquadro 5.1). 



5.4.5. L'immunità specifica cellulare 

L'immunità specifica cellulare, i cui protagonisti sono i linfociti T\ for- 
nisce all'organismo il più efficiente meccanismo di difesa specifico conto i 
virus e contro i microrganismi intracellulari. Il riconoscimento dell'antigene 
da parte dei linfociti T avviene sempre tramite il TCR che interagisce solo 
con gli antigeni presentati dalle cellule in associazione a molecole di com- 
plesso maggiore di istocompatibilità (MHC) che viene sommariamente 
descritto nel Riquadro 5.8. La difesa specifica cellulo-mediata impiega una 
strategia efficace per l'eliminazione di tutti i parassiti intracellulari e la sua 



±. 



OIFHSK DALL'ORGANISMO CONTRO ì MK'ROKt 






B 




COOH 



COOH 



Figura 5.9 

Rappresentazione schematica della struttura a quattro catene delta molecola 

immunogtobulinica di tipo IgG. 

In alto sono indicati i Frammenti Fab (Fragment Antigen Binding = Frammenti 
leganti l'antigene), costituiti da una catena leggera e da una catena pesante, con i 
quali l'immunoglobulina interagisce con gli epitopi degli antigeni. Ciascuna moleco- 
la è considerata bivalente in quanto è fornita di due frammenti Fab, con ì quali 
essa interagisce con due epitopi (gruppi determinanti dell'antigene) forniti della 
stessa specificità. 

In basso il frammento Fc (frammento cristallizzabile), costituito da due catene 
pesanti, che trova recettori sulla superficie di numerose cellule (fagociti e cellule 
Killer). Quando più immunoglobuline interagiscono con gli epitopi dì un antigene i 
frammenti Fc ravvicinati attivano pervia classica il sistema complementare. 
La molecola immunogìobulina può essere spezzata per azione di enzimi proteoiiti- 
ci; come indicato dalle linee tratteggiate l'enzima pepsina spezza le due catene 
pesanti in un sito situato immediatamente a valle dei legami disolfurici che le ten- 
gono unite formando un frammento costituito da due frammenti Fab (e per tanto 
detto Fab2) e due frammenti di catene pesanti. L'enzima papaina, invece, taglia la 
molecola in corrispondenza delle catene pesanti a monte dei legami disolfurici for- 
mando un frammento Fc e due frammenti Fab separati. 



i:Nh OH LÌ. 'ORGANISMO CONTRO f MIGROKG \NiSV 



oat&na J 



P.M. - 350.000 Oa 



laG 




150.000 Oa 




P.M. = 900.000 Da 





P.M. = 150.000 Da 



P.M. = 190.000 Da 



Figura 5.10 

Rappresentazione schematica della struttura delie immunoglobuline delle 

cinque classi con indicazione dei rispettivi pesi molecolari. 

Nella figura la IgA è in forma di dimero (ma può presentarsi anche a forma di tri- 
mero) in cui le estremità delle catene pesanti sono tenute insieme da una ulteriore 
catena definita J (da jon che significa unire). Le IgM (al centro della figura) sono 
sempre pentameriche, cioè costituite da cinque immunoglobuline tenute insieme 
da una catena J. 



validità consiste, soprattutto nel caso delle infezioni virali, nel fatto che con 
la distruzione della cellula bersaglio si ha la distruzione anche dei vinoni 
che essa sta replicando. Difatti, le cellule in cui avviene la replicazione vira- 
le espongono antigeni virionici (cioè di origine virale) sulla loro superficie 
in associazione a molecole del MHC che vengono riconosciuti dai CTL. Il 
Riquadro 5.9 riassume i meccanismi di azione delle cellule effettrici del- 
l'immunità cellulare specifica. 



i 



mfksh ni-;i .i/organismo contro 



[ORORCiANiSM 



Riquadro S.8. II sistema maggiore di istocompatibiiità (MHC = Major 
Histocompatibiiity Comptex} ed il suo ruolo nella risposta immunitaria 



Nell'Uomo l'MHC costituisce una 
estesa porzione dei genoma in cui sono 
presenti geni molto polimorfi che codifi- 
cano per proteine espresse sulla superfi- 
cie cellulare che espletano una funzione 
indispensabile ai fini del riconoscimento 
degli antigeni proteici da parte dei linfociti 
T in quanto legano frammenti di tali anti- 
geni ad una particolare porzione della 
loro molecola esponendoli al riconosci- 
mento da parte dei TCR dei linfociti T. 
L'espressione degli antigeni proteici in 
associazione alle molecole delio MHC è 
sempre preceduta dall'ìnternalizzazione 
di essi, seguita dalla loro digestione ope- 
rata da enzimi lisosomiali. Questo feno- 
meno di frammentazione che consente la 
suddivisione dell'antigene in frammenti 
più piccoli contenenti ognuno un epitopo 
viene indicato col termine di processa- 
zione dell'antigene. L'MHC è localizzato 
nel braccio corto del cromosoma 6. 
L'espressione dei geni in esso presenti è 
regolata da determinate citochine, spe- 
cialmente dagli IFN a, p e ye dal TNF. 

I geni dell'MHC codificano per prodot- 
ti diversi e cioè: 

/ geni di classe I (HLA-B, HLA-C, 
HLA-A) sono espressi da quasi tutti ì 
citotipi dell'organismo con la conseguen- 
za che gli stessi esprimono sulla loro 
superficie i prodotti da essi codificati e 
cioè le molecole MHC di classe I. 

/ geni di classe il (HLA-DP, HLA- 



DQ, HLA-DR) sono espressi in alcune 
cellule de! sistema immunitario, come i 
linfociti B, i macrofagi ed altre cellule che 
si comportano da APC con la conse- 
guenza che esse esprimono sulla loro 
superficie i prodotti di codificazione e 
cioè le molecole MHC di classe II. 

1 geni per il sistema del comple- 
mento sono espressi dalle cellule che 
codificano per i vari componenti di que- 
sto sistema. 

I geni che codificano per citochine 
e altre proteine, sono espressi anch'es- 
si da diversi citotipi. 

Gli antigeni proteici espressi in asso- 
ciazione alle molecole MHC di classe I 
vengono riconosciuti dai linfociti T cito- 
tossici CD8 + che vengono attivati e 
diventano attivi come branca effettrice 
dell'immunità ceilulomediata (vedi 
Riquadro 5.8) determinando la lisi delle 
cellule che espongono sulla loro superfi- 
cie tali antigeni. 

Gli antigeni proteici presentati dalle 
cellule APC in associazione alle moleco- 
le MHC di classe II vengono riconosciuti 
dai linfociti T CD4 + helper che rispondo- 
no alla stimolazione producendo citochi- 
ne. 

Del ruolo che le molecole del MHC di 
I classe giuocano nel rigetto dei trapianti 
di tessuti e di organi tra individui non 
compatibili si parlerà nel Capitolo 9. 



5.5. CONDIZIONI PATOLOGICHE CHE RIDUCONO 
L'EFFICIENZA DEI MECCANISMI DI DIFESA 
DELL'ORGANISMO: LE IMMUNODEFICIENZE 

A conclusione di questo capitolo sembra opportuno fare un cenno alle 
immunodeficienze o immunodeficit che sono condizioni patologiche che 
provocano una particolare suscettibilità a subire infezioni da parte di deter- 
minati agenti patogeni ed anche un aumento del rischio di sviluppare malat- 
tie autoimmuni o neoplasie. Le immunodeficienze si distinguono in: 



>ih-:ni 






Riquadro 5.9. L'immunità specifica cefiuio-mediak 



Questo tipo di immunità venne cosi 
denominata quando si scoprì che essa è 
trasferibile passivamente da un animale 
ad un altro sano della stessa specie non 
con l'iniezione di siero (come avviene 
nell'immunità umorale) ma, bensì, col 
trasferimento di linfociti. Si tratta di una 
forma di immunità molto complessa, i cui 
protagonisti essenziali sono i linfociti T e 
precisamente, schematizzando al massi- 
mo la situazione, i CD4 + in quanto pro- 
duttori di citochine attivanti ed i CD8 + in 
quanto cellule effettrici fornite di attività 
citotossica. In alcuni casi, però, vengono 
reclutate come cellule effettrici cellule 
tipiche dell'immunità aspecifica (macrofa- 
gi e cellule NK) che vengono attivate 
dalle citochine di origine T linfocitaria. 
Nel caso delle malattie infettive l'immu- 
nità celiulo-mediata è particolarmente 
attiva nei riguardi di quei microrganismi 
che si riproducono all'interno delle cellule 
o che, come i virus, vengono da queste 
replicati. Gli antigeni sono sempre di 
natura proteica ed il loro riconoscimento 
non avviene mai in forma libera ma solo 



in associazione a molecole delio MHC di 
I o di II classe. I linfociti citotossici, detti 
CTL, posseggono la proprietà di ricono- 
scere e dì uccidere le cellule che espri- 
mono sulla loro superficie antigeni protei- 
ci in associazione a molecole del MHC dì 
I classe e sono, quindi, efficacissimi nella 
difesa antivirale. Una volta sensibilizzati 
dal primo contatto con Pantigene e dalia 
stimolazione citochinica, si espandono e 
si differenziano in cellule effettrici che 
riconoscono ed uccidono le cellule ber- 
saglio che espongono l'antigene che ha 
determinato la loro attivazione. L'attività 
citotossica sulla cellula bersaglio presup- 
pone la presa di contatto con questa ed 
è effettuata dai CTL con un duplice mec- 
canismo: da un lato la produzione di 
perforine e dall'altro la stimolazione alla 
morte cellulare programmata con mecca- 
nismo di apoptosi (veól capitolo 10). È 
importante tenere presente che, come 
avviene per le cellule NK, anche i CTL, 
dopo avere indotto la morte della cellula 
bersaglio, sopravvivono e possono esse- 
re riciclati per un ulteriore attacco. 



1) congenite o primarie quando hanno un substrato ereditario consistente 
in un'alterazione strutturale (mutazione) di uno o più geni che codifica- 
no per una o più molecole attive nella risposta immune ed in 

2) acquisite o secondarie quando si manifestano nel corso della vita post- 
natale in soggetti precedentemente normali in conseguenza di una delle 
seguenti cause: 

a) infezioni a carico delle cellule del sistema immunitario, 

b) trattamenti con farmaci immunosoppressivi, 
e) presenza di neoplasie maligne disseminate, 

d) carenze alimentari, 

e) invecchiamento. 

Le immunodeficienze congenite possono interessare fattori sia dell'im- 
munità naturale che di quella acquisita. 

I deficit dell'immunità innata interessano sia i componenti umorali che 
quelli cellulari di questa e riguardano rispettivamente il sistema del comple- 
mento e le cellule dotate di attività fagocitarla. 1 deficit del sistema del com- 
plemento, che vengono quasi tutti trasmessi con meccanismo autosomico 



1 



UKliA. x 



;s\ìo CONTRO i microroanisy 



recessivo, interessano sia i singoli componenti che i fattori che regolano 
l'attiva/Jone della via classica o di quella alternativa e derivano da mutazio- 
ne del corrispondente gene. Sotto l'aspetto clinico i deficit del sistema com- 
plementare provocano una notevole suscettibilità alle infezioni da germi 
piogeni e/o lo sviluppo di malattie autoimmuni, specialmente del lupus eri- 
tematoso sistemico, di vasculiti, e di glomeruionefrite. Tra i deficit delle 
proteine regolatrici dell'attivazione del complemento si ricorda il deficit 
dell'inibitore di CUCI INH), trasmesso per via autosomica dominante, che 
causa ì edema angioneurotico ereditario, malattia caratterizzata dalla com- 
parsa di crisi di eritema e di edema in varie regioni del corpo. 

Tra i difetti dei fagociti il più importante è la malattia cronica granulo- 
matosa, una sindrome fortunatamente molto rara, anch'essa a trasmissione 
ereditaria, caratterizzata da gravi e ricorrenti infezioni batteriche e fungine e 
da formazioni di granulomi in vari organi del corpo. I fagociti dei pazienti 
affetti da questa malattia fagocitano i microrganismi ma non riescono ad 
ucciderli a causa di un difetto nell'esplosione respiratoria (vedi Cap. 6) che 
comporta scarsa o mancata formazione di derivati reattivi dell' 2 che rap- 
presentano il più potente meccanismo microbicida attuato dalle cellule 
fagocitarle. In conseguenza di ciò si verifica un accumulo di fagociti inglo- 
banti microrganismi vivi per cui si formano ascessi multipli e granulomi 
costituiti da cellule giganti multinucleate, macrofagi, linfociti e plasmacel- 

lule. 

I polimorfonucleati, che sono protagonisti cellulari dell'immunità innata, 
possono anche essere colpiti da difetti del meccanismo microbicida con 
deficit di vari enzimi che partecipano a questo meccanismo. 

I deficit dell'immunità specifica riguardano anch'essi sia i meccanismi 
umorali che quelli cellulari o anche gli uni e gli altri contemporaneamente. 

I deficit dell'immunità specifica umorale si estrinsecano con agamma- 
globulinemia, cioè con l'incapacità o con la ridotta capacità alla sintesi di 
immunoglobuline di una o più classi. 

I deficit dell'immunità specifica cellulo-mediata sono associati a man- 
canza del timo con conseguente marcata riduzione dei linfociti T (sindrome 
di Di George o ipoplasia timica congenita). 

Sono noti anche i cosiddetti deficit combinati che interessano contempo- 
raneamente sia l'immunità umorale che quella cellulo mediata. I soggetti 
che ne sono affetti vanno incontro a gravi infezioni di vario tipo che persi- 
stono a lungo e si ripetono con molta frequenza. 

Tra le immunodeficienze acquisite, la più importante è la sindrome di 
immunodeficienza acquisita (AIDS) descritta nel capitolo precedente. 

Le immunodeficienze acquisite jatrogene conseguono alla terapia effet- 
tuata con farmaci immunodepressivi (cortisonici, ciclosporina) a cui debbo- 
no essere sottoposti i soggetti che hanno ricevuto un trapianto di organo al 
fine di impedirne il rigetto. Un'altra forma di immunodeficienza jatrogena è 
causata dalla chemioterapia antineoplastica in quanto la maggior parte dei 



)1FKSH DKLOORGANISMO CONTRO I MICIO )KC;.\\IS\ÌI 



farmaci antitumorali esercitano attività tossica sulle cellule staminali del 
midollo osseo dalle quali, come si è detto, derivano le cellule del sistema 
immunitario. 

Nei pazienti affetti da tumori maligni, l'insorgenza di una immunodefi- 
cienza è riportabile a due meccanismi, mancata maturazione o alterazione 
della funzione delle cellule del sistema immunitario, come avviene nel caso 
di alcune leucemie, ovvero, come avviene per neoplasie diverse da quelle 
del sistema emopoietico dalla produzione, da parte delle cellule tumorali di 
citochine ad azione antisoppressiva, quale, ad esempio, il TGF-p. 

Neil' invecchiamento, il deterioramento del sistema immunitario, che si 
associa a quello di altri organi e sistemi, è responsabile della ridotta resi- 
stenza alle infezioni che è frequentemente presente nei soggetti di età avan- 
zata. 

Per quanto riguarda le immunodeficienze associate alla malnutrizione si 
rimanda al Capitolo 3. 



1 



6.1. Definizione e caratteristiche generali 

6.2. L'angiofìogosi 

6.3. La fagocitosi 

6.4. Flogosi cronica o istoflogosi 

6.5. Manifestazioni sistemiche della flogosi 
6.6. 11 processo riparativo 



6.1. DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE GENERALI 

Per infiammazione o flogosi si intende l'insieme delle modificazioni che 
si verificano in un distretto dell'organismo colpito da un danno d'intensità 
tale da non incidere sulla vitalità di tutte le cellule di quel distretto. Il danno 
è provocato da: 

a) agenti fisici (ad es. radiazioni, traumi, calore, etc), 

b) agenti chimici (ad es. acidi, basi, composti tossici), 
e) agenti biologici (ad es. batteri, virus, parassiti). 

La risposta al danno è data dalle cellule che sono sopravvissute all'azio- 
ne di esso e si svolge apparentemente con le stesse modalità indipendente- 
mente dalla natura dell'agente che lo ha indotto. 

L'infiammazione è una reazione prevalentemente locale tanto che la ter- 
minologia indica la presenza di infiammazione in un organo con l'aggiunta 
del suffisso -ite al nome dell'organo interessato (ad esempio polmonite, 
artrite, encefalite, epatite, nefrite indicano rispettivamente la presenza di un 
processo infiammatorio nel polmone, in una articolazione, nell'encefalo, nel 
fegato, nel rene). Si è detto reazione prevalentemente e non esclusivamente 
locale in quanto, come è stato chiarito di recente, diverse molecole che ven- 
gono sintetizzate e rilasciate dalle cellule che partecipano al fenomeno pas- 
sano nel sangue ed agiscono su organi a distanza, in particolare sul fegato, 
stimolando gli epatociti al rilascio di altre molecole che sono responsabili 
della cosiddetta risposta di fase acuta. La comparsa della febbre e della 
leucocitosi (aumento del numero dei leucociti nel sangue) rappresentano' 
altre manifestazioni sistemiche della flogosi. 

È opinione diffusa che l'infiammazione rappresenti un processo utile per 
l'organismo in quanto finalisticamente destinato a circoscrivere, neutraliz- 
zare, distruggere, ed eliminare gli agenti eziologici, se presenti, o i loro prò- 






dotti, o ì detrìti cellulari che si sono tonnati in sciamo al danneggiamento 
(ta tessuti e quindi a reintegrare la condizione di normalità preesistente 
all'evento dannoso provvedendo alfa riparazione del danno arrecalo. 
Tuttavia, quando razione dell'agente nocivo e di particolare intensità e/o di 
lunga durata si verificano effetti che, oltre a ripercuotersi sull'intero organi- 
smo, amplificano i meccanismi preposti alla reazione flogistica locale" con 
la conseguenza che la stessa può risultare dannosa. Periamo, rimane ancora 
irrisolto il problema di saper giudicare quando la flogosi cessa di essere un 
processo finalisticamente utile per l'organismo acquisendo le caratteristiche 
di un fenomeno patologico vero e proprio. 

I sintomi più importanti della flogosi (pertanto definiti cardinali) furono 
identificati dal medico romano Aulo Cornelio Celso (30 a.C-38 d.C.) che li 
descrisse coi termini latini calor (aumento della temperatura locale) tumor 
(gonfiore), rubor (arrossamento) e dolor (indolenzimento) ai quali successi- 
vamente Galeno (130-200 d.C.) aggiunse un quinto sintomo, la functio 
laesa, indicante la compromissione funzionale. Bisogna, però, giungere alla 
fine del XIX secolo perchè si ottenga la prima dimostrazione dei meccani- 
smi responsabili dell'insorgenza dei suddetti sintomi: è rimasto famoso l'e- 
sperimento eseguito nel 1873 dal medico tedesco Julius Friederich 
Cohnheim che osservò al microscopio e descrisse i fenomeni che si svolgo- 
no in un organo trasparente di un animale vivente (quale la lingua o il 
mesentere della rana) sottoposto ad un lieve stimolo flogistico provocato 
dal contatto con un agente irritante, quale l'olio di trementina o con una 
soluzione lievemente acida. Conheim fornì col suo esperimento la dimostra- 
zione che nel processo infiammatorio sono principalmente coinvolti i capil- 
lari e le cellule ematiche. Difatti la sequenza degli eventi osservabili al 
microscopio nell'organo trasparente sottoposto a stimolo flogistico si svolge 
inizialmente con una dilatazione dei capillari che provoca un aumento del 
flusso sanguigno a cui fa seguito un rallentamento dello stesso fino alla 
stasi e, quindi, la fuoriuscita attraverso la parete dei capillari di liquido e di 
leucociti, prevalentemente granulociti neutrofili, che si accumulano nella 
matrice connettivale. Col proseguire delle indagini si scoprì che i fenomeni 
vascolo ematici della flogosi sono indotti da una serie di molecole, definite 
mediatori chimici della flogosi, liberate da cellule di vario tipo (vedi para- 
grafo 6.2.8). 

Oltre a questa fonila di flogosi, detta infiammazione acuta per l'inizio 
brusco e la risoluzione rapida o anche angioflogosi per la prevalenza dei 
fenomeni vascolo-ematici suddetti, si conosce un'altra forma di flogosi, 
detta infiammazione cronica per la maggiore durata che può essere anche v 
di mesi o di anni o anche istoflogosi per la netta prevalenza dei fenomeni ** 
tissutali, causati dalia migrazione nei tessuti di cellule mononucleate del 
sangue (monociti e linfociti), su quelli vascolo-ematici che possono in tal 
caso essere anche del tutto assenti. Si tratta di una schematizzazione molto 
utile sotto l'aspetto didattico ma estremamente semplicistica in quanto non 



'\J ; !-\MM \/K)\l 



sempre l'infiammazione acuta è di breve durala. 

L'infiammazione cronica può far seguilo all'infiammazione acuta ovvero 

essere tale fin dall'inizio. 

Sotìo l'aspetto eziologico è noto da molto tempo che alcuni agenti indu- 
cono selettivamente una risposta infiammatoria cronica, ma solo di recente 
si è scoperto che l'uno o l'altro tipo di risposta è innescato sotto l'aspetto 
patoeenetico dalla liberazione preferenziale di due determinate categorie 
di citochine: il tipo I (o T H 1) ed il tipo 2 (o T H 2) (vedi Riquadro 5.6 del 
Gap. 5). 



L'angioflogosi si svolge essenzialmente in corrispondenza del microcir- 
colo, cioè della parte periferica del sistema circolatorio, là dove le arteriole 
si sfioccano nei capillari dai quali prendono orìgine le venule (Figura 6.1). 
Si tratta di quel distretto vascolare che include anche la rete linfatica termi- 
nale, preposto fisiologicamente all'apporto di ossigeno e di sostanze nutriti- 
zie ai tessuti ed alla rimozione dell'anidride carbonica e dei cataboliti. 
Quando uno stimolo flogogeno, ad esempio un trauma, una ustione, la pre- 
senza di microrganismi, una reazione immunitaria di una certa intensità, 
colpisce un'area di un qualsiasi organo, un'aliquota di cellule va in necrosi 
o viene più o meno gravemente danneggiata con la conseguenza che i detriti 
cellulari che si formano costituiscono anch'essi un'ulteriore stimolazione 
ììogogena per le cellule rimaste indenni. In conseguenza di ciò si verificano 
un insieme di eventi che costituiscono le fasi del processo infiammatorio 
acuto che nel loro insieme provocano le modificazioni del microcircolo 
descritte nel paragrafo seguente. 



6.2.1. Modificazioni del microcircolo nella flogosi acuta 

Gli eventi che in maniera sequenziale coinvolgono il microcircolo sono i 

seguenti: 

1) Vasocostrizione di brevissima durata (10-20 secondi), mediata dalla 
branca simpatica del sistema nervoso vegetativo; essa può mancare ed, 
in ogni caso, non giuoca un ruolo significativo, come appare evidente 
dagli esperimenti dimostranti che il processo flogistico si svolge indistur- 
bato nei tessuti denervati. 

2) Vasodilatazione, provocata dal rilassamento delle fibrocellule muscolari 
lisce presenti sulla parete delle arteriole terminali, indotta da una serie di 
molecole ad azione rilassante. 

3) Iperemia attiva che dipende: 

a) dalla dilatazione della parete arteriolare che consente un maggiore 



INHAMMMA/.iO' 



CANAL "^r ef 






ARTERtOLA 



4P, 




,f u 



**t 



- CAPILLARI 

VERI 



CELLULE MUSCOLARI 
LISCE 



ANASTOMOSI A V 



Figura 6.1 

Rappresentazione schematica del microcircolo. 

(Da Rossi, E, L'infiammazione, Piccin, Padova, 1979). 



afflusso di sangue nel microcircolo che è responsabile della comparsa 
dei sintomi calor e rubor e 
b) dal cedimento degli sfinteri precapillari. 
4) Iperemia passiva indotta dal rallentamento della velocità del sangue nel 
microcircolo. Per mezzo di uno o più dei seguenti eventi: 

a) aumento della superficie del letto circolatorio conseguente al cedimen- 
to degli sfinteri precapillari, 

b) aumento della viscosità del sangue dovuto in parte all'aggregazione 
dei globuli rossi ed in parte alla fuoriuscita attraverso le giunzioni 
intercellulari della parete endoteliale della parte liquida del sangue e 
delle molecole in essa disciolte, in particolare delle globuline che 
comporta una emoconcen trazione nel distretto interessato, 

e) macinazione dei leucociti, cioè aderenza di queste cellule alla parete 
endoteliale, causata dall'espressione, indotta da diversi mediatori chi- 
mici, di molecole di adesione di vario tipo sulla superfice degli endo- 
teliociti e dei leucociti alla quale fa seguito l'interazione delle stesse 
(Fig. 6.2). 

5) Migrazione (diapedesi) dei leucociti, cioè fuoriuscita di queste cellule 
dal compartimento ematico in quello extravascolare dove sono richiama- 



I/INHAMMMAZÌON! 




Figura 6.2 

Fenomeni vascolo ematici della flogosi acuta. 

Aspetto al microscopio elettronico di un vaso della mucosa nasale umana normale 

(A) e nel corso di un processo infiammatorio acuto purulento (B). 

Si noti in B la presenza di leucociti poltmorìonucieati neutrofili aderenti all'endotelio 

vascolare. 






!r5*('' 



**-> 



**% 



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Figura 6.3 

Dìapedesi di un granulocita neutrofilo. 

La fotografìa al microscopio elettronico mostra if leucocita mentre attraversa una 
giunzione interendoteliale. 



te (chemiotassi) da particolari citochine fornite di attività chemiotattica 
dette chemiochine e da numerosi altri fattori chemiotattici, sintetizzati e 
liberati dalle cellule o dai microrganismi, se presenti, ovvero formatisi 
nel sangue in seguito all'attivazione del sistema complementare (Fis. 
6.3). 

6) Formazione dell'essudato, costituito da una parte liquida e dalle cellule 



/1NHAMMMA/ION1 



in esso sospese. La parie liquida del sangue fuoriesce dai vasi per 
aumento della pressione idrostatica, dovuta all'iperemia e per riduzione 
della pressione eolloidosmoiiea dovuta alla ridotta concentra/ione delle 
plasmaproteine che, accumulandosi, all'esterno dei vasi, contribuiscono 
all'ulteriore richiamo di acqua in questa sede. La presenza dell'essudato 
determina la formazione dell'edema infiammatorio ed è responsabile del 
sintomo (tumor). 
7) Fagocitosi dei detriti cellulari e dei microrganismi da parte dei fagociti 
(vedi Paragrafo 6.3). A questi eventi fa seguito la risoluzione o croniciz- 
zazione del processo infiammatorio e l'innesco dei meccanismi che con- 
sentono la riparazione del danno subito dai tessuti (vedi Paragrafo 6.5). 



6.2.2. 1 mediatori chimici della flogosi 

Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano, mantengono, 
ed anche limitano le modificazioni del microcircolo descritte nel paragrafo 
precedente. Alcuni di essi sono contenuti in organuli cellulari da dove ven- 
gono rilasciati solo se le cellule sono raggiunte da stimoli infiammatori 
(mediatori preformati), altri vengono sintetizzati e secreti in seguito a dere- 
pressione genica innescata dagli stimoli flogistici (mediatori di nuova sin- 
tesi) ed altri ancora si formano nel sangue da precursori inattivi (mediatori 
di fase fluida). 

6.2.2.1. Mediatori chimici preformati e di nuova sintesi 

A) Amine vasoattive 

Uistamina venne inizialmente ritenuta la molecola più importante ai fini 
della vasodilatazione flogistica ma successivamente essa ha perduto questo 
ruolo per due ragioni e cioè per il fatto che, una volta liberata, viene rapida- 
mente degradata per azione enzimatica e, inoltre, perché le cellule diventa- 
no resistenti all'azione di essa per cui il suo ruolo è limitato alla vasodilata- 
zione iniziale. Nell'Uomo essa viene sintetizzata dai granulociti basofili del 
sangue e dai mastociti tessutali che la immagazzinano nei loro granuli cito- 
plasmatici dai quali viene liberata quando le cellule produttrici sono rag- 
giunte da uno stimolo infiammatorio che ne induce lo scoppio con emissio- 
ne dei granuli (degranulazione esplosiva) (Fig. 6.4). Una volta libera, Lista- 
mina viene captata da due tipi di recettori specifici: i recettori di tipo HI, 
presenti nelle fibrocellule della parete vascolare che mediano la contrazione 
delle fibrocellule muscolari liscie della parete vascolare determinando l'al- 
largamento delle giunzioni interendoteliali e quelli di tipo H2 che, invece, 
mediano essenzialmente la comparsa di effetti antinfiammatori, pur parte- 
cipando ai fenomeni di vasodilatazione (Tab. 6.1 e Fig. 6.5). 



\H \MM\JA/|(V 




«*?fiSit 





B S 

Figura 6.4 

Degranulazione mastocitarìa. 

A) Ai microscopio elettronico, il mastocita integro appare come una cellula di 
cospicue dimensioni il cui citoplasma è interamente occupato da grosse granula- 
zioni elettrondense. 

B) In seguito ad appropriati stimoli, il mastocita degranula liberando all'esterno il 
contenuto dei propri granuli. Ben visibili in figura la formazione di bolle vescicolari 
e la emissione di numerosi granuli. 



Un'altra amina biogena, anch'essa ad emivita molto breve, che partecipa 
in maniera ancora meno significativa deii'istamina al processo flogistico è 
la serotonina (54drossìtriptamina) sintetizzata a partire dall'aminoacido 
triptofano. 

B) Metaboliti dell'acido arachidonieo. 

Molti derivati dell'acido arachidonieo, presente nei fosfolipidi della 



I.'INHAMMMA/JONi 



Tabella 6.1. PrincipaHeffetti conse; 

_ , ^ 



ti alla stimolazione dei recettori H1 e H2 



Costrizione delia muscolatura 
liscia prevalentemente di 
quella bronchiale. 
Aumento delia permeabilità 
vascolare. 
Comparsa di prurito. 
Favorimento del metabolismo 
dell'acido arachidonico. 



Russamento delia 
muscolatura liscia della 
parete vascolare. 
Secrezione di muco da 
parte delle cellule mucipare 
degli apparati digerente 
e respiratorio. 
Inibizione della secrezione 
di istamina e della 
produzione di citochine 
infiammatorie. 



H1 eH2 



Vasodilatazione. 

Ipotensione. 

Cefalea. 



membrana delle cellule protagoniste del processo infiammatorio, m partico- 
lare dei macrofagi, dei mastociti e delle piastrine, espletano un'importante 
azione nella genesi e nel mantenimento della reazione flogistica. L'acido 
arachidonico si libera dai fosfolipidi per azione di una fosfolipasi di mem- 
brana e viene, quindi, metabolizzato attraverso due vie catalizzate rispetti- 
vamente dagli enzimi cicloossigenasi e lipoossigenasi da ognuna delle quali 



EndoteMocita 




! stamina 



A) 



B) 



Figura 6.5 




seguente contrazione dei poti citoplasmatici e Vatiargamento deite giunzioni 
interceiiuiarL 

A) Endoteliocita non stimolato. 

B) Endoteliocita stimolato. 



prendono origine molti composli. di cui i più significativi sono elencali 
nella faldella 6.2 che descrive anche i principali effetti da essi provocati. 
Dalia cìclossigenasì (COX) si conosce oltre alla forma costitutiva (cCX)X) 
anche una forma inducibile (iCOX). 

C) Enzimi Hsosomiali. 

Sono presenti in forma inattiva nei granuli (iisosomi) delle cellule che 
espletano attività fagocitarla (granulociti neuirofili e monocili/macrofagi) 
da cui vengono rilasciati in seguito alla ricezione di stimoli flogistici. I iiso- 
somi furono così chiamati dal De Duve, che li scopri, in quanto gli enzimi 
in esso presenti una volta liberati ed attivati, inducono la lisi di molti costi- 
tuenti dell'organismo stesso. Si distinguono tre tipi di granuli, detti Iisosomi 
primari, secondari e terziari, ognuno contenente enzimi diversi, come 
descritto nella Tabella 6.3. 

D) Citochine. 

Le citochine (vedi Riquadro 5.6 del Gap. 5) che insieme all'ossido nitri- 
co sono i mediatori chimici della flogosi di più recente scoperta, rappresen- 
tano molto verosimilmente le molecole più efficaci ai fini non solo dell'in- 
nesco ma anche della modulazione del processo infiammatorio, essendo 
dotate alcune di attività proflogistica ed altre di attività antiflogistica. Si è 
soliti distinguere le citochine in due categorie, definite citochine di I e di li 
tipo: 

Le citochine di tipo 1 (o T H 1) comprendono molte molecole fornite di 
attività chemiotattica (chemochine) che richiamano nel focolaio flogistico 
cellule NK, linfociti T CD/ e CD 8 + e macrofagi e condizionano la forma- 
zione di un infiltrato linfomonocitario. Gli stimoli flogistici che inducono la 



Tabella 6.2. Principali metaboliti dell'acido arachàdonico e principali effetti da 
essi indotti nel processo infiammatorio, 



Derivati della via 
ciclossigenasica 



Prostaglandine 
della serie E 2 e 
della serie G 2 
(PGE 2 e PG 2 ) 



Effetti indotti dai 
metaboliti della via 
ciclossigenasica 



Derivati delia via 
lipossigenasica 



Vasodilatazione. 
Aumento della per- 
meabilità 
capillare. 
Genesi del dolore. 



Leucotrieni 

C 4 , D. ed E, 



Effetti indotti dai 
metaboliti della via 
lipossigenasica 

Costrizione bron- 
chiale 



Trombossano A, 



Vasocostrizione 
Broncocostrizione 
Aggregazione 
piastrinica 



Leucotriene B, 



Chemiotassi dei 
neutrofili e degli 

eosinofiii 



1 



IN 



• \ „\ 



Tabella 6.3. 1 tre 

Lisosoml prima 

Catepsina 
Eiastasi 
Fosfotipasi A 2 
Idrolasi acide 
Lisozima 
Mieioperossidasi 



i secondari 



Lisosomi terziari 



Collagenasi 

Fosfatasi alcalina 

Fosfolìpasi A 2 

Lattoferrina 

Lisozima 

Attivatore del plasminogeno 



Catepsine 
Gelatinasì 



formazione in eccesso di citochine di tipo I si estrinsecano con l'innesco di 
una reazione flogistica cronica e/o, sotto l'aspetto immunitario, di una rea- 
zione immune eellulo-mediata. Esse sono anche responsabili dell'insorgen- 
za di ipersensibilità ritardata (DTH) che sarà descritta nel Paragrafo 8.5 del 
Capitolo 8. 

Le citochine di tipo II (o T ff 2) sono attive sui granulociti e linfociti B; 
presiedono alla risposta flogistica acuta ed alla risposta immunitaria media- 
ta da anticorpi compresa quella IgE-mediata (di tipo allergico). 

Lo studio della biosintesi e della secrezione delle citochine ha permesso 
dì comprendere il motivo della rapidità con cui si genera un processo 
infiammatorio. La liberazione delle citochine avviene in maniera esplosiva 
perchè gli stimoli infiammatori, agendo su recettori di superficie delle cellu- 
le protagoniste del processo infiammatorio trasmettono un segnale che 
viene trasdotto a fattori di trascrizione (in particolare ad uno denominato 
NF-kB) che, una volta attivati, dereprimono i geni che codificano per le 
citochine, i quali sono fisiologicamente repressi e, quindi inattivi. E anche 
di grande significato la dimostrazione che la presenza in eccesso di citochi- 
ne di un tipo inibisce la sintesi ed il rilascio di citochine dell'altro tipo. 

E) Ossido nitrico. 

L'ossido nitrico (NO) è una molecola gassosa costituita da un atomo di 
ossigeno e da uno di azoto prodotta da numerosi citotipi (ad esempio, endo- 
teliociti, astrociti, monociti/macrofagi) a partire dall'aminoacido arginina 
per azione di un enzima, la ossido nìtrico sintetasi di cui si conoscono tre 
isoforme: una costitutiva (cNOS), una inducibile (iNOS) ed una cerebrale 
(nNOS). Difatti l'NO si comporta da neurotrasmettitore nel sistema nervo- 
so centrale. L'attività delle NOS aumenta con estrema rapidità (cioè nel giro 
di qualche secondo) in seguito alla stimolazione di determinati recettori di 
membrana espressi dagli endoteliociti da parte di diverse molecole segnale- 
tiche, tra cui molti mediatori chimici della flogosi sia cellulari che di fase 
fluida. I principali effetti indotti dall' NO si manifestano nelle immediate 
vicinanze del sito in cui viene liberato trattandosi di una molecola gassosa 
diffusibile e consistono essenzialmente nel rilassamento della muscolatura 



NHANiMMAZIONi; 



Tabella 6,4. Citochìne di tipo f e 



m lì e principali effetti da esse provocate 



Citochìne di tipo 1 


Principali eventi 


: Citochìne di tipo II 


i Principali eventi 


<V) 


promossi dalle 


(V) 


I promossi dalle 




citochìne di tipo 1 




citochìne dì tipo II 


IFN-y 
IL-2 


Favorimento della 


IL-4 


Promozione della 


produzione di anti- 


IL-5 


risposta immune di 


TNF-(3 


corpi opsonìzzanti 


IL-6 


tipo umorale, del- 




e fissanti il comple- 


IL-9 


l'immunità mucosa- 




mento, dell'attiva- 


IL-10 


le, della produzione 




zione dei macrofa- 


IL-13 


di fattori di crescita 




gi, della citotossi- 




e di differenziazione 




cita anticorpodi- 




dei mastociti, e dei 




pendente e della 




granulociti eosinofili. 




ipersensibilità di 




Promozione della 




tipo ritardato. 




flogosi di tipo acuto. 




Promozione della 








risposta dell'ospite 








dipendente dai 








fagociti. 








Favorimento della 








flogosi cronica. 







liscia della parete delle venule ed a livello piastrinico nell'inibizione di 
varie funzioni quali l'aggregazione e la secrezione di molecole vasocostrit- 
trici. Inoltre, esso favorisce la lisi dei microrganismi operata dalle cellule 
fagocitane. In breve l'NO è una molecola messaggera che interviene non 
solo nell'induzione dei fenomeni vascoloematici della flogosi amplificando 
gli effetti prodotti da altri mediatori ma anche nella neutralizzazione ed 
uccisone di molti microrganismi. 

6.2.2.2. Mediatori chimici di fase fluida 

Sono così definiti perché si formano nel sangue in cui sono fisiologica- 
mente presenti sotto forma di precursori inattivi. Sono rappresentati da due 
sistemi, quello delle chinine e quello del complemento. 

A) II sistema delle chinine 

E costituito da numerosi peptidi le cui principali attività consistono nel- 
l'indurre vasodilatazione e contrazione della muscolatura liscia. Essi pren- 
dono origine da globuline plasmatiche di maggiore peso molecolare (chini- 
nogeni) che sono da considerare i loro precursori di maggiore peso moleco- 
lare presenti in forma inattiva nel sangue. I chininogeni vengono idrolizzati 



1 



!V 



da enzimi, la callìcreina e la plasmino, che Mino aneli essi presenti nei pla- 
sma sotto forma di precursori inattivi di maggiore peso molecolare iprecal- 
licreina e plasminogeno) (Fig. 6.6). 

La callìcreina, che si forma dalla preeallicreina per azione delia tripsina 
e dal fattore XII di Hageman attivato (la globulina plasmatici* che innesca ti 
meccanismo della coagulazione, di cui si occupa il Gap. 7.), è essa stessa 
fornita di attività chemiotattica per i polimorfonucleati ed in grado di attiva- 
re sia il fattore di Hageman che il plasminogeno contribuendo in tal modo 
ad ampliare la produzione di chinine. 

L* plasmino si forma dal plasminogeno per azione, oltre che della calli- 
creina, anche per quella di vari enzimi batterici ad esempio stafilochinasi e 
streptochinasi) e da enzimi sintetizzati e secreti dai fagociti (attivatori del 
plasminogeno). La plastilina interviene nel processo infiammatorio, non 
solo con la formazione di chinine, ma anche con altri meccanismi, quali 
l'attivazione del complemento per via classica, e l'attivazione del fattore di 
Hageman. Inoltre essa ha la capacità di idrolizzare la fibrina. 

B) II sistema del complemento 

Il sistema del complemento è stato descritto nel Paragrafo 5.3.3 e nel 
Riquadro 5.4 del Capitolo 5 ai quali si rimanda. Nel corso della flogosi esso 
va incontro ad attivazione sia per via classica che alternativa, con formazio- 
ne di prodotti di degradazione della cascata enzimatica che intervengono 
con attività proflogistica in tutte le fasi di essa, come indicato nella Tabella 
6.5. 



6.2.3. Le cellule che intervengono nel processo infiammatorio 

Richiamate dalle chemiochine e dagli altri fattori chemiotattici numero- 
sissime cellule si accumulano nel focolaio flogistico svolgendovi svariate 
funzioni di cui si riportano le principali: 

a) contribuiscono con la produzione di citochine e di altri mediatori chi- 
mici alla genesi, al mantenimento, alla modulazione ed, infine, alla 
risoluzione del processo infiammatorio; 

b) contribuiscono direttamente alla eliminazione di molti agenti flogoge- 
ni tramite il processo della fagocitosi; 

e) rappresentano il punto di interconnessione tra il focolaio flogistico e la 

risposta immunitaria dell'organismo. 
L'acquisizione di queste e di altre proprietà, assenti nelle cellule quie- 
scenti, definita attivazione, consiste nella derepressione innescata da costi- 
tuenti microbici o da citochine di diversi geni che codificano: 

a) per recettori per le chemiochine che consentono ad esse di avvertire il 
richiamo chemiotattivo esercitato da queste citochine (in particolare 
dalla 1L-8 per i neutrofìli e dallTL-4 per gli eosinofili), 



\'/M 



del complemento (C) e loro intervento nella reazione infiammatoria. 



Molecole profoglogistiche 
che si formano in seguito 
all'attivazione del C 



icipali effetti espietati 
corso della flogosi 



C2~chinina (prodotto di 
scissione dei C2) 

C3a e C5a 



C3b 



C5b 



C5, 6, 7 



Agisce da chinina (vasodilatazione e contrazione 
della muscolatura liscia) 



Ss comportano da anaftlotossìne in quanto, intera- 
gendo con recettori dì superficie dei mastocìtì e dei 
basofili, inducono la loro degranulazione esplosiva 
con liberazione di mediatori (istamìna, metaboliti 
deli'AA, etc). 

Agiscono anche da fattori chemiotattici per i fago- 
citi professionali. 

Si deposita sulla superficie dei batteri, dei virus e 
delle cellule che replicano i virus opsonizzandoli 
(fenomeno dell'opsonizzazione e della immunoa- 
derenza), cioè favorendo l'interazione con i fago- 
citi che esprimono sulla loro superficie recettori 
per esso. 

Interagendo con recettori specìfici espressi dai 
linfociti B, favorisce la risposta immunitaria umora- 
le. 



Potenzia l'opsonìzzazione effettuata dal C3b ed 
agisce da fattore chemiotattico per i fagociti. 

Favorisce la chemiotassi dei fagociti professionali. 



Complesso di attacco (molecole Lisi di batteri, di virus e di cellule 
di C9 polimerizzate) che replicano i virus. 



b) per molecole di adesione che consentono ai leucociti di aderire alla 
parete endoteliale e quindi l'impianto nel focolaio flogistico per inte- 
razione con altre cellule o con molecole della matrice connettivale; 

e) per enzimi inducibili quali, ad esempio la i NOS e la i COX, 

d) per citochine ed altri mediatori chimici della flogosi, 

e) per recettori per citochine in modo da renderle sensibili all'azione di 
esse, 

f) per proteine coinvolte nell'effettuazione del suicidio cellulare (morte 
cellulare programmata per apoptosi, descritta nel Paragrafo 10.12 del 
Capitolo 10) con la quale molte cellule, ed in particolare i neutrofili, 
vengono eliminati dal processo infiammatorio, una volta espletata la 
loro azione. 



NT"! \MMAXlU\h 



Alcuni acni sono attivati in unii i citotipi. altri soltanto in determinati 
eìtotìpi. fenomeno questo che è alla base delle specifiche a/ioni espletate da 
ciascun citolipo partecipante al processo infiammatorio. 

Vengono qui passati rapidamente in rassegna ì protagonisti cellulari della 
flogosf facendo per ognuno dì essi un breve cenno alle principali funzioni 
espletate: 

A) Mastociti. 

Sono cellule di forma rotondeggiante o allungata presenti nel connettivo 
di moltissimi organi, fornite di un nucleo ovaliforme o rotondeggiante e di 
un ampio citoplasma in cui sono contenuti numerosi granuli di forma sferi- 
ca che contengono eparina ed istamina. (Fig. 6.4A). Esse vanno incontro ad 
attivazione per stimolazione di specifici recettori di superficie effettuata da 
vari ligandi, come ad esempio: 

a) le anafilotossine (C3a e C5a), 

b) gli allergeni che interagiscono con le IgE fissate su specifici recettori 
(vedi paragrafo 9.2 del Gap. 9). 

L'attivazione si estrinseca con ìa degranulazione esplosiva consistente 
nelìa estromissione all'esterno dei granuli da cui fuoriesce ristamina (Fig. 
6.4B). Nel corso della degranulazione vengono liberati altri mediatori chi- 
mici tra i quali il PAF (Pìateiet Activatìng Factor = Fattore attivante o le 
piastrine) e metaboliti dell'acido arachidonico. Tutti gli stimoli che induco- 
no degranulazione di mastociti provocano un incremento del calcio citosoli- 
co che attiva numerosi enzimi responsabili del fenomeno. 

B) Granulociti basofili. 

Sono gli equivalenti ematici dei mastociti tissutali e si comportano nella 

stessa maniera (Fig. 5.1 del Cap.5). 

C) Granulociti neutrofili. 

Sono richiamati dal sangue da vari fattori chemiotattici e raggiungono il 
focolaio flogistico, soprattutto nel caso che questo sia provocato da micror- 
ganismi piogeni, quali gli stafilococchi e gli streptococchi, con movimento 
attivo (diapedesi) che consente ad essi di insinuarsi tra le giunzioni interen- 
doteliali della parete capillare e di muoversi nel contesto del liquido intersti- 
ziale e della sostanza fondamentale dei connettivo (Fig. 6.3). 

I neutrofili partecipano al processo infiammatorio con la liberazione di 
mediatori chimici (metaboliti dell'acido arachidonico ed enzimi lisosomiali) 
ed esercitano attività fagocitarla sui microrganismi sia direttamente sia dopo 
opsonizzazione operata da frammenti del complemento o da anticorpi (vedi 
Paragrafo 6.3). 

D) Granulociti eosinofili. 

Queste cellule ematiche (Fig. 5.1 del Gap. 5) sono attivate da citochine di 



tipo II. in particolare daìì'IL-4, la cui sìntesi è indotta da molecole facenti 
parte della struttura dì molti parassiti e da molecole liberate dai basolìlì e 
dai mastoeili sensibilizzati dalle IgH in seguito a reazione con allergeni di 
vario tipo. Anch'essi, come i neulrofili. vanno incontro a fenomeni di dere- 
pressione genica in parte comuni a quelli dei neutrofili ed in parte peculiari. 
Tra questi ultimi si ricorda la derepressione dei geni che codificano per una 
proteina, detta proteina basica maggiore che agisce da perfori na sulla super- 
ficie dei parassiti che vengono uccisi grazie a questo meccanismo ed alla 
produzione in eccesso di radicali dell' O.,. 

E) Monociti/macrofagi. 

I monociti sono leucociti ematici che assumono il nome di macrofagi 
quando si localizzano nel connettivo (Fig. 5.1 dei Cap. 5) nel cui contesto 
modificano profondamente alcune caratteristiche morfologiche. 
L'attivazione, che fa acquisire ad essi attività battericida, è indotta da varie 
citochine, in particolare dall' IFN-y; ma in realtà essi esprimono recettori per 
varie cilochine per cui rispondono sia a quelle di tipo I che a quelle di tipo 
II. I macrofagi espletano nel focolaio infiammatorio numerose funzioni, di 
cui le principali sono: 

a) la capacità di inglobare e distruggere sostanze estranee (fagocitosi), tra 
cui i microrganismi, 

e) la presentazione degli antigeni proteici ai linfociti T CD4 + , 

d) la biosintesi e secrezione di varie citochine (II- ], IL-6, 11-8, II- 12, 
TNF-a) e di mediatori chimici, 

e) la capacità di cronicizzare il processo infiammatorio acuto. 

Si rimanda al Paragrafo 6.4 per la descrizione della fagocitosi ed ai 
Riquadri 5.7 e 5.8 del Capitolo 5 per la descrizione del ruolo dei macrofagi 
nella risposta immunitaria. 

F) Cellule Naturai Killer (NK). 

Sono richiamate soprattutto da citochine di tipo I nel focolaio flogistico 
dove agiscono sia producendo citochine sia uccidendo i microrganismi e le 
cellule che replicano i virus a mezzo di molecole citocide, dette perforine, 
che inducono la lisi dei corpi cellulari con un meccanismo simile, ma non 
identico a quello espletato dal complesso di attacco del complemento, sia a 
mezzo di una citochina da esse secreta (TNF). 

G) Piastrine. 

Non sono cellule mobili e sono sfornite di nucleo e, quindi di DNA. Per 
tali ragioni esse non raggiungono attivamente il focolaio flogistico e non 
producono mediatori di nuova sintesi, anche se da alcuni si ritiene che i pre- 
cursori da cui derivano, i megacariociti, possano essere attivati da varie 
citochine proflogistiche. La loro presenza nel focolaio infiammatorio si 
verifica in seguito a gravi lesioni della parete capillare ed in questa sede 



IV 



:mma/.ìox. 






Haaeman a 



( 



Precaliicreina 



I 



Cailìcreina 



Idroìisi di chininogeni. 
Chemiotassi dei PMN. 
Attivazione del fattore 
Xil di Hageman. 
Attivazione del 
piasminogeno. 



Plasrninogeno 



Plasmina 



Idrolisi di chininogeni 

Attivazione del 

complemento. 

Attivazione del 

fattore XII di 

Hageman. 

Idrolisi della fibrina. 



Figura 6.6 . , _ . t 

Formazione della cailìcreina e della plasmina dai loro precursori mattivi (pre- 
callicreina e caliicreina) per azione del fattore XII di Hageman attivato. 

La cailìcreina e ia plasmina sono enzimi che idrolizzano i chininogeni formando da 
essi le chinine che sono peptidi di piccolo peso molecolare che determinano vaso- 
dilatazione e contrazione della muscolatura liscia, inoltre la caliicreina attiva il pla- 
srninogeno ed il fattore di Hageman che è anche attivato dalla plasmina con con- 
seguente amplificazione di tutto il processo. Le treccie solide indicano la direzione 
dell'attivazione; le frecce tratteggiate le principali attività della caliicreina della pla- 
smina. 



contribuiscono al mantenimento delia reazione flogistica con la produzione 
di vari mediatori chimici, in particolare di derivati dell'acido arachidonico 
(prostaglandine, leucotrieni, trombossani) e con la liberazione di perforine e 
di radicali liberi dell'ossigeno. 

H) Linfociti. 

Sono sempre presenti, specialmente nel caso di flogosi croniche, nei 
focolai flogistici, che raggiungono piuttosto tardivamente in confronto agli 
altri protagonisti cellulari della flogosi contribuendo a costituire insieme ai 
monociti il cosiddetto infiltrato parvicellulare infiammatorio. I linfociti 
(Fig. 5.1 del Cap. 5). sono tra i maggiori produttori di citochine tanto che, 
come è stato più volte ricordato, inizialmente si riteneva che tutte le citochi- 
ne che giocano un ruolo nell'infiammazione fossero prodotte dai linfociti 
T TT che, a seconda degli stimoli percepiti si differenziano in T H 1 e T H 2 prò- 



dutton ueììe rispettivo citochine. Dei ruolo dei linfociti sì ò diset 
Capitolo 5 a cui sì rimanda. 

I) Flasmaceliuie. 

Sono lo cellule (vedi Fig. 5.4) produttrici di anticorpi che derivano dai 
linfociti B. Anche di esse si occupa il Capitolo 5. 

L) Endoteliociti. 

Formano la parete dei capillari, venendo di conseguenza a costituire l'in- 
terfacie tra il sangue ed il focolaio flogistico al quale partecipano in quanto 
esprimono sulla loro superficie recettori per citochine che consentono ad 
essi dì rispondere attivamente a molte citochine proflogistiche in particolare 
al TNF-ol prodotto essenzialmente dai macrofagi, con fenomeni di dere- 
pressione genica che si manifestano essenzialmente con: 

a) aumento del diametro vascolare che provoca l'iperemia, 

b) aumento della permeabilità capillare, 

e) espressione di molecole di adesione (selettine) che trovano la contro- 
parte sulla superficie dei leucociti circolanti che si fissano alla parete 
capillare per i leucociti consentendone l'adesione (fenomeno della 
margina/Jone leucocitaria. 

d) favorimento della diapedesi leucocitaria (Fig. 6.7). 

e) espressione di molecole che innescano la coagulazione del sangue 
contribuendo all'instaurarsi dell'iperemia passiva. 

M) Fibroblasti. 

Sono cellule fisiologicamente presenti nel connettivo, che assumono un 
ruolo primario nel processo di risoluzione della flogosi ed in quello riparati- 
vo sia moltiplicandosi sia producendo le molecole che costituiscono la 
sostanza fondamentale del connettivo. 



6.2.4. La formazione dell'essudato 

In conseguenza dell'aumento della permeabilità capillare, dell'aumento 
della pressione idrostatica, della riduzione della pressione colloido-osmoti- 
ca e dell'ostacolo al drenaggio linfatico sì ha la formazione dell'essudato, 
cioè passaggio della parte liquida del plasma dal compartimento vascolare a 
quello interstiziale che comporta una raccolta di liquido nell'interstizio al 
quale si da il nome di edema infiammatorio. L'essudato, che ha un pH 
acido per la presenza di acido lattico, consta di una parte liquida e di una 
parte cellulare. La parte liquida deriva dal plasma e contiene, oltre a diverse 
proteme plasmatiche, anche numerose altre sostanze liberate dalle cellule 
lesionate (acidi nucleici, fosfolipidi, etc.) e mucopolisaccaridi acidi derivati 
dalla sostanza fondamentale del connettivo, in particolare acido jaluronico. 



1/IN1-1AMMMA/IOM- 




Figura 6.7 

Rappresentazione schematica delle varie fasi della diapedesi di un poli- 

morfonucleato neutrofilo. 

1° Stadio = adesione all'endotelio in possimità della regione giunziomale. 

2° Stadio = estruzione di uno pseudopodo e superamento della giunzione. 

3° Stadio = superamento della membrana basale perivenuiare (probabilmente in 

seguito al rilascio controllato dì enzimi lisosomiali). 



La parte cellulare varia in composizione a seconda del tipo di essudato ed è 
rappresentata da cellule del sangue della serie bianca, in prevalenza poli- 
morfonucleatì che attraversano per diapedesi la parete del capillare (Fig. 
6.7). Oltre che nell'interstizio l'essudato si può raccogliere in altri siti come 
si dirà nel Capitolo 19 nel quale sarà anche discussa la differenza tra essu- 
dato e trasudato, cioè dell' edema che si forma esclusivamente per variazioni 
pressorie in assenza di flogosi. 



In eonJromo al plasma, il cui conienuto proteici) e del 7.5-8' ( . le proteine 
presenti negli essudati sono in quantità che generalmente non stiperà, il 3- 
V/( mentre quelle dei trasudati sono quasi sempre in quantità inferiore. La 
dimostra/ione della presenza di complessi formati tra le proteine ed i muco- 
polisaccaridi acidi, più che la differenza del contenuto proteico, rappresenta 
il mezzo più semplice per dimostrare se il liquido in esame è un essudato. 
La prova sì esegue lucendo cadere una goccia dei liquido in esame in un 
cilindro contenente una soluzione acidificata con qualche goccia di acido 
acetico: se si tratta di essudato i complessi proteine-mucopolisaeearidi acidi 
precipitano e formano una nubecola che è stata paragonata al fumo di siga- 
retta, mentre se si tratta di trasudato, privo dei complessi suddetti, la nube- 
cola non si forma. Si distinguono vari tipi di essudato (sieroso, siero-fibri- 
noso, fibrinoso catarrale o mucoso, mucopurulento, purulento, emorragico, 
necrotico-emorragico, allergico) ognuno caratteristico di un determinato 
tipo di infiammazione acuta come si dirà nel paragrafo seguente. 



6.2.5. Le varie forme d'infiammazione acuta 

A seconda degli agenti eziologici, delia loro virulenza e della sede inte- 
ressata la flogosi acuta si presenta in varie forme, ognuna caratterizzata 
dalla formazione di un tipico essudato, come schematicamente esposto nella 
Tabella 6.6. 

Nel Riquadro 6.1 viene riportato un glossario riguardante termini fre- 
quentemente usati nella descrizione di un processo infiammatorio. 



6.2.6. Evoluzione ed esiti dell'infiammazione acuta 

L'infiammazione acuta è un processo dinamico che evolve, come si è 
visto, attraverso varie fasi (fenomeni vascolo ematici, aumento della per- 
meabilità capillare, diapedesi dei leucociti, etc). Gli esiti possono essere di 
tre tipi: 

1) Un primo esito è la necrosi causata dalla distruzione cellulare operata 
dagli enzimi lisosomiali, liberati dai leucociti che danneggiano non solo i 
microrganismi ma anche i tessuti producendo la morte delle cellule 
(necrosi) che è seguita dalla liberazione all'esterno dei costituenti cellu- 
lari (i cosiddetti detriti) che vengono inglobati dai fagociti. Talvolta l'es- 
sudato purulento si raccoglie in una cavità formando V ascesso per la cui 
terapia è necessario lo svuotamento tramite un'incisione, fenomeno que- 
sto noto da moltissimo tempo donde la norma: ubi pus, ibi evacua (là 
dove c'è pus procedi allo svuotamento). In altri casi l'essudato, che ha 
sempre un pH acido, può farsi strada spontaneamente verso l'esterno tra- 
mite un tragitto fistoloso e formare un'apertura (fistola) che ne permette 



!/ÌXn/\MMMA/.iONT 



Tabella 6.6. Vari tipi di fiogosi acuta e relativi tipi di essudato 



Tipo di fiogosi 


Tipo e 

costituzione 

dell'essudato 


Principali agenti 
eziologici 


Principali 

meccanismi 

patogenetici 


Sierosa 


Sieroso. 
Scarsi sia il 

contenuto in fibrina 
che in cellule. 


Ustioni lievi. 
Tubercolosi. 


Modesta 
alterazione 
della permeabilità 
capillare. 


Siero-fibrinosa 


Siero-fibrinoso. 
Ricco in fibrina, 
povero in cellule. 


Vari microrganismi. 


Alterazione delia 

permeabilità 

capillare 

di media entità. 


Fibrinosa 


Fibrinoso. 

Molto ricco in fibrina, 

povero in cellule. 


Diversi batteri, 
in particolare lo 
Pneumococcus 
lanceoiatus ed il 
Corynebacterìum 
dyphteriae. 


Alterazione grave 
della permeabilità 
capillare da 
consentire 
il passaggio 
del fibrinogeno. 


Catarrale o mucosa 


Catarrale. 
Appare vischioso 
perchè ricco in 
muco. 


Numerosi virus 
e batteri. 


La fiogosi interessa 
mucose con 
ghiandole 
mucipare che 
versano il loro 
secreto nell'essu- 
dato. 


Mucopurulenta 


Muco-purulento. 
Oltre al muco con- 
tiene molti leucociti 
neutrofìli alterati 
(piociti) e cellule 
epiteliali sesquamate. 


Numerosi batteri 
e virus. 


Come sopra. 


Purulenta, 


Purulento. 
Ricco in proteìne, 
in piociti, in micror- 
ganismi ed in detriti 
cellulari. 


Numerosi micror- 
ganismi, in particolare 
cocchi piogeni 
(streptococco e 
stafilococco). 


Accentuata diapedesi 
dei granuiociti 
neutrofìli che nel 
focolaio flogistico 
vanno incontro 
a morte. 


Emorragica 


Emorragico. 
Elevato contenuto 
proteico e cellulare 
con presenza di 
molte emazie. 


Rappresenta l'aggra- 
vamento di altri 
tipi di fiogosi. 
In particolare 
è indotta da 
batteri, virus, 
rickettsie. 


Rottura della 
parete capillare. 


Necrotica-emor- 
ragìca 


Necrotìco-emorragico. 

Come sopra 

ma con molti detriti 

cellulari. 


Come sopra. 


Rottura della parete 
capillare e necrosi 
cellulare provocata 
da prodotti tossici 
dei microganismi 
o da ipossia. 


Allergica 


Allergico. 

Di tipo sieroso ma 

molto ricco in 

eosinofili. 


Reazioni immuno- 
patogene di 1 
tipo (anafilattiche 
e allergiche). 


Accentuata 
chemiotassi 
degli eosinofili. 



/.IO' 



descrizione di fenomeni infiammatori 



na: fìogosi delie tonsille e de! faringe. 
Ascesso: raccolta di essudato purulento 
in una cavità neoformata delimitata da 
parete costituita da connettivo e da un 
reticolo dì fibrina imbrigliarne moltissimi 
leucociti neutrofili definita membrana 
piogena. È detto anche ascesso caldo 
per distinguerlo da quello freddo. 
Ascesso freddo: raccolta di detriti cellula- 
ri imbriglianti linfociti, delimitata da una 
parete granulomatosa che si forma per 
la distruzione tissutale indotta dai 
Mycobacterium iuberculqsis che provo- 
ca una fìogosi cronica. È detto freddo 
per l'assenza dei fenomeni vascoìoe- 
matici, tipici della fìogosi acuta. 
Ascesso metastatico: Diffusione a 
distanza di una fìogosi purulenta, ini- 
zialmente localizzata. 
Ascite: presenza di liquido (essudatizio o 

trasudatizio) nel peritoneo. 
Bolla: raccolta intraepidermica di essuda- 
to sieroso. 
Empiema: raccolta di pus in una cavità 
comunicante con l'esterno il cui con- 
dotto escretore viene obliterato ne! 
corso del processo infiammatorio. 
Escara: tessuto necrotico che ricopre una 
area superficiale ulcerata dalla quale 
facilmente si distacca. 
Fistola: ulcerazione cutanea attraverso la 
quale sbocca il contenuto di un asces- 
so caldo o freddo che viene raggiunta, 
se l'ascesso è profondo, tramite un 
canale detto tragitto fistoloso. 
Flemmone: infiammazione purulenta che 
non rimane localizzata e si estende 
coinvolgendo varie strutture (sottocuta- 
neo, guaine tendinee, borse sierose, 
fasci muscolari. 
Flittene: sinonimo di bolla. 
Fìogosi asettica: processo infiammatorio 
indotto da agenti chimici o fisici senza 
partecipazione di microrganismi. 
Foruncolo: infiammazione purulenta di un 

follicolo pilosebaceo. 
idrarto: raccolta di liquido essudatizio o 

trasudatizio in una articolazione. 
Idrocele: raccolta di liquido essudatizio o 
trasudatizio nella vaginale del testicolo. 
Idropericardio: raccolta di liquido essu- 
datizio o trasudatizio nel pericardio. 



raccolta di liquido essudatizio 
o trasudatizio nel cavo pleurico. 
Epatizzazione: raccolta di essudato negli 
alveoli polmonari che impedisce la 
penetrazione in essi dell'aria, in conse- 
guenza di ciò alia percussione si 
avverte che il suono non è più chiaro 
ma ottuso perché, essendo gii alveoli 
riempiti di essudato, il polmone assu- 
me una consistenza simile a quella de! 
fegato. L'epatizzazione evolve attraver- 
so vari stadi definiti dal colore che all'e- 
same autoptico presenta il polmone; 
dapprima si ha l'epatizzazione rossa, 
per la presenza all'interno degli alveoli 
di essudato emorragico, di poi si ha l'e- 
patizzazione grigia causata dal turgore 
alveolare che comprime i vasi dell'in- 
terstizio per cui l'organo diventa poco 
irrorato ed esibisce per trasparenza i 
depositi di carbone presenti nell'inter- 
stìzio ed, infine, quando la fìogosi va 
risolvendosi, sì ha l'epatizzazione gialla 
per la presenza di leucociti che assu- 
mono tale colore per un processo dì 
lipofanerosi che mette in evidenza i lipi- 
di strutturali. 
Piemìa: presenza nel sangue di germi- 
piogeni. 
Piocele: raccolta dì essudato purulento 

nella vaginale del testìcolo. 
Piopericardio: raccolta di essudato puru- 
lento nel pericardio. 
Piotorace: raccolta di essudato purulento 

nel cavo pleurico. 
Pioperitoneo: raccolta di essudato puru- 
lento nella cavità peritoneale. 
Pseudomembrane: formazioni di colore 
bianco grigiastro costituite da fibrina e 
da materiale necrotico che rivestono le 
aree superficiali sede di infiammazione 
fibrinosa. 
Pus: essudato purulento. 
Sinechie: aderenze cicatriziali conse- 
guenti ad infiammazione fibrinosa di 
membrane sierose. 
Sierositi: infiammazione delle membrane 

sierose (pericardio, pleura, peritoneo). 
Versamento infiammatorio: raccolta di 
essudato in una cavità dell'organismo 
(peritoneo, pericardio, pleura articola- 
zione). 



\H WtMMA 



lo svuoiamcnto aircsterno. 

2) Una secondo esilo è la cronicizzazione che si instaura quando ìa reazione 
(logistica non ha eliminato completamente l'agente lìogogeno. 

3} 11 terzo esito è quello favorevole per l'organismo e consìste nella guari- 
gione. La parte liquida dell'essudato viene riassorbita mentre ì leucociti 
vanno incontro a morte cellulare programmata dopo avere fagocitato e 
distrutto gli agenti flogogeni ed i detriti cellulari. Del processo di guari- 
gione si occupa il Paragrafo 6.6. 



Per fagocitosi s'intende la capacità posseduta da diverse cellule di inge- 
rire materiali estranei e di distruggerli. Le cellule che espletano attività 
fagocitaria si suddividono in due categorie: 

a) i fagociti professionali (neutrofili, eosinofili e monociti /macrofagi) 
per i quali Fattività fagocitaria costituisce un funzione preminente, 
essendo dotati di tutti i requisiti per eseguirla ed 

b) [fagociti facoltativi (fibroblasti, masiociti, endoteliociti ed altre cellu- 
le) per le quali essa è una funzione marginale. 

Richiamati nel focolaio infiammatorio dalle chemiochine e dagli altri fat- 
tori chemiotattici, i fagociti professionali vengono a contatto con il materia- 
le solido estraneo (i vari microrganismi o altri agenti flogogeni particolati 
ed i detriti cellulari derivati dalla necrosi tissutale) al quale si fissano per 
poi inglobarlo con l'emissione di pseudopodi (estroflessioni della membra- 
na) che in un secondo momento si saldano alle estremità, formando una 
vescicola che è chiamata fagosoma. In generale il processo di internalizza- 
zione di materiale estraneo è detto endocitosi ed, in particolare, pinocitosi 
se si tratta di ingestione di liquidi. Il fagosoma viene, quindi, trasportato in 
vicinanza di un lisosoma con il quale si fonde formando una vescicola di 
maggiori dimensioni, detta fagolisosoma nel cui interno vengono versati 
enzimi lisosomiali che digeriscono iì materiale fagocitato (Fig. 6.8). A dige- 
stione terminata, frequentemente una parte dei residui vengono versati all'e- 
sterno (rigurgito dopo il pasto) tramite un processo detto esocitosi (Fig. 
6.9). Oltre che per digestione, l'uccisione dei microrganismi avviene con 
meccanismi ossidativi in quanto la formazione del fagosoma si associa a 
modificazioni di membrana che consentono V influsso di ioni positivi che 
stimolano le cellule ad incrementare il metabolismo ossidativo nel corso del 
quale si formano per azione di diversi enzimi derivati reattivi dell'ossigeno 
quali acqua ossigenata (H 2 2 ), superossido anione (0 2 _ ) e ossigeno singo- 
letto ( 1 2 ) che sono molto tossici per la maggior parte dei microrganismi in 
quanto inducono perossidazione dei lipidi di membrana. Alcune specie 
microbiche, però, resistono sia ai meccanismi digestivi che a quelli ossidati- 
vi e sopravvivono nel citoplasma dei fagociti. 



NHAMMMA/.iOM-. 



Tabella 6.7. Principali citochine coinvolte ne! 
Nome della citochina 



Interleuchina 1 (iL-1 



Origine prevaiente 



Principali azioni 



Macrofagi, linfociti T e 
fibrobiasti. 



Stimolazione dellla 
sintesi e de! rilascio 
di IL-2 nei linfociti T 



H" 



Interleuchina 2 (IL-2) 



Linfociti T attivati. 



Stimolazione della 
moltiplicazione e della 
differenziazione dei 
linfociti Te B e dei 
macrofagi. 



Interleuchina 3 (IL-3) 



Linfociti T stimolati 
dall'antigene. 



Stimolazione della 
moltiplicazione delle 
cellule emopoietiche 
nei più precoci stadii di 
differenziazione. 



Interleuchina 4 (IL-4) 



Linfociti T attivati. 



Stimolazione della pro- 
duzione di immunoglo- 
buline e dell'attività dei 
mastociti e dei linfociti 
T. 



Interleuchina 5 (IL-5) 



Linfociti T attivati. 



Stimolazione della pro- 
duzione di IgA e della 
produzione di eosinofili. 



Interleuchina 6 (IL-6) 



Linfociti T, macrofagi, 
cellule endoteiiali. 



Stimolazione delia diffe- 
renziazione dei linfociti 
B e della proliferazione 
di altri linfociti. 



Interleuchina 7 (IL-7) 



Cellule stremali de! 
midollo osseo. 



Stimolazione della 
differenziazione dei 
progenitori dei 
linfociti B. 



M-CSF (Macrophage 
Colony Stimulating Factor) 



Endoteliociti, fibrobiasti, 
macrofagi e linfociti. 



Stimolazione della prò- 
duzione di macrofagi. 



GM-CSF (Granulocyte 
and Macrophage 
Stimulating Factor) 



Molti citotipi (come sopra). 



Stimolazione della pro- 
duzione di macrofagi, 
di neutrofilì, di eosinofili. 



G-CSF (Granulocyte 
Colony Stimulating Factor) 



Molti citotipi (come sopra). 



Stimolazione della 
produzione di 
granulocitL 



Multi- CSF (Multiple Colony 
Stimulating Factor) 
identificato anche 
come IL-3 



Vedi IL-3. 



Vedi IL-3. 



INHAMMMA/IONH 




3) FORMAZSONE 4) OSGESTIONE 

FAGOLISOSOMA 



fagocita 
professionale 



Figura 6.8 



Rappresentazione schematica delle varie fasi dei processo di fagocitosi. 

L'aderenza dell'agente estraneo (per es. una cellula batterica) al fagocita; ingloba- 
mento dell'agente estraneo; formazione dei fagolisoma; digestione del materiale 
inglobato. 



Sotto questo aspetto è opportuno tenere presente che i macrofagi, (che 
come è stato detto sono forniti di recettori sia per le citochine di tipo T che 
per quelle di tipo TI) a seconda degli stimoli che ricevono, partecipano 
all'infiammazione acuta eliminando ì materiali necrotici e i microrganismi; 
tuttavia se nel loro interno permangono microrganismi o altro materiale 
estraneo, essi innescano una reazione flogistica cronica granulomatosa (vedi 

Paragrafo 6.4). . v 

La fagocitosi può essere facilitata dall' opsonizzazione y cioè dalla presen- 
za sulla superficie del materiale fagocitabile di anticorpi o del frammento 
C3b derivato dall'attivazione del complemento in quanto i fagociti esprimo- 
no sulla loro plasmamembrana recettori sia per il frammento Fc delie 
immunoglobuline che per il C3b (Fig. 6.8). 

Sotto il termine di attivazione macrofagìca s'intende i'aquisizione da 
parte dei macrofagi, stimolati dai lipopolisaccaridi batterici (endotossine) 
e/o da determinate citochine (in particolare l'IFN-y) di una più spiccata 
capacità battericida e tumoricida, cioè della capacità di uccidere selettiva- 
mente microrganismi e cellule tumorali. L'attivazione provoca fenomeni di 
derepressione genica che si manifestano con numerosi effetti di cui ì princi- 
pali sono i seguenti. 

a) un aumento del numero dei lisosomi, 

b) un incremento dell'attività degli enzimi Hsosomiali, 
e) un aumento del numero dei macrofagi, 

d) un incremento della produzione di citochine, in particolare di IL- 1, 

e) un incremento del metabolismo ossidativo con formazione di radicali 
reattivi dell'Oc, 



Eziologia 



Sono provocati da materiali provenienti 
da! regno vegetale, animale e minerale 
o ottenuti per sintesi, tutti caratterizzati 
da scarsa solubilità e digeribilità, pene- 
trati nell'organismo per via transcuta- 
nea o inalatorìa. 

Tra quelli provocati dalla penetrazione 
per via transcutanea si ricordano a mò 
di esempio, schegge di legno, spine 
vegetali e di pesci, aculei di riccio di 
mare, frammenti di proiettile, fibre tessi- 
li, talco, olio (oleoma), paraffina (paraffi- 
noma), materiali da sutura (catcut), 
metalli, silicone, età, carbone (come 
può avvenire nei tatuaggi) 



ìstiche istologiche e 
manifestaz|om cliniche 

Persistono fino a quando il materiale 
estraneo non viene eliminato o tolto 
avendo scarsissima tendenza alla riso- 
luzione spontanea ad eccezione di 
quelli formatisi per inoculazioni di olio, 
usato come veicolo per vari farmaci, li 
granuloma si presenta istologicamente 
con caratteristiche sovrapponibili, qua- 
lunque sia l'agente eziologico. Esso è 
formato da una grossa cellula gigante, 
fornita di molti nuclei distribuiti irregolar- 
mente nel citoplasma, situata al centro 
e circondata da cellule epiteliodi attorno 
alle quali si trovano linfociti, plasmacel- 
lule e fibroblasti. 



f) un incremento del metabolismo dell'acido arachidonico con liberazio- 
ne in eccesso dei suoi metaboliti. 

I fagociti vengono anche detti cellule presentanti l'antigene (APC = 
Antigen Presenting Cells ) in quanto, come si è detto nel capitolo preceden- 
te, fa tagocitosi degli antigeni proteici è seguita dalla digestione e dall'espo- 
sizione degli epitopi m associazione alle molecole di istocompatibilità di II 
classe fenomeno questo che permette il riconoscimento degli stessi da parte 
dei linfociti T„, 



6A. FLOGOSI CRONICA O ISTOFLOGOSI 

La cronicizzazione del processo infiammatorio, dovuta alla mancata eli- 
minazione degli agenti fìogogeni nel corso dell' angioflogosi, non è la sola 
modalità d'insorgenza della fìogosi cronica in quanto questa può essere tale 
im dall inizio a causa di: 

1) determinate caratteristiche di alcuni agenti fìogogeni ed in particolare la 
loro resistenza ai meccanismi di uccisione intracellulare con conseguente 
permanenza di essi all'interno dei fagociti e relativa persistenza dello sti- 
molo infiammatorio e 

2) la produzione preferenziale di citochine di tipo I; 

Quando un'infiammazione acuta si cronicizza, si assiste dapprima ad 
una progressiva riduzione dei fenomeni vascolo ematici e della quantità di 
essudato, come avviene, del resto anche nel processo di guarigione, mentre 



A/iONI 



Tabella 6.9. Granulomi che sì formano nei poi 



sai 



Tra i gran 
moni per 
neii'organ 
dano quel 



ulomi che si formano nei poi- 
azione di materiaìi pervenuti 
ismo per via ìnalatoria si rìcor- 
ìi da: 



Carbone 



Sìlice 



Sotto li termine di pneumoconiosi si 
intendono le malattìe polmonari provo- 
cate dall'inalazione dì polveri, cioè di 
particelle solide. 



Molto frequente è ìantracosi, indotta 
da! deposito di particelle di carbone ina- 
late, le quali vengono trasportate ai pol- 
moni dai macrofagi che li depositano 
nei tessuti linfoidì del polmone dove 
permangono indefinitivamente senza 
dare nella maggior parte dei casi origine 
a sintomatologia. La reazione granulo- 
matosa è scarsa ma diventa grave 
quando è associata a silicosi o a bron- 
chite cronica. 



La silicosi è una grave malattìa profes- 
sionale degli operai (minatori, scalpelli- 
ni, sabbiatori) che inalano particelle di 
silice. Queste sono fagocitate dai 
macrofagi che vengono uccisi a causa 
della loro tossicità. Ridiventate libere, 
vengono fagocitate da altri macrofagi e 
così di seguito fino a quando non sono 
fagocitate anche dalle cellule di rivesti- 
mento degli alveoli, ì cosiddetti pneumo- 
citì. La liberazione di enzimi lisosomiali 
da parte dei fagociti professionali ed 
occasionali causa danno tissutale ed 
una reazione flogistica cronica con con- 
tinuo richiamo di macrofagi che, asso- 
ciati a fibroblasti e ad altre cellule 
infiammatorie formano numerosissimi 
granulomi che vengono gradualmente 
sostituiti da tessuto connettivale con for- 
mazione di estese aree di fibrosi che 
impediscono la funzione respiratoria. 



Berillio 



Anche la beriiliosi è una grave pneu- 
moconiosi che interessa gli operai 
addetti alla lavorazione del berillio. I 
granulomi sono simili a quelli tubercolari 
con scarsa tendenza alla necrosi. 



Asbesto 



L'asbestosì, che colpisce i lavoratori 
dell'asbesto, è causata dal deposito nei 
polmoni delle fibre di asbesto inalate. 
Ha una patogenesi ed una evoluzione 
simili a quelle della silicosi. 



I.'fM IAMMM \/l( 




Fagocita 
professionale 



A) FAGOCITOSI SENZA ESOCiTOSI 




W 

B) RIGURGITO DURANTE IL PASTO 




C) FAGOCITOSI FRUSTRATA 

Figura 6.9 

Tipi di fagocitosi. 

La fagocitosi di una particella estranea (particella rivestita di opsonine) da parte di 
un fagocita professionale (PUH) avviene con diverse modalità. 
In condizioni di basso rapporto particelle/fagociti, gli enzimi lisosomiali vengono 
riversati nell'interno di un fagosoma chiuso (A). 

Con un elevato rapporto particelle/fagociti, la liberazione degli enzimi lisosomiali si 
verìfica prima della chiusura del fagosoma e parte dì essi si riversano nell'ambien- 
te extracellulare (B). 

Rilascio di enzimi all'esterno quando la particella è di dimensione troppo grande 
per essere fagocitata; in questo caso i fagociti aderiscono ad essa e la bombarda- 
no con i propri enzimi e i prodotti derivati dalla esplosione respiratoria, cioè dall'au- 
mento del metabolismo ossìdativo (C). 



contemporaneamente i polimorfonucleati neutrofili vengono sostituiti da un 
infiltrato cellulare costituito prevalentemente da macrofagi, linfociti (CD4 + 
e CD8 + e B) e anche da plasmacellule e cellule naturai killer (NK) che fre- 
quentemente si dispongono attorno alla parete vascolare come un manicotto 



AMMMAXIONT 



che tic induce la compressione. In conseguenza di ciò subentra uno stalo di 
sofferenza tessutale determinato sia dalla presenza dell' infiltrato che dalla 
riduzione dell'apporto di sangue causato dalla compromissione vascolare 
che può portare anche all'obliterazione dei vasi. Successivamente i fibrobla- 
sti possono essere stimolati alia proliferazione con la conseguenza che 
molte flogosi croniche culminano con una eccessiva formazione di tessuto 
connettivo che costituisce la cosiddetta,/»!^* o sclerosi. 

Nelle infiammazioni che fin dall'inizio si presentano come croniche si 
può anche verificare inizialmente una fase essudativa di brevissima durata 
tanto che nella maggioranza dei casi non dà luogo ad alcuna sintomatologia 
e passa inosservata. Queste imponenti differenze sotto l'aspetto istopatolo- 
gico e sintomatologico hanno influito sulla terminologia delle due forme di 
infiammazioni; difatti le flogosi acute vengono dette essudative e quelle 
croniche produttive o anche interstiziali. 

Le flogosi croniche si presentano sotto l'aspetto clinico in due forme 
diverse: non granulomatose e granulomatose. Sia nell'una che nell'altra 
forma è presente leucocitosi linfomonocitaria (aumento dei linfociti e dei 
monociti nel sangue) causata dal rilascio, effettuato soprattutto dai linfociti 
CD4 + di alcune citochine (IL-3 e GM-CSF = Granulocyte-Macrophage 
Stimulating Factor) che agiscono da fattori di crescita emopoietici stimolan- 
do il rilascio di monociti e di linfociti e di altre citochine (TNF-a e TNF-p) 
che stimolano negli endoteliociti l'espressione di molecole di adesione a cui 
aderiscono i monociti. 

Nelle infiammazioni croniche non granulomatose il quadro morfologi- 
co, rappresentato dall'infiltrato linfomonocitario si presenta con prevalenza 
di linfociti e plasmacellule sui monociti/macrofagì, e mantiene le stesse 
caratteristiche, qualunque sia l'agente eziologico responsabile del processo. 
Questa è la ragione per cui le infiammazioni croniche non granulomatose 
sono state definite per molti anni aspecifiche con l'intento di enfatizzare il 
fatto che la risposta infiammatoria, almeno per quanto riguarda la compo- 
nente cellulare evidenziabile morfologicamente, è sempre la stessa. 

Le infezioni croniche granulomatose, intervengono quando microrgani- 
smi di vario tipo sopravvivono nei fagolisosomi dei macrofagi o quando in 
questi permangono loro prodotti o anche materiali di natura organica o 
anche inorganica indigeribili. L'indigeribilità è dovuta nella maggior parte 
dei casi alla natura dell'agente flogogeno, cioè alla sua proprietà di resistere 
alla digestione operata dagli enzimi lisososomiali e/o al danno indotto dai 
radicali liberi derivati dell'0 2 ; si conosce, però, la possibilità che essa possa 
dipendere dall'impossibilità del macrofago di andare incontro all'attivazio- 
ne, come avviene nella malattia granulomatose cronica, che è un difetto 
ereditario nel quale ì polimorfonucleati ed i monociti/macrofagi hanno una 
capacità battericida molto ridotta o del tutto assente, soprattutto perché non 
producono il radicale superossido anione con la conseguenza che molti 
microrganismi sopravvivono in essi. 







Figura 6.10 
7i/òerco/os/'. 

Quadro istopatologico di tubercolosi con granulomi scarsamente necrotizzati 
Ciascun granuloma è costituito da una cellula gigante di Langhans in posizione 
centrale, circondata da cellule epitelioidi a loro volta circondate da linfociti e da 
fibroblasti. Sia la cellula di Langhans, in cui spesso sono contenuti mìcobatteri 
che le cellule epiteliodi sono di derivazione macrofagica. 
(Da Raso. Anatomìa Patologica Clinica. Voi. I. Piccin, Padova). 



Queste infiammazioni sono dette granuiomatose per il fatto che in esse 
l'infiltrato cellulare, caratterizzato da una netta prevalenza di macrofagi, 
forma strutture concentriche che, nelle tre dimensioni dello spazio, assumo- 
no forma sferica, presentandosi, quindi, come granuli. L'osservazione 
morfologica delle sezioni istologiche di tessuti, preda di questa forma di 
flogosi, ha rivelato che ogni granulo ha una struttura concentrica avente al 
centro una cellula gigante multinucleata, formatasi dalla fusione di più 
macrofagi, la quale è circondata perifericamente da altri macrofagi che 
hanno assunto un aspetto morfologico simile a quello delle cellule epiteliali, 
per cui sono detti cellule epitelioidi, a loro volta avviluppati da uno strato 
cellulare periferico costituito da linfociti, di cui la maggior parte è stata 
identificata come T H CD4 + e/o da fibroblasti. Questa citoarchitettonica gene- 
rale assume tipiche variazioni a seconda dell'agente eziologico che ha 
indotto la formazione del granuloma; è per questa ragione che le infiamma- 
zioni granuiomatose sono state anche denominate specifiche in quanto le 
caratteristiche microscopiche consentono quasi sempre all'osservatore di 
identificare l'agente eziologico responsabile della sua formazione (Fig. 
6. 10). Caratteristica comune alla maggior parte dei granulomi è l'assenza di 
vascolarizzazione che impedisce F apporto di O, e di nutrienti alle cellule 
che li costituiscono, evento questo che, in aggiunta alla produzione di mate- 
riali tossici elaborati dai microrganismi murati vivi, quando presenti, nel 
contesto della cellula gigante è responsabile della necrosi che rappresenta il 



/I\I-"IA\1MA/I0\T. 



Tabella 6.10. Principali qn 



ioqico 



Eziologia 



Caratteristiche istologiche 
e manifestazioni cliniche 



Mycobactehum tuberculosis 
agente eziologico della 
tubercolosi 



I granulomi tubercolari (tubercoli) si formano 
particolarmente nei polmone, ma sono pre- 
senti in qualsiasi organo in cui il microrgani- 
smo ha indotto un processo infiammatorio 
cronico. Il tubercolo ha una struttura caratteri- 
stica (vedi testo) e va facilmente incontro a 
necrosi che viene indicata col termine di 
necrosi caseosa a causa del suo aspetto 
macroscopico che ricorda quello del formag- 
gio grattuggiato. Quando la necrosi interessa 
un insieme di tubercoli vicini si formano delle 
cavità dette caverne che sono frequenti nei 
polmoni. Il materiale necrotico può farsi strada 
attraverso la parete di un bronco ed essere 
eliminato all'esterno con contemporanea 
emorragia, detta emottisi. La guarigione 
avviene per cicatrizzazione, spesso associata 
a deposizione di sali di calcio (calcificazione). 



Treponema pallidum agente 
eziologico della sifilide (o lue) 



La sifilide evolve in tre stadi: s. primaria, in cui 
si manifestano una lesione flogistica acuta al 
punto di penetrazione dei treponemi (sifilo- 
ma) ed una linfoadenite regionale satellite, s. 
secondaria, caratterizzata da sintomi a carico 
della cute e delle mucose (roseole) ed infine 
la s. terziaria, che costituisce la forma cronica 
in cui compaiono i granulomi, definiti gomme 
perché in conseguenza della necrosi si forma- 
no detriti con l'aspetto filante della gomma. 
Alla costituzione della gomma partecipano 
macrofagi, linfociti e plasmacellule che circon- 
dano in maniera disordinata un'area centrale 
necrotica. 



Mycobactehum ieprae, agente 
eziologico della lebbra 



La lebbra evolve in due forme cliniche: /. 
lepromatosa e /. tuberculoide, la prima 
caratterizzata dalla formazione di granulomi 
(lepromi) e la seconda da lesioni dei nervi 
periferici. 

il leproma, che di rado culmina in necrosi, è 
costituito da un ammasso di macrofagi, che 
hanno assunto la morfologia di cellule giganti 
(ceiiuie leprose di Virchow) contenenti micror- 
ganismi, da macrofagi che hanno assunto l'a- 
spetto di cellule epitelioidi, da linfociti e da 
plasmacellule. 



i.\H \.\i Ai.\/i 



?i\if£à ■ 



:-2S^ 




Figura 6.11 

Granuloma sarcoidotico cutaneo. 



destino comune alla maggior parte dei granulomi. 

Sotto l'aspetto eziologico si distinguono due categorie di granulomi: 

1) granulomi da corpo estraneo (Tab. 6.8 e 6.9) nei quali il ricambio delle 
cellule che partecipano alla loro costituzione avviene molto lentamente 
per cui sono detti anche granulomi a basso ritmo di ricambio cellulare 
(o a basso turnover). 

2) granulomi di tipo immunologia o da ipersensibilità, provocati da agen- 
ti biologici, forniti di potere antigene che generalmente inducono nel- 
l'organismo anche una reazione di ipersensibilità ritardata. Nei granulo- 
mi di questo tipo il ricambio delle cellule è frequente per cui sono anche 
definiti granulomi ad elevato ritmo di ricambio cellulare (o ad alto tur- 
nover). I granulomi di tipo immunologico, possono formarsi per azione 
di elminti, di protozoi, di miceti e di batteri. 

I più frequenti granulomi batterici sono indicati nella Tabella 6.10. 

Oltre ai granulomi di cui è accertata l'eziologia, dei quali alcuni esempi 
sono riportati nelle Tabelle 6.8, 6.9 e 6.10, si conoscono alcuni granulomi la 
cui eziologia è ancora in via di definizione. Tra questi si ricordano il granu- 
loma della sarcoidosi, simile morfologicamente a quello tubercolare ma 
senza tendenza alla necrosi (Fig. 6.11) ed il granuloma reumatico (o di 
Aschoff) che si forma in vari organi dei pazienti affetti da reumatismo arti- 
colare acuto. Pur essendo stato accertato da tempo che il reumatismo artico- 
lare acuto ha un'eziologia streptococcica, ancora manca la dimostrazione 
della sicura partecipazione di questi microrganismi alla formazione del gra- 
nuloma. 



/INHAMMA/IONh 



Anche se la ilogosi. sia nella forma acuta che in quella cronica, è essen- 
zialmente un processo localizzato nel sito in cui è presente l'agente flogoge- 
no, l'organismo risente della sua presenza a causa delle citochine che, pene- 
trate nel sangue, raggiungono tutti gli organi in corrispondenza dei quali 
interagiscono^con le cellule che espongono recettori specifici per essi stimo- 
landone determinate funzioni. Le manifestazioni sistemiche della flogosi 
sono tre: la leucocitosi, ìa febbre e la risposta di fase acuta. 



6.5.1. La leucocitosi 

Quando la reazione infiammatoria si svolge con una certa intensità, si 
verifica il fenomeno della leucocitosi che consiste nell'aumento del nume- 
ro dei leucociti del sangue nel quale sono fisiologicamente presenti nella 
concentrazione di 4.000 - 10.000/mm 3 . Gli aumenti, a seconda dell'agente 
eziologico responsabile dell'infiammazione, interessano tipi differenti di 
leucociti ma in generale si può ritenere che nella maggior parte delle infe- 
zioni l'incremento riguardi i polimorfonucleati (PMN) neutrofili (neutrofi- 
lia). Se la flogosi è molto grave e persistente nel tempo, possono comparire 
in circolo forme immature ed in qualche caso si può anche verificare, dopo 
un lungo periodo di neutrofilia, la riduzione del numero dei neutrofili fino a 
meno di 3000/mm 3 (neutropenia) nel sangue a cause dell'esaurimento del 

midollo osseo. 

Nelle flogosi allergiche ed in molte flogosi sostenute da parassiti l'incre- 
mento dei leucociti è a carico dei PMN eosinofili (eosinofilia). 

L'aumento dei PMN basofili (basofìlia) è un'evenienza molto rara. 

L'aumento dei monociti (monocitosi) si ha in alcune infezioni croniche 
(tubercolosi, brucellosi, sifilide, rickettsiosi) e nelle fasi della convalescen- 
za. 

L'aumento dei linfociti (linfocitosi) si ha anche nelle infezioni croniche, 

oltre che nella pertosse e durante la convalescenza. 

In linea generale, e senza tener conto di alcune eccezioni, si può dire 
che la leucocitosi neutrofila caratterizza le angioflogosi mentre la leucoci- 
tosi linfomonocitaria è tipica delle istoflogosì. 

La leucocitosi è indotta dalla liberazione di alcune citochine da parte 
delle cellule protagoniste del processo infiammatorio, di cui alcune induco- 
no l'attivazione e la moltiplicazione di linfociti maturi mentre altre, note col 
termine di fattori di crescita emopoietici o anche come CSF (Colony 
Stimulating Factors) raggiungono per via ematica il midollo osseo e sti- 
molano i progenitori emopoietici forniti di recettori specifici per essi a dif- 
ferenziarsi e ad immettere in circolo gli elementi maturi che da essi deriva- 
no (Tab. 6.7). 



NHAMMA/.ION. 



Tabella 8.11. Principali proteìne di fase ai 

<x,-Antìchìmotripsina 

ix r Antitrìpsina 

Aptoglobine (3 tipi diversi) 

Componenti complementari (C3 e C4) 

Ceruloplasmina 

Fibrinogeno 

Proteina C reattiva (PCR) 

Proteina amiloide A dei siero 



6.5.2. La febbre 

Per l'eziopatogenesi della febbre si rimanda al Capitolo 12. 

6.5.3. Le proteine di fase acuta 

Durante il processo flogistico le alterazioni a carico del sangue riguarda- 
no non solo la componente cellulare ma anche quella plasmatica, che va 
incontro a modificazioni del suo contenuto proteico. A causa della precocità 
con cui questo fenomeno si manifesta, le proteine plasmartene di nuova sin- 
tesi o quelle di cui la sintesi risulta aumentata vengono definite proteine di 
fase acuta (Tab. 6.11). Queste sono sintetizzate e secrete nel sangue dagli 
epatociti nei quali i geni che codificano per esse vengono attivati in conse- 
guenza della stimolazione effettuata da numerose citochine proflogistiche 
secrete dalle cellule che partecipano al processo infiammatorio, tra le quali 
si ricordano l'IL-1, il TNF-a, l'IL-6. L'incremento o la nuova sintesi di pro- 
teine di fase acuta non è in rapporto con l'eziologia del processo infiamma- 
torio ma soltanto con la sua presenza. Sotto l'aspetto clinico, riveste impor- 
tanza non solo il dosaggio di alcune delle proteine di fase acuta ma anche la 
valutazione di un fenomeno legato all'aumentata concentrazione di esse e 
cioè l'aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), cioè del 
tempo necessario perché gli eritrociti precipitino dal sangue reso incoagula- 
bile e posto in un idoneo tubo capillare. 






Si è visto come nel corso della flogosi sia acuta che cronica molte cellule 
vanno incontro a necrosi determinando la perdita di aree tissutalì più o 
meno estese che lasciano un vuoto formando una cavità ricolma di detriti 



cellulari ed eventualmente di sangue coagulalo. ÌI processo riparalivo, dì cui 
si occupa il Paragrafo 3.1 del Capitolo 3 a cui si rimanda, si svolge con 
modalità sovrapponibili sia ne! caso che la perdila lissutale sia stala deter- 
minala da una ferita sia nel caso che essa consegua ad un processo infiam- 
matorio o a qualsiasi altro processo che induca distruzione di cellule (come 
per esempio un infarto) ed ha il compito di assicurare la formazione di una 
continuità cellulare che ricolmi il vuoto formatosi in conseguenza dell'e- 
vento lesivo tramite la stimolazione alla proliferazione delle cellule super- 
stiti presenti nella zona lesionata. È opportuno a questo proposito ricordare 
che non tutti i citotipi presenti nell'organismo rispondono alla stessa manie- 
ra agli stimoli proliferativi, come aveva intuito agli inizi del XX secolo il 
patologo torinese Giulio Bizzozzero che, in rapporto alla capacità moltipli- 
cativa, aveva suddiviso le cellule dell'organismo in tre tipi; 

1) Cellule labili, che sono fornite di un'attività moltiplicativa che si manife- 
sta continuamente per tutta la durata della vita dell'organismo con la 
conseguenza che gli elementi che si sfaldano o quelli che vanno incontro 
ad invecchiamento ed a morte o quelli, infine, che sono distrutti in segui- 
to a processi patologici o ad insulti traumatici sono sostituti grazie all'at- 
tività moltiplicativa degli elementi giovani dello stesso tipo. Tra le prin- 
cipali cellule labili si ricordano le cellule epiteliali dell'epidermide e 
delle mucose degli apparati digerente, respiratorio, genitale maschile e 
femminile e quelle del rivestimento dei dotti escretori e le cellule emati- 
che. Si tratta di cellule la cui vita è di breve durata o che vengono elimi- 
nate dall'organismo per sfaldamento e che vengono immeditamente 
sostituite in maniera tale che il numero complessivo di esse sia mantenu- 
to costante. 

2) Cellule stabili, le quali, pur non moltiplicandosi in condizioni normali 
come le precedenti, sono potenzialmente in grado di farlo e lo fanno solo 
in condizioni ben determinate, per esempio, tutte le volte che un'aliquota 
di esse viene distrutta in seguito ad un trauma o viene asportata chirurgi- 
camente o muore per invecchiamento. Le cellule stabili, la cui vita è 
molto lunga, costituiscono il parenchima di diverse ghiandole, come, per 
esempio il fegato e la parte tabulare del rene. Inoltre, sono cellule stabili 
tutte le cellule connettivali dell'organismo. Le possibilità replicative 
delle cellule stabili sono enormi, come dimostra il fatto che la rimozione 
di oltre il 70% del fegato negli animali da esperimento è seguita da mol- 
tiplicazione cellulare che ricostituisce nel giro di qualche settimana, tutta 
l'aliquota di parenchima andata perduta. 

3) Cellule perenni, al contrario delle precedenti non si riproducono mai per 
cui la perdita di esse è un evento irreparabile ai fini della sostituzione 
con cellule dello stesso tipo. Sono cellule perenni le cellule nervose e 
quelle muscolari; il vuoto che subentra quando esse sono andate perdute 
è colmabile solo per merito della proliferazione delle cellule connettivali 
con formazione di tessuto connettivo che costituisce la cicatrice. 



AMMAZION 



Tuttavìa da qualche tempo si ritiene che ni alcune condì/ioni particolari 
anche le cellule perenni possano moltiplicarsi (vedi Gap. 24). 
Riassumendo quanto è stalo detto a proposito della guarigione delle feri- 
te (Paragrafo 3.1 del Gap. 3) si ricorda che ai margini della lesione tissutale 
di qualsiasi tipo si instaura una reazione flogìstica acuta grazie alla quale 
l'area lesionata è invasa da fagociti (che funzionano da spazzini), provve- 
dendo ad inglobare e distruggere i detriti cellulari. Immediatamente dopo, o 
quasi contemporaneamente, si forma il tessuto di granulazione costituito 
essenzialmente da endotelioeiti in proliferazione provenienti dai capillari 
ancora integri, i quali formano cordoni solidi che gradualmente lumificano 
in modo che attraverso di essi possa passare il sangue e contemporaneamen- 
te proliferano i fihroblasti che formeranno la cicatrice. Questa, nel caso che 
la lesione interessi un organo rivestito da cellule labili come la cute, viene 
rivestita da cellule epiteliali mentre nel caso che interessi un organo, il cui 
parenchima è costituito da cellule perenni, (ad esempio il miocardio o il 
sistema nervoso) è costituita esclusivamente da tessuto connettivo. Solo di 
recente si è compreso che lo stimolo alla proliferazione degli endotelioeiti e 
delle cellule labili e stabili è dato dalla liberazione da parte delle cellule 
superstiti e delle cellule infiammatorie di citochine che favoriscono l'atti- 
vità moltiplicativa di cellule mesenchimali e di endotelioeiti, di cellule labili 
e stabili. Tra di essi si ricordano soltanto il Platelet Derived Growth Factor 
(PDGF), l'Epidermal Growth Factor (EGF) ed il TGF-p. 



7.1. Introduzione 

7.2. Eziopatogenesi 

7.3. Principali meccanismi responsabili delia perdita della tolleranza immunitaria 

7.4. Alcuni esempi di malattie autoimmuni 



ri 



Sotto il termine di autoimmunità sono raggruppate una serie di condi- 
zioni patologiche che insorgono in seguito alla perdita o alla riduzione da 
parte del sistema immunitario della capacità di discriminare il proprio (self) 
dal non proprio (non self). 

L'incapacità del sistema immunitario a reagire verso i propri costituenti 
viene definita tolleranza immunitaria. Il Riquadro 7.1 fornisce alcune 
informazioni essenziali per la comprensione del meccanismo della tolleran- 
za e dei meccanismi che ne inducono la comparsa ed il mantenimento. La 
conseguenza della perdita della tolleranza è che il sistema immunitario rico- 
nosce antigeni propri ed imbastisce verso di essi una reazione sia B che T 
mediata producendo anticorpi (autoanticorpi) e/o linfociti citotossici (CTL) 
che, reagendo coi propri bersagli (autoantigeni), inducono un danno in cor- 
rispondenza del tessuto o dell'organo dove ha luogo la reazione immune. 
Non sempre una reazione autoimmune è seguita da malattia autoimmune. 
Per esempio, nel corso della guarigione di un infarto o di una grave ustione 
possono comparire in circolo anticorpi diretti verso i costituenti dei tessuti 
danneggiati, che però persistono per un periodo di tempo limitato in quanto 
non vengono più sintetizzati a guarigione avvenuta al contano di quanto 
avviene nelle malattie autoimmuni nelle quali la reazione del sistema 
immunitario verso alcuni propri costituenti persiste nel tempo. Le malattie 
autoimmunitarie insorgono molte volte nell'uomo senza che sia possibile 
individuare una causa sicuramente responsabile della loro comparsa. Esse 
sono suddivise in due grossi gruppi; quelle organo-specifiche nelle quali la 
reazione immunitaria è rivolta verso costituenti di un determinato organo 
dove gli autoantigeni sono concentrati e quelle non organo specifiche (o 
sistemiche) nelle quali sono interessati costituenti a distribuzione ubiquita- 
ria nell'organismo. In ogni caso nei siti in cui avviene la reazione autoim- 
munitaria si manifesta una reazione infiammatoria che può culminare in 



Che fisiologicamente ii sistema immu- 
nitario sia deputato esclusivamente al 
riconoscimento degli antigeni estranei è 
una cognizione nota da tempo tanto che 
agii inìzi del secolo XX Paul Ehrlich definì 
col termine di orrore autotossico (horror 
autotoxicus) r incapacità del sistema 
immunitario a riconoscere i costituenti 
del proprio organismo. Questo tenomeno 
venne in seguito chiamato tolleranza 
immunitaria. Le indagini successive 
hanno fatto comprendere che la tolleran- 
za immunitaria non è un fenomeno pas- 
sivo dovuto alla mancata produzione da 
parte degli organi lìnfoidi primari (midollo 
osseo e timo) di linfociti capaci di ricono- 
scere i costituenti propri ma, al contrario, 
è un fenomeno attivo nei senso che i 
linfociti autoreattìvi, una volta prodotti 
vengono distrutti o inattivati. Un'altra 
caratteristica della tolleranza è la speci- 
ficità nel senso che essa interessa sol- 
tanto l'antigene/i che ne ha/hanno deter- 
minato la comparsa. Sulla base di una 
serie dì risultati sperimentali, che in que- 
sta sede non vengono presentati, si 
distìngono per i linfociti T due forme di 
tolleranza, la centrale e la periferica. 

La tolleranza centrale viene acquisi- 
ta dai linfociti T nel timo a cui essi per- 
vengono dal midollo osseo ancora indif- 
ferenziati. Nel timo hanno luogo essen- 
zialmente due processi: la maturazione 
che porta alla distinzione in T helper e T 
citotossici e l'eliminazione dei linfociti T 
autoreattivi. Ai meccanismi responsabili 
della comparsa della tolleranza centrale 
si fa un rapido cenno riassuntivo e sem- 
plificato. 

Dei linfociti T immaturi (detti pre -T) 
che raggiungono il timo ben il 95% viene 
eliminato e solo il 5% completa il proces- 
so maturativo. L'eliminazione interessa 
dapprima (seiezione positiva) tutti i 
linfociti T non ristretti per il MHC proprio, 
esprimenti, cioè, un TCR privo di affinità 
per le molecole MHC proprie. Alla sele- 
zione positiva, che avviene nella cortica- 



ìe della ghiandola sfuggono, quindi, i 
linfociti T che coi loro TCR riconoscono il 
MHC self in associazione sia ad antigeni 
estranei che ad antigeni propri. Questi 
ultimi vanno anche essi incontro a morte 
cellulare programmata o ad inattivazione 
(seiezione negativa) quando nella 
midollare del timo vengono a contatto 
con le cellule epiteliali tìmiche o con cel- 
lule APC che presentano antigeni self 
che sono molto rappresentati nel conte- 
sto della ghiandola. Completano, quindi il 
processo maturativo solo i linfociti "utili" 
cioè quelli che esprimono un TCR che 
riconosce antigeni proteici estranei pre- 
sentati da molecole MHC di I o di II clas- 
se autologhe. 

La tolleranza periferica, ha luogo in 
distretti periferici in seguito all'interazione 
con i corrispondenti autoantigeni ed inte- 
ressa linfociti maturi autoreattivi che 
sono sfuggiti alla selezione operata nei 
timo molto verosimilmente perché i corri- 
spondenti autoantigeni non sono presen- 
ti in questa ghiandola. Il contatto periferi- 
co con gli autoantigeni proteici presentati 
da APC rappresenta, in condizioni fisiolo- 
giche, per i linfociti T autoreattivi uno sti- 
molo per l'attivazione alla quale però, 
subentra la morte cellulare programmata 
(delezione, cioè scomparsa) o l'inattiva- 
zione funzionale, indicata col termine di 
anergia clonale se le molecole APC non 
forniscono contemporaneamente le 
molecole costimolatorie . 

Per quanto riguarda l'instaurarsi della 
tolleranza nei linfociti B, che riconoscono 
gli antigeni liberi, è stato dimostrato che il 
riconoscimento di un antigene senza 
contemporanea cooperazione da parte 
dei linfociti T helper innesca i meccani- 
smi di morte cellulare programmata o 
anergia clonale. Anche per i linfociti B la 
tolleranza può essere centrale, se il rico- 
noscimento deil'autoantigene avviene nel 
midollo osseo e periferica se, invece, 
avviene, dopo che essi hanno abbando- 
nato il midollo osseo. 



TOIMMLNITA 



Si ritiene che sia nel midollo osseo 
che nei timo siano presenti, se non tutti, 
certamente quasi tutti gii autoantigeni, 
cioè le molecole self. 

La tolleranza verso antigeni estra- 
nei è inducibìle con vari metodi che ven- 
gono qui elencati: 

a) L'inoculazione dell'antigene nel corso 
della vita fetale o poco dopo la nasci- 
ta. Questa possibilità fu messa in evi- 
denza con l'osservazione che nei 
gemelli dizigotici dei bovini, forniti 
quindi di un genotipo differente, che 
nell'utero materno si sviluppano avvol- 
ti da un'unica placenta, ciascun 
gemello possiede nel sangue, oltre 
agli eritrociti propri anche un'aliquota 
di eritrociti dei gemello (fenomeno del 
chimerismo) e risulta tollerante agli 
agglutinogeni ematici dell'altro gemel- 
lo che è di gruppo sanguigno non 
compatibile. 

b) L'inoculazione nei topi neonati di linfo- 
citi provenienti da un topo adulto 
appartenente ad un altro ceppo. In 
seguito a tale trattamento i topi diven- 
tano tolleranti verso gli alloantigeni 



esibii? dal ceppo murino da cui sono 
stati ottenuti i linfociti per l'iniezione 
per cui, divenuti adulti, non rigettano 
un trapianto di cute in quanto ricono- 
scono come propri gli alloantigeni dei 
topi che sono stati donatori dei linfociti 
e donatori del lembo di cute trapianta- 
to, 
e) L'inoculazione di un antigene proteico 
per via sistemica ed in quantità inferio- 
re o superiore a quella ottimale per 
provocare una risposta immunitaria 
{tolleranza da basse e da alte dosi 
di antigene) induce tolleranza, cioè 
mancanza di risposta immunitaria in 
seguito ad una ulteriore iniezione dello 
stesso antigene. Il meccanismo della 
tolleranza da basse ed alte dosi di 
antigene non è stato definitivamente 
chiarito. Si sa, però, che l'antigene in 
bassa concentrazione rende tolleranti i 
linfociti T helper con la conseguenza 
che alla successiva inoculazione dello 
stesso antigene in dose ottimale, 
venendo a mancare la cooperazione 
T, non si verifica la risposta umorale 
mediata dai linfociti B. 



necrosi e distruzione tissutale. Sia l'eziologia che la patogenesi delle malat- 
tie autoimmunitarie sono molto complesse ed ancora non del tutto chiarite. 



7.2. EZIOPATOGENESI 



Sotto l'aspetto eziologico le cause che predispongono all'insorgenza di 
malattie autoimmuni possono essere endogene, cioè genetiche, consistenti 
in mutazioni che inficiano in qualche maniera la comparsa fisiologica della 
tolleranza ed acquisite, quali infezioni batteriche o virali, processi infiam- 
matori ed, in qualche caso, squilibri ormonali, al momento solo imperfetta- 
mente documentati sotto l'aspetto patogenetico, ma evidenziati dalla mag- 
giore incidenza di determinate malattie autoimmuni nel sesso femminile. 

Per quanto riguarda la patogenesi è opportuno, però, tenere presente che 
la maggior parte dei meccanismi patogenetici sono stati messi in evidenza 
su modelli animali sperimentali per cui non è da escludere che all'insorgen- 
za di una determinata malattia autoimmune possano contemporaneamente 



!"( 



concorrere più meccanismi palogenetici. Ciò significa che nell'ambito della 
patologia umana ai fini del chiarimento delia patogenesi le ipotesi e le estra- 
polazioni di dati sperimentali prevalgono nettamente sui dati sicuramente 
accertati e che ulteriori indagini sono necessarie per iì completo chiarimento 
delia patogenesi deirauioimmunità. 

Per quanto riguarda la comparsa del danno tissutale da aggressione 
autoimmune (autoaggressione), bisogna tenere presente, come sì è già 
accennato che esso può essere provocato sia da autoanticorpi che da CTL 
autoreattivi: 

a) Gli autoanticorpi (IgM o IgG) diretti verso antigeni della superficie 
cellulare si fissano coi loro frammenti Fab su questi mentre i fram- 
menti Fc aggregati attivano per via classica il sistema del complemen- 
to con conseguente formazione del complesso di attacco che provoca 
la lisi cellulare. Inoltre, la cellula rivestita da anticorpi risulta opsoniz- 
zata per cui viene più facilmente fagocitata dai macrofagi che espri- 
mono sulla loro superficie recettori per il frammento Fc delle immu- 
noglobuline adese agli antigeni della superficie cellulare. Si ha, quin- 
di, l'innesco di una reazione flogistica operato dai frammenti C3a e 
C3b, formatisi in conseguenza dell'attivazione del complemento, i 
quali si comportano sia da anafilotossine inducendo la liberazione di 
mediatori chimici dai mastociti che da fattori chemiotattici che richia- 
mano localmente ìe cellule protagoniste del processo infiammatorio. 
In qualche caso, gli autoanticorpi interagiscono con molecole della 
superficie cellulare fornite di una determinata funzione per cui posso- 
no indurre fenomeni di stimolazione o di blocco. 

b) Gli anticorpi diretti verso antigeni solubili inducono ìa formazione di 
immunocomplessi che, attivando il complemento, innescano una rea- 
zione flogistica col meccanismo appena descritto. 

e) I linfociti T citotossici (CTL) autoreattivi riconoscono autoantigeni 
espressi in associazione a molecole del MHC di T classe ed esercitano 
effetto citolitico sulle cellule bersaglio (vedi Cap. 4). 



73. PRINCIPALI MECCANISMI RESPONSABILI DELLA 

PERDITA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIA 

Vengono qui di seguito riportati i principali meccanismi che possono 
essere responsabili della perdita della tolleranza immunitaria e conseguente- 
mente della comparsa di fenomeni autoimmuni. 

1) Riduzione o perdita della tolleranza centrale. 

E un meccanismo supposto su base speculativa ma non dimostrato speri- 
mentalmente e privo di ogni riscontro clinico. 

2) Riduzione o perdita della tolleranza periferica per deficienza di 
anergia clonale. 



-i 



AlTOIM\H"\Tf 



B un meccanismo nolo per i linfociti T. La presentazione dell antigene 
effettuata dalle A PC e una condizione necessaria, ma di per se non suffi- 
ciente, ai fini della risposta da parte dei linfociti T. Perchè questa avvenga è 
necessaria la concomitante attivazione niaerofagiea con produzione di 
molecole costimolatorie (B7.1 e B7.2) attive sui linfociti. La presentazione 
di autoantigeni da parte delle APC può innescare una risposta autoimmuni- 
taria soltanto se avviene in concomitanza di un processo infiammatorio che 
comporta attivazione dei macrofagi (le più diffuse cellule APC) con conse- 
guente attivazione e rilascio di molecole costimolatorie. Questa è verosimil- 
mente la ragione per cui alcune malattie autoimmuni organo-specifiche pos- 
sono essere indotte negli animali da esperimento con l'inoculazione con- 
temporanea dell'autoantigene e di un adiuvante che stimola nei macrofagi il 
rilascio di molecole costimolatorie. 

3) Riduzione o perdita della tolleranza periferica per inattivazione dei 
meccanismi di apoptosi. 

Per questo meccanismo vi è stata per alcuni anni solo evidenza speri- 
mentale. Sono stati ottenuti topi con difetti genetici consistenti in mutazioni 
coinvolgenti ì geni che codificano per un recettore della superficie cellulare 
denominato fas (o anche CD95) e per il suo ligando (fas ligando), la cui 
interazione induce la morte cellulare programmata (per la cui descrizione si 
rimanda al capitolo 9) dei linfociti T helper e dei linfociti B attivati dall'an- 
tigene. In tali topi si ha sviluppo di una malattia autoimmune generalizzata 
che ha molti aspetti in comune con il lupus eritematoso sistemico umano 
(LES) nel quale, peraltro, non sono stati riscontrati alterazioni del fas e del 
fas ligando. La comparsa della malattia autoimmune murina dipende dalla 
lunga sopravvivenza sia dei linfociti Th che continuano a produrre indefini- 
tivamente citochine facilitanti la risposta immune che dei linfociti B stimo- 
lati da cui derivano le plasmacellule che secernono gli autoanticorpi. 
La recente dimostrazione che le cellule dell'occhio e del testicolo, fino al 
momento considerati tessuti sequestrati e quindi inaccessibili al riconosci- 
mento immunitario, esprimono costitutivamente il fas ligando ha fatto rite- 
nere che il mantenimento della tolleranza verso tali tessuti sia legato alla 
scomparsa per morte cellulare programmata dei linfociti T CD8 + autoreatti- 
vi che viene indotta quando essi interagiscono con il proprio recettore fas 
col fas ligando delle cellule bersaglio. 

4) Riduzione o perdita della tolleranza immunitaria periferica per 
mutazione dei geni che codificano per PIL-2 o per il suo recettore. 

Anche per questo meccanismo esiste solo evidenza sperimentale. Si ritie- 
ne che nei topi knock-out per l'IL-2 o per il suo recettore (topi manipolati 
geneticamente che non producono questa citochina o il suo recettore), che 
sviluppano anch'essi gravi malattie autoimmuni, venga a mancare l'azione 
facilitante la morte cellulare programmata dei linfociti Th e B in quanto la 
suddetta citochina potenzia gli effetti che conseguono all'interazione fas- 
fas ligando. 



Anche questo meccanismo è basalo su prove sperimentali eseguile sui 
topi nei quali si ouiene la produzione di molti tipi di autoantieorpi in segui- 
to al trattamento con batteri o con loro costituenti quali i lipopolisaccaridi 
che attivano cloni linfocitari autoreattivi quiescenti. 

6) Comunanza di epitopi tra autoantigeni ed antigeni estranei (antigeni 
eterogen etici). 

La risposta immune policlonale verso antigeni microbici in cui sono pre- 
senti epitopi comuni anche a cellule dell'organismo può culminare in un 
danno autoaggressivo. Difatti, la comparsa di diverse malattie autoimmuni è 
preceduta da malattie infettive di varia natura. L'esempio umano è dato 
dalla glomerulonefrite che si sviluppa nei soggetti che hanno subito un'infe- 
zione streptococcica i quali possono sviluppare una particolare forma di 
glomerulonefrite autoimmune perché alcuni anticorpi diretti verso antigeni 
di questo microrganismo riconoscono epitopi presenti sulla membrana basa- 
le del glomerulo renale. 

7) Associazioni con Io MHC. 

Non si tratta di ipotesi ma di dati epidemiologici e statistici molto evi- 
denti che dimostrano la maggiore incidenza di una determinata malattia 
autoimmune nei soggetti presentanti un determinato allele del sistema HLA 
(vedi capitolo 8) e la quasi completa assenza della stessa nei soggetti sforni- 
ti di quell'allele. Sono state messe in evidenza numerose associazioni tra le 
quali si riportano come esempi le seguenti: 

- allele B27 con la spondilite anchilosante e con l'uveite anteriore acuta, 

- allele D3 con il LES e con la miastenia grave, 

- allele DR3 ed allele DR4 col diabete mellito insulino-dipendente. 

- allele DR5 con la tiroidite di Hashimoto. 

Poiché in tutte le risposte autoimmuni vi è la partecipazione dei linfociti 
T che, come si è detto nel capitolo 5, riconoscono gli antigeni proteici solo 
se presentati da molecole dello MHC, si ritiene che la connessione tra geno- 
tipo e malattie autoimmuni sia da ricercare in una peculiare modalità di pre- 
sentazione di autoantigeni da parte delle cellule APC. 

8) Espressione aberrante di molecole MHC. 

E stato dimostrato che in alcuni citotipi (tireociti e cellule B pancreati- 
che) che non esprimono fisiologicamente molecole MHC di II classe, l'e- 
spressione di tali molecole si verifichi in conseguenza di reazioni infiamma- 
torie nel corso delle quali si ha liberazione di IFN-y e TNF~a che favorisco- 
no per l'appunto l'espressione di esse. Verrebbero in tal maniera presentati 
ai linfociti Th autoantigeni che fisiologicamente non vengono esposti in 
associazione a molecole dello MHC e verrebbe con tale meccanismo inne- 
scata la reazione autoimmune. 

9) Influenza di geni non MHC. 

L'esperienza clinica ha dimostrato che nei pazienti con deficit del siste- 
ma del complemento interessanti CI e C2 le malattie autoimmuni sono 



1 



Ai TO[\1\H \ 



molto frequenti, ì! meccanismo dell'associazione non è noto. 

10) Linfociti T soppressori. 

H un meccanismo ipotizzato ma non dimostrato. Esso pouiria sulla 
osservazione che una sottopopolazione linfocilaria T (i cosiddetti T soppres- 
sori) rende tolleranti i T linfociti ad antigeni del Mycohacienum leprac, 
sopprimendo, quindi, la risposta immunitaria verso di essi. Si ritiene, quin- 
di, che la delezione o l'inattivazione funzionale dei linfociti T soppressori 
possa contribuire alla perdita della tolleranza ed alla comparsa di malattie 
autoimmuni. 

11) Liberazione di antigeni sequestrati. 

Alcuni autoantigeni (molecole del cristallino, mielina, antigeni oculari e 
testicolari) sono stati definiti sequestrati in quanto relegati nei siti di produ- 
zione per cui non sono mai venuti a contatto con le cellule del sistema 
immunitario. 

Si ritiene che la perdita della segregazione conseguente a traumi o a pro- 
cessi infiammatori o infettivi possa indurre la comparsa di una reazione 
immune in quanto tali antigeni verrebbero riconosciuti come estranei. 

12) Influenza del network idiotipico. 

Anche questo è un meccanismo ipotizzato sulla base della dimostrazione 
che in condizioni fisiologiche l'esaurimento della risposta immune anticor- 
pomediata è causata dalla comparsa di anticorpi antidiotipo, cioè diretti 
verso la parte ipervariabile dei frammenti Fab delle immunoglobuline che è 
quella che interagisce con gli epitopi. Si è, pertanto, ritenuto che una ridotta 
formazione di anticorpi antiidiotipo possa contribuire alla comparsa di 
malattie autoimmuni. 
12) Influenze ormonali. 

Il meccanismo non è noto ma, sotto l'aspetto epidemiologico risulta che 
le malattie autoimmuni hanno una notevole maggiore incidenza nel sesso 
femminile sia nell'uomo che negli animali. 



Non è questa la sede per descrivere le numerose malattie autoimmuni 
che colpiscono l'uomo. Un cenno alle più frequenti è fatto nella Tabella 7.1, 
che descrive sinteticamente i meccanismi patogenici indicando sintetica- 
mente la più importante sintomatologia che consegue al danno autoimmune. 



Tabella 7.1. Esempi di malattìe autoimmuni ui 



Morbo di 
Graves 



Tiroidìte dì 
Hashimoto 



Miastenia 
grave 



Anticorpi (Ab) e/o 
CTL diretti verso 
antigeni (Ag) 



del danno 
ttssutale 



Ab anti- recettore per 
i)TSH(TSH-R), 
Ab anti-tireoglobulina, 
Ab antiantigene 
microsomiaie e Ab 
verso altri Ag tiroidei. 



Come sopra, partico- 
larmente per quanto 
riguarda gli Ab ariti- 
tireoglobulina. 
Reazione anche cellu- 
lomediata. 



Ab anti recettore per 
l'aceticolina (Ach-R) 
presente sulle giun- 
zioni neuromuscolari. 



Gii Ab anti TSH- 
R reagendo col 
bersaglio mima- 
no l'azione del 
TSH ed inducono 
iperproduzìone di 
ormoni tiroidei. 



Ipertiroìdismo. 



Flogosi tiroidea 
indotta particolar- 
mente dai CTL e 
dalle citochine 
liberate per la 
reazione Ag-Ab. 



Riduzione degli 
Ach-R indotta 
dagli Ab. 



Ipotiroidismo. 



Debolezza musco- 
lare dopo sforzo 
coinvolgente molti 
muscoli dell'organi- 
smo. 



Lupus 
eritematoso 
sistemico 
(LES) 



Ab anti Ag nucleari 
quali DNA, istoni e 
nucleoproteine ed anti 
Ag del citoplasma e 
delle membrane 
cellulari. 



Formazione dì 

ìmmunocom- 

plessi. 



Nefrite, artrite, 
vasculiti. 



Diabete 
mellito 
insulino 
dipendente 



CTL e Ab diretti verso 
diversi Ag delle isole 
pancreatiche B. 



Distruzione 
delle cellule del 
pancreas (pro- 
ducenti insuli- 
na) indotta dai 
CTL e dalla flo- 
gosi che conse- 
gue alla fissa- 
zione degli Ab 
ai corrisponden- 
ti autoantìgeni. 



Diabete mellito. 



Artrite 
reumatoide 



Ab anti-lgG autologhe 
(fattore reumatoide). 



Distruzione della 
cartilagine artico- 
lare e flogosi 
della sìnoviale 
indotta dalle 
risposte immuni. 



Flogosi di numero- 
se articolazioni, in 
particolare dì quel- 
le interfalangee. 



8.1. Definizione 

8.2. Reazioni immunopatogene di I tipo (anafilattiche ed allergiche) 

8.3. Reazioni immunopatogene di II tipo (citolitiche o citotossiche) 

8.4. Reazioni immunopatogene di III tipo (da immunocompiessi) 

8.5. Reazioni immunopatogene di IV tipo o di ipersensibilità ritardata 
(DTH = Delayed type Hypersensitivity) 

8.6. Reazioni immunopatogene di V tipo (ipersensibilità stimolatoria) 



Si parla di reazioni immunopatogene quando lo svolgersi di una reazio- 
ne immune nell'organismo, anziché essere di utilità per esso, come avviene 
nel caso della difesa verso i microrganismi, innesca meccanismi di vario 
tipo che provocano la comparsa di manifestazioni patologiche. In realtà gli 
effetti provocati dalle reazioni immunopatogene rappresentano una conse- 
guenza esagerata sotto l'aspetto quantitativo di reazioni immunitarie che 
non sono molto dissimili da quelle che si svolgono durante i processi che 
portano alla guarigione di una malattia infettiva. Le reazioni immunopato- 
gene vennero inizialmente suddivise da Geli e Coombs in quattro tipi alle 
quali successivamente Roitt aggiunse il V tipo (Tab. 8.1). La caratteristica 
comune a tutte le reazioni immunopatogene è che per il verificarsi di esse 
l'organismo deve venire a contatto con l'antigene almeno due volte: il 
primo contatto con l'antigene determina la sensibilizzazione dell'organi- 
smo, cioè l'innesco della risposta immunitaria, mentre il secondo, così 
come i successivi induce lo scatenamento della reazione in quanto l'antige- 

Tabella 8.1. 1 cinque tipi di reazioni immunopatogene 

Tipo di reazione immunopatogena Definizione 

I tipo Reazioni anafilattiche ed allergiche 

II tipo Reazioni citoiitìche e citotossiche 
ili tipo Reazioni da immunocompiessi 

IV tipo Reazioni dì ipersensibilità ritardata 

V tipo Reazioni stimolatone 






ne interagisce con gli anticorpi o con ì linfociti n:\uh \ : d;c m sono ne! IVai- 
tempo formati. Da alcuni autori le reazioni innnunopa!n«ene sono anche 
chiamale reazioni di ipersensibilità e distinte in due tipi: 

a) tipo immediato se la manifestazione patologica compare a breve o 
anche brevissima distanza di tempo «entro qualche secondo o minuto) 
dallo scatenamento e 

b) tipo ritardato se la stessa appare a distanza di ore o anche di giorni 
dallo scatenamento. 



Le reazioni ìmmunopatogene di I tipo, dette anche anafilattiche od 
allergiche, sono indotte da antigeni (detti anafilattogeni ed allergeni) che 
stimolano la produzione di immunoglobuline della classe E (IgE) che speci- 
ficamente reagiscono con essi. Una volta rilasciate dalle plasmacellule, 
dopo il primo contatto con F antigene, le IgE in parte restano nel sangue ed 
in parte si fissano con il loro frammento Fc ai mastociti tissutali ed ai loro 
equivalenti ematici che sono i granulociti basofili (Fig. 8.1 A). Queste cellu- 
le, che insieme agli eosinofili sono i protagonisti delle reazioni di ipersensi- 
bilità di T tipo, espongono sulla loro superficie recettori specifici per il fram- 
mento Fc delle IgE. E questo il fenomeno che determina la sensibilizzazio- 
ne alla quale non consegue alcuna sintomatologia. La reazione viene scate- 
nata al momento del secondo contatto (o degli ulteriori contatti) con Fanti- 
gene in quanto questo, interagendo col frammento Fab delle IgE fissate ai 
basofili ed ai mastociti induce l'attivazione di queste cellule alla quale con- 
segue la degranulazione esplosiva con esocitosi dei granuli citoplasmatici 
abbondantemente presenti nel loro citoplasma, ed il rilascio dei mediatori 
chimici (amine vasoattive, metaboliti dell'acido arachidonico, citochine) 
che innescano una reazione infiammatoria che, a seconda dei casi, può esse- 
re generalizzata o localizzata. Perché si verifichi l'attivazione e la degranu- 
lazione dei mastociti e dei basofili è necessario che l'antigene sia almeno 
bivalente e che esso reagisca con una valenza con il frammento Fab di una 
IgE e con l'altra valenza con i! frammento Fab di un'altra IgE, ognuna delle 
quali è fissata con il proprio frammento Fc ad un recettore della superficie 
cellulare (Fig. 8.1B). 

Le IgE costituiscono una piccolissima aliquota delle immunoglobuline 
(Ig) tanto che la concentrazione di esse nel sangue è valutata in termini di 
ng (50-30 ng/ml) anziché in termini dì mg/mi come avviene per le altre Ig. 
Esse vengono fisiologicamente formate in risposta alla stimolazione operata 
da numerosi antigeni tanto che per questa ragione vengono, sia pure impro- 
priamente definite aspecifiche. Ciò comporta che sui basofili e sui mastociti 
si fissino IgE con specificità antigenica varia per cui, se l'organismo viene 



i 



A/l()\[ IMNH'XOPAÌX 



A) Fase di sensibilizzazione 



£wik 



/a -*iìf*ttf-wé 




B) Fase di scatenamento 



w j&jli n/7" Mediatori chimici 

^| ""* ^^S^ ""* l'SraKa8£ *"** ìeucotrieni, 

prostaglandìne 






Figura 8.1 

Eziopatogenesi delie reazioni immunopatogene di l tipo (anafilattiche o allergiche). 

A) Fase di sensibilizzazione. 

L'allergene (1) penetra nell'organismo che reagisce formando anticorpi specifici della classe 
IgE (2) che passano nel sangue da dove una parte di essi si fissa col frammento Fc sugii 
specifici recettori per tale frammento esposti sulla superficie dei basofilì ematici o dei masto- 
citi tìssutali (3 e 4). Durante questa fase non compare alcuna sintomatologia. 

B) Fase di scatenamento. 

In seguito ad una successiva penetrazione nell'organismo dell'allergene (5), questo intera- 
gisce coi frammenti Fab delle IgE, esposti sulla superficie dei basofilì o dei mastociti (6), 
innescando un segnale che determina la degranulazione esplosiva dì tali cellule che libera- 
no i mediatori chimici (7) che sono responsabili della comparsa della sintomologia (8) (vaso- 
dilatazione con iperemia, aumento della secrezione di muco, costrizione della muscolatura 
bronchiale. La sintomatologia interessa quegli organi particolarmente ricchi in mastociti e 
può culminare, in alcuni casi, nel colasse cardiocircolatorio (shock anafiìattico). 



successivamente a contatto con uno solo degli antigeni che hanno indotto la 
sintesi delle corrispondenti IgE, la reazione sarà di scarsa entità e può pas- 
sare del tutto inosservata al contrario di quanto avviene nelle reazioni di 
ipersensibilità di I tipo in cui le IgE, specifiche per un determinato antigene, 
vengono sintetizzate in quantità notevolmente maggiore e si concentrano 
sulla superficie delle suddette cellule. 



RI. A/IONI iMMl'NOPATOtì! 



La spinta alla formazione delle Iglì dipende, oltre che dalla natura del- 
l'antigene, dal tipo di eitoehine ehe condizionano la risposta immunitaria: la 
loro sintesi è favorita dalle eitoehine di tipo T }j 2 (IL-4. IL-5.IL-6. 11-10 ed 
IL- 13) ehe favoriscono anche la produzione di fattori di crescita e di diffe- 
renziazione dei mastociti e degli eosinofili. Le IgE espletano un ruolo difen- 
sivo ben definito nei riguardi delle infestioni sostenute da molti parassiti 
che vengono distrutti dal loro intervento associato a quello degli eosinofili. 

Difatti, tra le altre cellule ehe si comportano da protagonisti delle reazio- 
ni di ipersensibilità di 1 tipo, assumono una particolare importanza gli eosi- 
nofili che sono reclutati e richiamati nel focolaio flogistico dalle eitoehine 
T H 2 rilasciate dai basofili e dai mastociti. Gli eosinofili sintetizzano e secer- 
nono anch'essi vari mediatori chimici di cui alcuni (Proteina basica mag- 
giore o MPB e Proteina cationica degli eosinofili o ECP) inducono danno 
tìssutale e, nel caso che la reazione sia rivolta verso elminti, la morte di que- 
sti mentre altri amplificano l'azione dei mediatori rilasciati dai basofili e dai 
mastociti. 

La prima reazione di ipersensibilità di 1 tipo, individuata nel lontano 
1902 da Portier e Richet, venne da essi definita col termine di anafilassi, 
che letteralmente significa controprotezione. I due ricercatori, nel corso di 
una ricerca fatta per verificare la tossicità di estratti di celenterati nel cane, 
avevano osservato che la seconda iniezione di estratti dei tentacoli di un 
anemone di mare causava in cani precedentemente trattati per via parentera- 
le con lo stesso estratto la brusca insorgenza di un grave collasso cardiocir- 
colatorio per imponente vasodilatazione e di una marcata dispnea per edema 
del laringe e broncospasmo (shock anafilattico), seguiti, nella maggior 
parte dei casi, dalla morte. Successivamente si osservò che Fanafilassi pote- 
va essere provocata sperimentalmente negli animali con molti antigeni pro- 
teici e che essa interveniva costantemente al momento della seconda inie- 
zione praticata a distanza di tempo dalla prima a condizione che l'antigene 
(definito, pertanto anafilattogeno) adoperato fosse lo stesso. La scoperta 
dell' anafilassi suscitò enorme interesse nel mondo medico sìa per la gravità 
dei suoi effetti sia perché essa rappresentava una eccezione alla regola 
generale che la seconda iniezione dello stesso antigene rafforza la risposta 
immunitaria, tanto da venire chiamata iniezione di richiamo, come si è detto 
nel Capitolo 5. Si dimostrò così che la prima iniezione di antigene {iniezio- 
ne sensibilizzante) induce la formazione di IgE che si fissano sui basofili e 
sui mastociti e che la seconda somministrazione per via parenterale (iniezio- 
ne scatenante) provoca la liberazione dei mediatori chimici (Tab. 8.2) da 
parte dei basofili e dei mastociti col meccanismo al quale si è fatto prece- 
dentemente cenno. 

Le cause principali di anafilassi nell'uomo sono elencate nella Tabella 
8.3 

Il termine utopia (dal greco octotcoc), che significa letteralmente "fuori 
posto", venne coniato per indicare quelle manifestazioni di ipersensibilità di 



1 



REAZIONI IMMI : NOPATOCrfiN] 



Tabella 8,2, Principali mediatori chimici delle reazioni di ipersensibilità 
dì I tipo 



Natura 


Rilasciati 
dai mastocitì 
e dai basofili 


Azione 


Rilasciati 
dagli esinofili 


Azione 


Amine 

vasoattive 


istamina. 


Tramite i recettori H1: 
aumento della per- 
meabilità vascolare, 
vasodilatazione, con- 
trazione della musco- 
latura liscia. 
Tramite i recettori H2: 
aumento della secre- 
zione di muco. 
Tramite i recettori H3: 
Inibizione della sintesi 
e del rilascio di istamina. 






Proteine 
dei granuli 


Moite proteasi. 

Eparina. 
Proteoglicani 
(ad es. eparina 
ed eparansol- 
fato. 


Danno tissutale. 

Fissazione delle 
amine vasoattive. 


Proteina basi- 
ca maggiore 
(MPB). 

Proteina cano- 
nica degli eosi- 
nofili (ECP). 
Perossidasi. 


Danno 
tissutale. 


Derivati 
lipidici 


Prostaglan- 
dina D2. 

Leucotrieni 
C4, D4, 
edE4. 

Fattore attivan- 
te le piastrine 
(PAF). 


Vasodilatazione e 
broncocostrizione 
prolungata. 
Broncocostrizione. 

Broncocostrizione e 
rilassamento della 
muscolatura liscia 
vascolare. 


Fattore atti- 
vante le pia- 
strine (PAF). 
Prostaglandina 

Prostagiandina 
E2. 

Trombossano 
B2. 


Rinforzo 
dell'azione 
prodotta dai 
mediatori 
rilasciati dai 
mastocitì e 
dai basofili. 


Citochine 


TNF. 
IL-1. 

IL-4. 
CSF 
GM-CSF. 


Chemiotassi ed atti- 
vazione degli eosino- 
fili e intervento negli 
altri meccanismi di 
ipersensibilità imme- 
diata di I tipo. 


IL-1. 

IL-3. 

IL-5. 

GM-CSF. 

TGF-a. 

TGF-p. 


Rinforzo 
dell'azione 
espletata 
dalle cito- 
chine rila- 
sciate dai 
mastocitì e 
dai basofili. 



I- -\/I()\ì !\J\1 



1 tipo che insorgono in alcuni soggetti in seguito alla presa, di coniano con 
determinale sostanze l'ornile di potere antigene le quali negli individui nor- 
mali non inducono alcuna manifestazione patologica. Sinonimo di atopia e 
il termine allergìa (letteralmente reattività diversa) indicante per l'appunto 
il latto che in alcuni soggetti la reazione immunitaria invece di conferire 
prolezione può determinare comparsa di fatti patologici. 1 confini tra anafi- 
lassi ed allergìa non sono mai stati nettamente delimitali e. sotto questo 
aspetto i termini di atopia. di allergia e di ipersensibilità immediata di ì tipo 
hanno preso il sopravvento così come quello di allergene su quello di anali- 
lattogeno. Si contìnua però ad usare il termine shock anafilattico; molto 



Tabella 8.3. Principali cause di anafilassi nell'uomo 



Iniezioni di siero eterologo 

II siero ottenuto da animali immunizzati con anatossine è stato adoperato per molti 
anni per la prevenzione e la terapia delle malattie sostenute da microrganismi pro- 
duttori di esotossine (ad esempio, siero antitetanico ed antidifterico). Poteva così 
vericarsi il caso che lo stesso paziente ricevesse una prima volta siero di cavallo 
antidifterico ed una seconda volta, anche a distanza di molti anni dalla prima inie- 
zione, siero di cavallo antitetanico. Questo evento è sempre seguito dalla anafilas- 
si in quanto l'individuo è sensibilizzato dalle proteine presenti nel siero eterologo 
(soprattutto dalle albumine) che alla seconda somministrazione scatenano la rea- 
zione anfilattica. Se la seconda iniezione è praticata con siero proveniente da un 
animale di altra specie (ad esempio capra) l'anafilassi non si manifesta. I! rischio 
collegato a questa pratica terapeutica e profilattica, che ha salvato la vita a milioni 
di persone del mondo, si è ridotto in seguito all'introduzione in terapia delle immu- 
noglobuline umane e degli antibiotici e, soprattutto, in seguito alla diffusione della 
profilassi con la vaccinazione. 

Iniezioni di alcuni farmaci 

Anche alcuni farmaci possono comportarsi da anafilattogeni, in particolare alcuni 
antibiotici. Ciò comporta la necessità di opportune precauzioni da parte dell'opera- 
tore sanitario. 

Punture di insetti, soprattutto di vespe 

Nel liquido delle ghiandole salivari di molti insetti sono contenute proteine anafiiat- 
togene. Lo scatenamento delPanafilassi avviene sempre in soggetti sensibilizzati 
dalla puntura dì una vespa appartenente alla stessa specie. 

Rottura di cisti da echinococco ~~~~~ 

il liquido della cisti idatidea contiene anafilattogeni che sensibilizzano il portatore 
della cisti. Se avviene la rottura di questa in seguito ad un trauma si manifesta uno 
shock anafilattico frequentemente mortale. 

Terapia desensibilizzante 

Per la terapia delle allergie (vedi appresso) si praticano iniezioni a dosi subentranti 
dell'allergene una volta che questo sia stato identificato, con lo scopo dì far produr- 
re nella risposta immune IgG ai posto delle IgE. In alcuni individui tale pratica può 
provocare la comparsa di manifestazioni anafilattiche di varia gravità. 



RhAXIONI !M\n M)|>ATO( H-.\ì- 



verosiniilmenle la differenza clic esiste tra anafilassi ed allergia consiste 
nella differente forza inimunogena degli antigeni: gli anafilattogeni indueo- 
no formazione di IgE in lulli gli individui, gli allergeni solo in quelli geneti- 
camente predisposti a dare facilmente una risposta immune di tipo T H 2. 

Gli allergeni, quindi, sono antigeni quasi tulli di natura proteica e di 
basso peso molecolare {solo alcuni sono di natura polisaccaridica) capaci di 
provocare in alcuni soggetti, detti atopici, una risposta immunitaria consi- 
stente nella produzione di IgE. Essi sono diffusissimi in natura quali costi- 
tuenti del mondo animale e vegetale e non tutti sono antigeni veri in quanto 
alcuni sono soltanto apteni, cioè antigeni incompleti, che acquistano potere 
antigene solo formando complessi con una qualche molecola di natura pro- 
teica dell'organismo. Sia la sensibilizzazione che lo scatenamento possono 
avvenire in seguito a penetrazione dell'allergene nell'organismo per vie 
diverse da quella parenterale e cioè per via cutanea, respiratoria o digerente 
e, quindi, inavvertitamente. Si comprende facilmente che un soggetto atopi- 
co si accorge di essere tale in quanto occasionalmente, e molto spesso 
periodicamente, va incontro alle manifestazioni allergiche. 

Da quanto detto appare evidente che le reazioni allergiche sono provoca- 
te da fattori esogeni in soggetti congenitamente predisposti. Ciò comporta la 
necessità di identificare gli allergeni responsabili della reazione di ipersen- 
sibilità. 

Gli individui allergici (o atopici), hanno generalmente una concentrazio- 
ne ematica di IgE molto più elevata del nonnaie e presentano manifestazio- 
ni allergiche di vario tipo (Riquadro 8.1) che interessano uno o anche più 
distretti dell'organismo. Ciò dipende da vari fattori tra i quali i principali 
sono rappresentati dalla via di penetrazione dell'allergene, dalla maggiore 
presenza di mastociti in un determinato distretto dell'organismo, dall'entità 
di formazione e di liberazione dei mediatori chimici da parte delle cellule 
effettrici. 

L'occasionai ita dello scatenamento delle reazioni allergiche dipende dal 
fatto che l'organismo non viene costantemente a contatto con gli allergeni 
che hanno determinato la sensibilizzazione mentre la peridiocità dipende 
dalla cronologia della comparsa di alcuni allergeni come avviene, per esem- 
pio, nel caso delle allergie ai pollini che si manifestano generalmente in pri- 
mavera, cioè nel periodo della fioritura. La formulazione di un elenco com- 
pleto degli allergeni è praticamente impossibile e, pertanto, nella Tabella 8.4 
vengono presentati i più comuni allergeni arbitrariamente raggruppati in 
categorie a seconda della loro origine. 

Da quanto detto si comprende che ai fini diagnostici, preventivi e tera- 
peutici dell'atopia assume enorme rilevanza l'identificazione dell'allergene 
o degli allergeni responsabili della sensibilizzazione e conseguentemente 
della comparsa delle manifestazioni cliniche (Riquadro 8.2). 

La ricerca diretta dell'allergene viene effettuata con tre tipi di indagine 
descritti nel Riquadro 8.2. 



'OGKXi 



fuadro 8. 1. Principali manifestazioni cliniche dell'allergia 



Le manifestazioni allergiche locali 
riguardano determinati distretti dell'orga- 
nismo o perchè essi sono preferenzial- 
mente raggiunti dall'allergene o perché 
sono preferenzialmente ricchi in cellule 
effettrici che liberano un eccesso di 
mediatori chimici. Esse possono asso- 
ciarsi a manifestazioni generali (tra le 
quali la sensazione di malessere e l'ipo- 
tensione sono i più frequenti) che, però, 
possono culminare in soggetti particolar- 
mente sensibili in una sindrome anafilat- 
tica vera e propria. 

Nella cute la reazione allergica (der- 
matite allergica) inizia sotto forma di 
arrossamento (orticaria) per fenomeni di 
vasodilatazione e di iperemia alla quale 
fa seguito la formazione di un ponto 
(rigonfiamento) causato dalla formazione 
di essudato, generalmente di tipo siero- 
so, e nel caso di cronicizzazione per per- 
severante penetrazione dell'allergene 
con la formazione di lesioni più imponenti 
(papule e vescicole e poi ipercheratosi) 
che costituiscono quella manifestazione 
clinica definita eczema. 

Nelle mucose sono frequenti le con- 
giuntiviti e le riniti allergiche che suben- 
trano per esposizione locale ad allergeni. 
Nell'apparato digerente l'allergia è cau- 



sata da alimenti contenenti allergeni e si 
manifesta con reazioni flogistiche che 
interessano prevalentemente la mucosa 
orale (stomatiti), lo stomaco e l'intestino 
tenue (vomito, diarrea, dolori addomina- 
li). Nell'apparato respiratorio le manife- 
stazioni allergiche più frequenti sono le 
riniti allergiche (flogosì della mucosa 
nasale) e l'asma bronchiale atopico 
caratterizzato da una ostruzione parossi- 
stica della muscolatura in vari tratti del- 
l'albero bronchiale associata ad edema 
della mucosa, ad ipersecrezione di muco 
e ad insufficiente ventilazione polmonare. 
La sintomatologia costrittiva, che manca 
nelle manifestazioni cutanee, è dovuta al 
fatto che i mediatori chimici determinano 
contrazione della muscolatura liscia dei 
bronchi e, nel caso dell'apparato dige- 
rente dì quella gastrica ed intestinale. Si 
tenga presente che oltre all'asma atopico 
(detto anche intrinseco) si conosce 
anche l'asma estrinseco che ha una 
patogenesi diversa, cioè non legata a 
manifestazioni allergiche in quanto le 
crisi asmatiche non vengono scatenate 
da esposizione ad allergeni ma da altri 
fattori scatenanti (infezioni batteriche del- 
l'apparato respiratorio, fumo, affatica- 
mento, stress di vario tipo). 



8.3. REAZIONI IMMUNOPATOGENE DI II TIPO 
(CITOLITICHE O CITOTOSSICHE) 

Sono provocate dalla reazione di anticorpi verso antigeni espressi sulla 
superfìcie cellulare o verso antigeni o apteni che si siano fissati stabilmente 
sulla superficie cellulare e sono dette citolitiche o citotossiche perché la 
conseguente attivazione del complemento per via classica induce, tramite la 
formazione del complesso di attacco, la lisi delle cellule bersaglio (Fig. 8.2) 
ovvero perché gli anticorpi e lo stesso C3b (vedi capitolo 5), opsonizzando 
le cellule bersaglio facilitano l'intervento dei fagociti. 

Le forme cliniche più frequenti sono indicate nella Tabella 8.5. 

Gli anticorpi responsabili della comparsa di tali reazioni sono: 



RHA/IONI iM\H"NOR\TO(ÌK\"l 



Tabella 8.4. Principali categorie 



Vegetali: 

- Pollini di varie piante, soprattutto di Graminaceae e di Urticaceae (Parietaria). 

- Molecole presenti nel cotone, ne! lino, nel crine vegetale. 



Microbiche: 

- Spore di funghi, specialmente di quelli appartenenti ai generi Aspergiilus, 
Penicillum e Mucor. 

- Enzimi di B.subtilis presentì in molti detergenti biologici. 

- Liquido idatideo. 



Alimentari: 

- Molecole presenti nella farina di grano, di orzo, di granturco, di avena, di segale 
e nel riso. 

- Uova (in particolare l'albume), latte, pesce, molluschi, crostacei, frutti di mare, 
carni (specialmente di maiale, di bue e di polio), frutta fresca e conservata (spe- 
cialmente albicocche, uva, noci, mandorle, agrumi), legumi (specialmente pisel- 
li, fagioli, fave), cipolle, pomodori, spezie, mostarde, pepe, curry, etc), condi- 
menti, (specie l'aceto di vino), cioccolato. 

- Bevande superalcoliche in rapporto a vegetali usati per la loro preparazione 
(orzo, segale, grano, malto, etc). 

- Additivi alimentari (conservanti e coloranti di vario tipo). 

- Contaminanti alimentari (specialmente spore di Aspergiilus e di Candida). 

Animali: 

Acari, specie quelli appartenenti al genere Dermatophagoides, frequentemente 

presentì nella polvere ambientale. 

Derivati epidermici (forfore) di volatili e di mammiferi presenti rispettivamente nelle 

piume e nei peli. 

Veleni di artropodi. 

Jatrogene: 

Sulfamìdici, alcuni antibiotici (specie la penicillina, cefalosporine, tetracicline, strep- 
tomicina)), mercuriali, barbiturici, aspirina, chinino, arsenicali, iodio, anestetici, 
anticonvulsivanti, bismuto, sieri immuni eterologhi, vaccini e numerosi altri farmaci. 

Sostanze chimiche: 

Numerosi composti chimici anche di nuova sintesi che frequentemente si compor- 
tano da apteni. 



a) autoanticorpi, o 

b) alloanticorpi (isoanticorpi, cioè anticorpi diretti verso antigeni presentì 
in individui geneticamente diversi ma appartenente alla stessa specie, 
detti per l'appunto alloantigeni) o, infine 

e) anticorpi diretti verso antigeni o apteni estranei che, penetrati nell'or- 
ganismo, formano complessi stabili con proteine della superficie di 
alcune cellule. 






iquadro 8.2, Prìncipi di diagnostica e di terapia delie allergie 



La sicura profilassi dell'allergia consi- 
ste nell'eliminazione dell'allergene o degli 
allergeni responsabili delle manifestazioni 
patologiche o nell'impedire che il soggetto 
sensibilizzato venga a contatto con 
esso/i, fatto questo non sempre attuabile, 
per due ragioni: la prima perchè non sem- 
pre è possìbile la sua/loro identificazione, 
la seconda perchè ne è impossibile o 
molto difficile l'eliminazione, come avvie- 
ne, per esempio nel caso delle pollinosi. 
L'anamnesi remota e prossima orienta il 
medico sulla origine e sulla natura dell'al- 
lergene. In prima istanza il sospetto dia- 
gnostico viene corroborato dalla ricerca 
nel sangue con metodo radioimmunologi- 
co della concentrazione delle IgE (gene- 
ralmente aumentata negli atopici nei quali 
il livello delle immunoglobuline delle altre 
classi è nell'ambito della norma) e dall'au- 
mento del numero degli eosinofilì (eosino- 
fila), essendo questo sintomo molto fre- 
quente negli atopici. Si eseguono poi sui 
pazienti varie prove per l'identificazione 
dell'allergene o degli allergeni responsa- 
bili delle manifestazioni. 
1) Prove cutanee dirette, eseguite con 
l'applicazione su scarificazioni cutanee o 
con l'iniezione intradermica di soluzioni 
contenenti i più comuni allergeni, selezio- 
nati sulla base dell'anamnesi. In genera- 
le questa operazione è eseguita sulla 
cute del dorso che offre spazio sufficien- 
te per saggiare la reattività del soggetto 
verso diversi allergeni, ognuno dei quali 
viene posto su una sola scarificazione o 
viene iniettato in un singolo sito. Come 
controllo si adopera il diluente delle solu- 
zioni contenenti gli allergeni che sono 
preparati dall'industria farmaceutica. Se il 
soggetto è atopìco, in corrispondenza 
della scarificazione o dell'iniezione intra- 
dermica effettuata con l'allergene verso 
cui egli è sensibilizzato si manifesta, 
rapidamente, la positività della reazione 
consistente nella comparsa di arrossa- 



mento e di gonfiore. 

2) Saggi di provocazione (da eseguire 
con molta cautela e quando il risultato 
delie prove cutanee non sìa stato chiaro) 
ponendo a contatto delle mucose inte- 
ressate (oculare, per (stillazione, nasale 
per insufflazione, bronchiale per inalazio- 
ne) una soluzione diluita dell'allergene 
che nei soggetti atopici provoca, se l'al- 
lergene usato corrisponde a quello sensi- 
bilizzante, la comparsa di una reazione 
infiammatoria. 

3) Dosaggio delia concentrazione 
ematica di IgE specifiche con metodo 
radioimmunologico. 

Nel caso delle allergie alimentari si pro- 
cede dapprima con prove indirette, cioè 
eliminando quegli alimenti in cui si 
sospetta sia presente l'allergene e nel 
caso che con questo sistema non si 
ottenga la scomparsa della sintomatolo- 
gia, con prove dirette consistenti nella 
somministrazione per alcuni giorni dell'a- 
limento sospetto per ottenere eventual- 
mentela ricomparsa della sintomatologia. 
Per quanto riguarda la terapia, se l'identi- 
ficazione dell'allergene non è stata possi- 
bile saranno somministrati antiistaminici 
e cortisonici; se, invece, la ricerca dall'al- 
lergene ha dato risultato positivo viene 
instaurata un'immunoterapia specifica 
(desensibilizzazione) consistente nella 
somministrazione dell'allergene che ha 
determinato la sensibilizzazione in dosi 
crescenti per alcune settimane o anche 
mesi al fine di determinare un incremen- 
to nella produzione di IgG specifiche che 
si comportano da anticorpi bloccanti in 
quanto, reagendo con l'allergene impedi- 
scono che questo raggiunga le IgE 
adese alla superficie delle cellule effettri- 
ci e, conseguentemente lo scatenamento 
della reazione. Sono in corso di speri- 
mentazione terapie con citochine che 
favoriscono la risposta immunitaria di 
tipo IgG. 



La Tabella 8.5 indica le principali manifestazioni cliniche che conseguo- 
no a reazioni immunopatogene di II tipo. 



reazioni im: 



Vì'( )( »!' 





Figura 8.2 

Reazioni immuno patogene di il tipo (citoiitiche o citotossiche). 

Queste reazioni colpiscono prevalentemente, ma non esclusivamente, le cellule 
ematiche (eritrociti, leucociti e piastrine) e gii endoteliociti perchè sono quelle a più 
diretto contatto con gli anticorpi presenti nel plasma. Gli anticorpi specifici diretti 
verso antigeni espressi sulla membrana o verso antigeni o apteni complessati con 
molecole della membrana cellulare interagiscono con questi tramite i loro fram- 
menti Fab esponendo alla periferia i frammenti Fc. Si determina in tal modo attiva- 
zione del sistema complementare per via classica con formazione del complesso 
di attacco che induce lisi della membrana cellulare e fuoriuscita di costituenti endo- 
cellulari. Il caso più esemplificativo è quello della lisi immunitaria degli eritrociti con 
fuoriuscita della emoglobina. 



Le anemie emolitiche autoimmuni sono un gruppo eterogeneo di malat- 
tie nelle quali i globuli rossi diventano bersaglio di autoanticorpi che ne 
determinano la lisi intravascolare ovvero li opsonizzano, favorendo in tal 
modo la fagocitosi di essi da parte dei macrofagi. Alcune forme si manife- 
stano dopo infezioni virali, altre si presentano nel corso di malattie autoim- 
muni di vario tipo ed altre, infine, sono provocate da farmaci con un meca- 
nismo che verrà descritto tra poco. 

Le reazioni indesiderate ai farmaci, causate da reazioni dì li tipo, dipen- 
dono dal fatto che alcuni farmaci, che si comportano da apteni, (antigeni 
incompleti) si fissano su proteine della superficie cellulare formando com- 
plessi immunogenici per cui in seguito ad una successiva somministrazione 
dello stesso farmaco gli anticorpi che nel frattempo si sono formati reagi- 
scono con i complessi provocando la distruzione delle cellule bersaglio. 
Con tale meccanismo insorgono, a seconda del tipo cellulare su cui si è for- 
mato il complesso immunogenico, anemie emolitiche (riduzione del nume- 
ro degli eritrociti), piastrinopenie, dette anche trombocitopenie (riduzione 
del numero delle piastrine), leucopenie (riduzione del numero dei leucoci- 
ti), pemfigo (distruzione di cellule epidermiche). La sindrome di 



RÌ.A/'k >\ 



;V.-\ ! t k ir 



Tabella 8.5. Principati forme cliniche di reazioni immunopatogene di If tipo 



Conseguenti 

ad autoimmunizzazione 



Anemia emolitica 
autoimmune 



Consegi 

ad isoimmunizzazione 



Piastrinopenia 
autoimmune 



Leucopenia autoimmune 



Pemfigo volgare 



Sindrome di Goodpasture 



Reazioni post-trasfusionaì 



Malattìa emolitica del 
neonato 



Reazioni B-mediate al 
trapianto di organi o di 
tessuti 



Conseguenti 
ad immunizzazione 
con antigeni o 
apteni estranei 



Reazioni indesiderate 
a farmaci 



Goodpasture è una malattia che colpisce il polmone ed i reni che vanno 
incontro ad emorragie causate da anticorpi che reagiscono con epitopi pre- 
senti sulla membrana basale degli alveoli e dei capillari alveolari e glomeru- 

lari. 

Le reazioni post-trasfusionali sono dovute ad incompatibilità di gruppi 

sanguigni tra donatore e ricevente. 

Da quanto esposto nel Riquadro 8.3 si comprende che prima di procede- 
re a una trasfusione di sangue è necessario conoscere a quale gruppo san- 
guigno appartengono il ricevente ed il donatore. Per eseguire la determina- 
zione del gruppo sanguigno gli eritrociti vengono cimentati con anticorpi 
anti A e con anticorpi anti B. In pratica si pongono tre gocce di sangue del 
soggetto in esame, ben distanziate l'una dall'altra su di un vetrino portaog- 
getti e su ognuna di esse si aggiunge rispettivamente una goccia di una solu- 
zione di anticorpi anti A, anti B ed anti AB. 

Se il sangue è di gruppo non si avrà agglutinazione delle emazie con 
nessuno degli anticorpi in quanto esse sono prive di agglutinogeni. 

Se il sangue è di gruppo A si avrà agglutinazione delle emazie con gli 
anticorpi anti A ed anti AB ma non con quelli anti B in quanto esse esprimo- 
no solo Fagglutinogeno A. 

Se il sangue appartiene al gruppo B si avrà agglutinazione delle emazie 
con gli anticorpi anti B e con quelli anti AB ma non con quelli anti A in 
quanto essi esprimono solo Fagglutinogeno B. 

Se il sangue appartiene al gruppo AB, si avrà agglutinazione delle ema- 
zie con tutti e tre i tipi di anticorpi in quanto essi esprimono sia Fagglutino- 
geno A che quello B. 

La Figura 8.3 illustra ulteriormente quanto detto. 

Nel caso di incompatibilità nel sistema ABO la reazione inizia nel corso 



/IONI IMMt \ 



Riquadro 8.3. 1 gruppi sanguigni 



I gruppi sanguigni furono scoperti da 
Karì Landsteiner ti quale dapprima 
osservò che l'incubazione dei siero dì 
alcuni soggetti con gli eritrociti di altri 
determinava l'agglutinazione dì questi 
uitimi e di poi mise in evidenza che que- 
sto fenomeno era dovuto alla presenza 
di anticorpi (isoagglutinine), presenti nel 
siero, che reagivano con molecole pre- 
senti sulla superficie eritrocitaria (aggluti- 
nogeni) dotate di potere antigene. Si è, 
quindi, compreso che il sangue umano è 
suddivisìbile in quattro gruppi a seconda 
della presenza o assenza dì determinati 
agglutinogeni sulla plasmamembrana 
degli eritrociti e di determinate isoaggluti- 
nine (anticorpi antiagglutinogeni) nei pla- 
sma e precisamente: 
Gruppo A: presenza sulle emazie dì 
agglutinogeno A e nel plasma di aggluti- 
nine anti B. 

Gruppo B: presenza sulle emazie di 
agglutinogeno 8 e nel plasma di aggluti- 
nine anti A. 

Gruppo AB: presenza sulle emazie degli 
agglutimogeni A e B ed assenza nel pla- 
sma dì agglutinine. 

Gruppo 0: assenza sulle emazie di 
agglutinogeni e presenza ne! plasma 
delle agglutinine anti A ed anti B. 

Gli agglutinogeni sono molecole di 
natura glicoproteica espresse- sulla super- 
ficie degli eritrociti che hanno tutti in 
comune nella loro struttura il glicano: ì 
soggetti di gruppo A sono forniti di un 
enzima che aggiunge al glicano un resi- 
duo N-acetil-glicosamìna, quelli di gruppo 
B sono, invece, forniti di un enzima che 
aggiunge al glicano un residuo di galatto- 
sio mentre quelli di gruppo 0, essendo 
sforniti sia dell'uno che dell'altro enzima, 
esprimono soltanto la molecola dì glicano. 

Le isoagglutinine, che sono anticorpi 
della classe IgM diretti verso gli aggluti- 
nogeni, non sono ereditati, ma si forma- 
no poco dopo la nascita in risposta ad 
antigeni eterogenetici (cross-reattivi) pre- 
senti nei batteri delia flora saprofìtica 
intestinale che hanno in comune epitopi 
sia con l'agglutinogeno A che con il B. 
Ne viene di conseguenza che: 

ì soggetti di gruppo sanguigno A risul- 
tano tolleranti agli antigeni A di origine 



batterica e formano solo anticorpi anti-B 

(P) 

ì soggetti di gruppo sanguigno B risul- 
tano tolleranti agii antigeni B di origine 
batterica e formano solo anticorpi anti-A 
(a) 

ì soggetti dì gruppo AB risultano tolle- 
ranti ad A e B di orìgine batterica e non 
formano anticorpi contro di essi, 

i soggetti di gruppo riconoscono 
come estranei A e B dì origine batterica e 
formano anticorpi contro ognuno di essi. 

Essendo il glicano presente negli 
agglutinogeni di tutti ì gruppi sanguigni, 
ciascun individuo è tollerante verso di 
esso. 

Sono anche stati scoperti sottogruppi 
nell'ambito del sistema ABO ed anche 
altri sottogruppi ai quali non si fa cenno 
in questa sede. 

A ciò consegue che la trasfusioni di 
sangue eseguite tra individui di gruppo 
sanguigno diverso possono dar luogo a 
manifestazioni patologiche gravi, causate 
essenzialmente dalla reazione delle 
isoaggìutinine del ricevente verso le 
emazie del sangue trasfuso ed in piccola 
parte anche dalla reazione delle isoag- 
gìutinine presenti nel sangue trasfuso 
verso le emazie del ricevente. Quest'ul- 
tima reazione è molto meno imponente 
sia perchè le isoagglutinine presenti nel 
sangue trasfuso vengono diluite nel san- 
gue del ricevente sia perchè sono quanti- 
tativamente limitate in confronto al nume- 
ro dei globuli rossi presenti nel sangue 
del ricevente. In caso di necessità (indi- 
sponibilità di sangue dello stesso gruppo 
del ricevente), sì possono fare anche tra- 
sfusioni di sangue di gruppo diverso 
esclusivamente adoperando sangue dì 
gruppo 0, le cui emazie non sono aggre- 
dirli dalle isoagglutinine anti-A ed anti-B 
presenti nel sangue del ricevente. I sog- 
getti di gruppo sono, pertanto detti 
donatori universali. I soggetti di gruppo 
AB, sono detti riceventi universali, in 
quanto possono, in seconda istanza, 
ricevere sangue appartenente a qualsiasi 
gruppo del sistema ABO. 

Sono stati scoperti altri gruppi sangui- 
gni ai quali non si fa cenno in questa 
sede, con l'eccezione del sistema Rh. 



V'Wi u ;i-vs. 



GRUPPO 



anti A 



anti B 



ariti A B 






O 






A 






B 






AB 



Figura 8.3 

Sistema gruppo ematico ABO: reazione di agglutinazione per l'identificazio- 
ne dei gruppi sanguigni. 



della trasfusione o poco dopo e si manifesta con una sintomatologia molto 
grave. I globuli rossi del donatore vanno rapidamente incontro ad emolisi 
intravascolare con liberazione di emoglobina che viene eliminata col rene 
(emoglobinuria), causando nei casi gravi danni al parenchima renale che 
possono anche culminare con insufficienza renale. La Tabella 8.6 mette in 



/\i)\i !\i\ir\op.vr(Xii-N; 



Tabella 8.6. Caratteristiche dei gruppi sanguigni del sistema ABO 



Gruppo 


Antìgen 


presenti 


Agglutinine 


I Scelta 


li Scelta 


Gruppi 




negli eritrociti 


presenti nel 


Trasfusione 


Trasfusione 


sanguigni 








plasma 


compatibile 
con emazie 
di gruppo 


compatibile 
con emazie 
di gruppo 


incompatibili 


o n 







Anti-Aeanti-B 





Nessuna 


A,B,AB 


A 


A 




Anti -B 


A 





B.AB 


B 


B 




Anti-A 


B 





A, AB 


AB (**) 


AeB 






AB 


A, Bo 
anche 





(*) Gii individui di gruppo sono definiti donatori universali. 
(**) Gli individui di gruppo AB sono definiti riceventi universali 



evidenza i criteri da seguire nella trasfusione: solo in caso di indisponibilità 
di sangue dello stesso gruppo del ricevente ed in caso di urgenza è possi- 
bile, in seconda istanza, ricorrere a trasfusioni di sangue appartenente ad 
altro gruppo, tenendo presente che il criterio di massima da seguire è che 
il sangue da trasfondere abbia eritrociti con agglutinogeni non riconosci- 
bili dalle isoagglutinine del ricevente. 

La malattia emolitica del neonato (detta anche eritroblastosi fetale per- 
ché nel sangue del feto sono presenti gli eritroblasti che sono precursori 
degli eritrociti) si presenta con forme di diversa gravità. Essa è causata da 
incompatibilità materno-fetale nei riguardi di un gruppo sanguigno diverso 
da quello ABO, denominato Rhesus o Rh (Riquadro 8.4) ma talora compare 
per incompatibilità nei riguardi di antigeni di altri gruppi sanguigni. 

Dall'unione di una donna Rh-negativa (Rh-) con un uomo Rh-positivo 
(Rh+) saranno concepiti figli Rh+. L'antigene più immunogeno nel contesto 
del sistema Rh è il D tanto che i soggetti D positivi vengono indicati come 
Rh-positivi e quelli D-negativi (cioè d) come Rh-negativi. Pertanto, il pro- 
dotto del concepimento di una madre (d) e di un padre (D) sarà (D). 
Durante la gravidanza passano nella circolazione della madre (Rh-) piccole 
quantità di sangue fetale (Rh+) che, però sono insufficienti a determinare in 
essa l'immunizzazione, cioè la stimolazione alla formazione di anticorpi 
anti Rh (anti-D). La madre, tuttavia, riceve, al momento del parto, una note- 
vole iniezione di sangue fetale in quantità immunizzante alla quale conse- 
gue la formazione di IgM anti D. Questa è la ragione per cui là prima gravi- 
danza incompatibile si conclude con la nascita di un bambino indenne. In 
caso dì una seconda gravidanza, le piccole quantità di sangue fetale che 
passano nel circolo materno inducono una risposta secondaria con produ- 



80 



RhA/IOX! lM\ì\'\i)ì y :\ÌO(.ìì,Sì- 



Riquadro 8.4. fi sistema Rh ed i suoi antigeni 



II sistema Rh fu scoperto anch'esso 
da Landsteiner e collaboratori che io 
denominarono in questa maniera dalie 
lettere iniziali dei Macacus Rhesus, la 
scimmia delia quale utilizzarono gli eritro- 
citi per le loro ricerche. Essi osservarono 
che i sieri di conigli immunizzati con eri- 
trociti della suddetta scimmia conteneva- 
no anticorpi che, oltre ad agglutinare gli 
eritrociti di Macacus Rhesus, agglutina- 
vano anche le emazie appartenenti 
all'85% degli abitanti di New York, (che 
furono detti Rh-positivi o Rh+) e non 
agglutinavano quelli del rimanente 15% 
(che furono detti Rh-negatìvi o Rh-). Ciò 
indicava che alcuni antigeni eritrocitari 
erano comuni all'Uomo ed al Macacus 
Rhesus e che gli stessi erano presenti 
nella maggioranza della popolazione 
umana. Inoltre appariva probabile che 
tali antigeni potessero essere coinvolti in 
alcune patologie immunoematologiche. 
Col proseguire degli studi si dimostrò che 



ìS sistema Rh è molto complesso. Esso e 
difatti costituito da diversi antigeni che 
possono essere o meno espressi dallo 
stesso individuo. Gli antigeni vennero 
distinti in dominanti e recessivi e vennero 
chiamati i primi con le lettere C,D,E, ed i 
secondi con le lettere c,d,e. La presenza 
di d non è mai stata dimostrata per cui si 
indicano come d gli individui che sono D- 
negativi. A differenza di quanto avviene 
nel sistema ABO, non sono mai fisiologi- 
camente presenti nel sangue anticorpi 
contro gli antigeni del sistema Rh che 
fanno, però, la loro comparsa solo dopo 
isoimmunizzazione che può avvenire o 
per via transplacentare o in seguito a tra- 
sfusione di sangue Rh+ in un soggetto 
Rh-, Poiché l'antigene D è quello dotato 
dì maggiore potere immunogeno, esso è 
quello maggiormente coinvolto nella 
manifestazioni patologiche da incompati- 
bilità Rh. 



zione di IgG anti Rh, le quali oltrepassano la placenta e raggiungono il feto 
nel quale provocano la lisi delle emazie. Il feto sviluppa un'anemia emoliti- 
ca ed un ittero (la malattia si chiama anche Utero emolitico del neonato) in 
quanto la bilirubina, che si forma in eccesso dalla emoglobina liberata dai 
gobuli rossi lisati, non è sufficientemente coniugata con acido glicuronico 
dal fegato fetale che non ha ancora completamente sviluppato i sistemi 
enzimatici di coniugazione. Essendo la bilirubina libera (non coniugata con 
l'acido glicuronico) ìiposolubile, essa può attraversare la membrana emato- 
encefalica ed infiltrare i neuroni dando origine ad una grave sintomatologia 
neurologica. Il rischio di comparsa e di gravità della malattia emolitica del 
neonato, che può anche determinare la morte intrauterina del feto, aumenta 
col numero delle gravidanze successive alla prima. 

La terapìa della malattia emolitica del neonato consiste essenzialmente 
nella sostituzione del sangue (exanguinotrasfusione) del bambino neonato 
con sangue compatibile col suo gruppo ABO. 

Da diversi anni si esegue con successo la prevenzione della malattia 
emolitica del neonato che si effettua iniettando alla madre Rh-, immediata- 
mente dopo il primo parto, anticorpi anti-D, che, reagendo con i globuli 
rossi fetali passati nel circolo, li distruggono impedendo la stimolazione 



RKÀXIONf IMMKNOPATOGHM 



immunogena da parte degli antigeni D fetali. La prevenzione deve necessa- 
riamente essere ripetuta, in caso di successive gravidanze, immediatamente 
dopo ciascun parto. 



La reazione tra antigeni solubili e relativi anticorpi sia "in vitro" che "in 
vivo" determina la formazione di immunocomplessi (IC) che possono essere 
solubili o insolubili a seconda del rapporto quantitativo tra i due tipi di 
molecole che prendono parte alla reazione, (Riquadri 8.5 e 8.6). La forma- 
zione "in vivo" di notevoli quantità di IC provoca la comparsa di manifesta- 
zioni patologiche sia perché risulta ostacolata l'eliminazione dì essi da parte 
del sistema monocito-macrofagico, che fisiologicamente provvede a fagoci- 
tarli, quando sono in piccola quantità, sia perché, una volta che essi siano 
intrappolati nei vasi, risultano responsabili di due fenomeni che provocano 
una reazione infiammatoria e cioè: 

a) attivazione per via classica del complemento (C) con formazione di 
C3a e C5a che reagendo coi recettori della superficie dei mastociti e 
dei basofili inducono la liberazione di molecole vasoattive; 

b) attivazione dei macrofagi causata dall'interazione tra i frammenti Fc 
degli anticorpi presenti negli IC ed i relativi recettori con conseguente 
liberazione di citochine proflogistiche che richiamano sul posto i neu- 
trofili, che, dopo avere fagocitato parte degli IC, liberano enzimi liso- 
somiali che amplificano la reazione fino a determinare necrosi tissuta- 
le. 

Le manifestazioni patologiche più importanti che conseguono alla pre- 
senza di notevoli quantità di IC nell'organismo sono la malattia da siero ed 
il fenomeno di Arthus. 

La malattia da siero si manifesta dopo 7-10 giorni dall'inoculazione in 
dose massiva di siero etcrologo (per molto tempo eseguita con siero iperim- 
mune di cavallo nella profilassi e nella terapia di diverse malattie infettive, 
soprattutto di quelle causate da germi produttori di tossine) o anche di altri 
antigeni. Gli anticorpi specifici di nuova formazione iniziano a comparire in 
circolo prima che sia avvenuta l'eliminazione delle molecole antigeniche 
iniettate per cui si formano IC in zona di eccesso di Ag (vedi Riquadro 8.5) 
che si depositano nei piccoli vasi, particolarmente in quelli dell'apparato 
cardiocircolatorio e dei reni, dove provocano coi meccanismi suaccennati, 
la comparsa generalmente di vasculiti o di processi infiammatori a carico 
dell'organo interessato. 

La capacità dei vari antigeni di determinare la malattia da siero è tanto 
più grande quanto più elevata è la loro concentrazione e quanto più duratura 
è la loro permanenza nel sangue. 



RI-AZIONI I 



Riquadro 8.5. La reazione di precipitazione "in vitro" 



La reazione dì precipitazione avviene 
tra un antigene solubile ed un anticorpo 
solubile e comporta la formazione di un 
complesso (IC = Immune Complex) costi- 
tuito da molecole dì antigene e molecole 
dì anticorpo legate Se une con le altre in 
modo da formare un aggregato, che, 
quando raggiunge determinate dimensioni 
forma un precipitato insolubile. 

Per comprendere la dinamica della 
reazione di precipitazione bisogna tenere 
presente che tutti gli anticorpi (con l'ecce- 
zione delle IgM) sono molecole bivalenti, 
cioè contengono due siti leganti l'antigene 
con identica specificità mentre gli antigeni 
(o almeno la maggior parte di essi) sono 
molecole multivalenti, cioè contengono 
più di due gruppi determinanti (o epitopi), 
cioè siti interagenti con gli specifci anticor- 
pi diretti verso di essi. 

"In vitro" la reazione di precipitazione è 
facilmente dimostrabile mettendo in una 
serie di provette una quantità costante di 
siero immune ed aggiungendo poi a cia- 
scuna provetta una soluzione dell'antige- 
ne (utilizzato per l'immunizzazione) in 
quantità progressivamente crescente 
dalla prima all'ultima provetta. Dopo qual- 
che tempo si osserva che il liquido conte- 
nuto nelle provette, inizialmente limpido, è 
diventato torbido e che, centrifugando le 
provette, si ottiene in ognuna di esse un 
sopranatante limpido ed un sedimento 
che, sotto l'aspetto quantitativo, aumenta 
progressivamente fino ad un certo punto 
per poi sempre progressivamente decre- 
scere (Fig. 8.4). 

Questo fenomeno è causato dalla for- 
mazione di complessi immuni di differente 
composizione per quanto riguarda il rap- 
porto tra molecole di antigene e molecole 
di anticorpo. 



Nelle prime provette in cui le molecole 
di anticorpo prevalgono su quelle di anti- 
gene (zona di eccesso di anticorpo) ìi pre- 
cipitato risulta formato da immunocom- 
plessi molto piccoli in cui ciascun epitopo 
della molecola di antigene multivalente 
(nella Fig. 8.4 è rappresentato un antige- 
ne tetravalente) è rivestito da molecole di 
anticorpo che hanno interagito con esso 
tramite uno solo dei due siti leganti l'anti- 
gene mantenendo l'altro libero per man- 
canza di altre molecole di antigene. Nel 
sovranatante rimangono libere molecole 
di anticorpo. 

Nelle provette seguenti in cui la quan- 
tità di antigene è progressivamente mag- 
giore, il precipitato, che diventa progressi- 
vamente più abbondante, risulta formato 
da un reticolo nel quale molte molecole di 
antigene sono unite tra loro tramite l'inter- 
posizione di molecole di anticorpo che sì 
legano con un sito reattivo all'epìtopo di 
una molecola di antigene e con l'altro 
all'epìtopo di una altra molecola di antige- 
ne formando un ponte tra i due (zona di 
equivalenza). Nei sopranatanti non sono 
presenti né molecole dì anticorpo né 
molecole di antigene in quanto tutte sono 
state impegnate nella formazione de! reti- 
colo che costituisce il precipitato. 

Infine nelle ultime provette della serie 
in cui le molecole dì antigene prevalgono 
su quelle di anticorpo (zona di eccesso di 
antigene), il precipitato risulta costituito da 
molecole di anticorpo ognuna delle quali 
lega con i suoi due siti reattivi due mole- 
cole di antigene. In questo caso non si 
può formare il reticolo per mancanza di 
una sufficiente quantità di molecole di 
anticorpo. Nei sopranatanti sono presenti 
molecole di antigene. 



lì fenomeno di Arthus, dal nome dell'immunologo che per primo lo 
descrisse, consiste nella comparsa di una reazione flogistica a livello cuta- 
neo in conseguenza dell'azione lesiva causata da IC formatisi in individui 



ki-:azio\ì [MMr\(ì!'A"ro( 



Riquadro 8.6, La reazione di precipitazione "in vivo 



Quando un antigene solubile penetra 
per la prima volta nell'organismo, questo 
è privo dei relativi anticorpi, cioè di anti- 
corpi specificamente reagenti con esso, ì 
quali, però, cominciano a passare nei 
sangue circolante tra il 7° ed i! 15° giorno 
dall'inoculazione dell'antigene. Avviene 
in tal modo la reazione antigene soiubiìe- 
anticorpo che porta alla formazione di 
immunocomplessi (IC), cioè di aggregati 
formati da molecole di antigene legate a 
molecole di anticorpo, la cui costituzione 
varia a seconda della quantità con cui le 
une e le altre molecole sono presenti nel 
sangue, cioè in funzione del loro rappor- 
to (Fig. 8.5). 
È stato dimostrato che: 

a) nei primi (7-15) giorni che seguono 
all'inoculazione dell'antigene si for- 
mano IC in eccesso di antigene, in 
quanto gli anticorpi sono prodotti 
ancora in piccola quantità, mentre nel 
sangue l'antigene è presente in 
eccesso. 

b) in un secondo momento, cioè dopo 
qualche mese gli antigeni vengono in 
parte catabolizzatì ed eliminati men- 
tre contemporaneamente la produzio- 
ne di anticorpi aumenta per cui si ha 
la formazione di IC all'equivalenza 
(ugual numero di molecole di anticor- 
po e di molecole di antigene intera- 



genti tra ìoro); 
e) infine ia quantità di anticorpi prodotti 
e passati nel sangue supera quella 
residua dì antigene, che nel frattem- 
po è in gran parte eliminato per cui, 
in queste condizioni gli IC che si for- 
mano sono in eccesso di anticorpo 
(Fig. 8.5). 

In tanto si richiama l'attenzione su 
questo fenomeno in quanto le proprietà 
degli IC variano a seconda delia zona in 
cui si sono formati e precisamente: 

- gli IC in zona di eccesso di antigene 
sono di piccole dimensioni per cui 
non precipitano o formano scarso 
precipitato, attivano per via classica il 
C con formazione di C3a e di C3b 
che provocano il rilascio di sostanze 
vasoattive dai mastociti con aumento 
della permeabilità vasale; 

- gli IC in zona di equivalenza o di 
eccesso di anticorpo precipitano con 
molta facilità per cui sono più facil- 
mente fagocitabilì dai macrofagi che 
vengono attivati e liberano citochine 
che amplificano la reazione infiamma- 
toria insieme ai frammenti che risulta- 
no dall'attivazione del C. 

- gli IC in zona di eccesso di anticorpo 
si comportano come quelli in zona di 
equivalenza. 



iperimmimi in seguito all'inoculazione per via sottocutanea dell'antigene 
reattivo con gli antiicorpi presenti nel sangue. Lo si può ottenere sperimen- 
talmente anche con l'inoculazione contemporanea di siero immune e del 
relativo antigene e con altre modalità. Poco tempo dopo l'introduzione del- 
l'antigene si manifestano edema ed emorragie che possono culminare in 
necrosi tissutale. 

Nella patologia umana da IC sono comprese, oltre alla malattia da siero e 
a diverse forme di vasculiti, alcune reazioni indesiderate a farmaci ed alcu- 
ne malattie autoimmuni tra cui le più interessanti sono l'artrite reumatoide e 
la glomerulonefrite. 

U artrite reumatoide colpisce varie articolazioni, soprattutto quelle degli 
arti, ed ha un decorso progressivamente ingravescente, caratterizzato da 



J. 



iona di eccesso dì 
anticorpo. 

Presenza di anticorpi 
net sopranatante 



■cona ai equivalenza 
Assenza di anticorpi 
e dì antigeni sopranatante 



rresenza di anugene 
libero nel sopranatante 



U 



B 



Dì 

£ 

S 
o 

05 

'g. 
o 

Q. 

C 
CC 

o 



1.0 



0.8 



0.4 



0.2 



II I 11 1 

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 

Quantità di antigene aggiunto in mg 



0.7 0.Ì 



Eccesso di anticorpo 
3-C 



Tipi di precipitato 

Equivalenza 





Eccesso di antigene 

% 



o E? 



alternanza di periodi di riacutizzazione e di periodi di. remissione. La pato- 
genesi è legata alla formazione di un autoanticorpo (fattore reumatoide) 
reagente con il frammento Fc delle IgG con formazione di IC che vengono 
intrappolati nei vasi della sinovia che va incontro ad una reazione infiam- 



^JL 



.RAZIONI IMMt'NOPATOGHNK 



materia che può provocare la distruzione delle cellule sinoviali e di quelle 

cartilaginee. 

La glomerulonefrite autoimmune, di cui si è parlato anche nel capitolo 
7 sull' Autoimmunità, si manifesta anche in seguito alla formazione di IC 
formati da antigeni streptococcici e relativi anticorpi che, venendo bloccati 
in corrispondenza dei capillari glomerulari, vi generano un processo infiam- 
matorio che può culminare in insufficienza renale. 



Le reazioni immunopatogene di TV tipo sono dette di ipersensibilità 

ritardata perché le prime manifestazioni patologiche compaiono a distanza 
di non meno di 24 ore (ma anche di 48-72 ore) dal contatto con l'antigene e 
si differenziano da tutte le altre reazioni di ipersensibilità perché non vengo- 
no mediate da anticorpi ma da cellule che sono essenzialmente i linfociti T 
(prevalentemente quelli CD4 + ma anche in alcuni casi i CD8 + ) tanto vero 
che esse possono essere presenti anche nei soggetti affetti da agammaglobu- 
linemia congenita (immunodeficienza consistente nell'incapacità di formare 
immunoglobuline). Anch'esse si manifestano al secondo contatto con l'anti- 
gene o ai contatti successivi al primo per cui constano di tre fasi: 

1) fase di sensibilizzazione, 

2) fase di scatenamento, 

3) fase di risoluzione. 

Sotto l'aspetto sperimentale, sono trasferibili da un animale sensibilizza- 
to ad uno che non è mai venuto in contatto con l'antigene sensibilizzante 
con l'inoculazione di linfociti e non con quella di siero. 

Le reazioni di ipersensibilità ritardata insorgono in Patologia umana in 



Figura 8.4 

Reazione di precipitazione "in vitro", (Per maggiori ragguagli si rinvia al Riquadro 8.5), 

A) Serie di provette in cui è avvenuta la reazione tra un antigene solubile ed il rela- 
tivo anticorpo (anch'esso solubile). Tutte le provette contenevano la stessa quan- 
tità di anticorpo mentre quella di antigene era progressivamente crescente (da 
sinistra verso destra), come indicato in B. Si noti la differente quantità di precipitato 
che si è formato. 

B) Con l'analisi ponderale della quantità di precipitato presente in ciascuna provet- 
ta, si ricava la "curva di precipitazione nella quale si distinguono la zona di ecces- 
so di anticorpo (a sinistra), la zona di equivalenza (al centro) e la zona di eccesso 
di antigene (a destra). 

C) Tipi di precipitato che si formano in ognuna delle tre zone. 

(Ripreso con modifiche da Sell S., Immunoiogy, Immunopathology and Immunity, 
Elsevier Science Publishing Company, Ine, 1987). 



-JL 



conseguenza della sensibilizzazione effettuala da numerosi antigeni ira cui i 
principali sono: 

a) costituenti di microrganismi intracellulari (come ad esempio il 
Mycobacterium tuberculosis), di miceli, di virus; 

b) composti dì origine vegetale (quali, ad esempio, una molecola presen- 
te nell'edera velenosa); 

e) molecole secrete da numerosi insetti; 

ci) agenti chimici come il nickel, il cromo, il berillio, lo zirconio e tantis- 
simi altri di natura organica; 

e) antigeni di istocompatibilità nel caso del rigetto dei trapianti; 

f) antigeni virionici espressi in associazione a molecole MHC di 1 classe 
nel caso di infezioni virali; 

g) autoantigeni della superficie cellulare in alcune malattie autoimmuni. 
In molti casi sìa la sensibilizzazione che io scatenamento avvengono a 

livello cutaneo tanto che si parla di dermatiti da contatto. 

Un esempio di utilizzazione diagnostica delle reazioni di ipersensibilità 
ritardata è dato dalla reazione alla tubercoluta che è un insieme di proteine 
del M. tuherculosis tra le quali quella dotata di maggiore attività è chiamata 
PPD (Purifica Protein Derivative) (vedi Riquadro 8.7). 

Nella fase di sensibilizzazione gli antigeni (proteine o composti che si 
complessano con proteine dell'organismo) sono captati e processati dalle 
cellule APC (essenzialmente macrofagi ed a livello cutaneo le cosiddette 
cellule di Langherans) che, dopo averli processati, li espongono sulla loro 
superficie in associazione a molecole di istocompatibilità di II classe. Il 
compesso MHC-antigene viene riconosciuto dai linfociti TCD4 + (T H 1) che 
hanno un TCR specifico per quei determinato antigene, i quali vengono sti- 
molati alla proliferazione. È stato calcolato che in un soggetto non sensibi- 
lizzato è presente nel sangue una sola cellula CD4 + fornita di un TCR capa- 
ce di effettuare tale riconoscimento su ogni milione di linfociti CD4 + men- 
tre dopo la sensibilizzazione la concentrazione di linfociti TCD4 + specifici 
per il complesso antigene- molecola MHC di II classe aumenta fino a rag- 
giungere la proporzione di 1 ogni 10.000 linfociti CD4 + , indice dell'espan- 
sione del clone linfocitario coinvolto nel riconoscimento. Nel contempo 
molti macrofagi che hanno fagocitato l'antigene migrano negli organi 
linfoidi secondari dove continua l'esposizione dell'antigene ed il riconosci- 
mento da parte dei linfociti T. Bisogna, difatti, tener presente che nel caso di 
infezioni virali, avvenendo la replicazione dei virus anche, se non soprattut- 
to, in cellule che espongono molecole MHC di I classe, il riconoscimento 
viene effettuato anche da linfociti T CD8 + , che riconoscono, come si è detto 
più volte, l'antigene in associazione a molecole MHC di I classe. 

Indagini recenti fanno ritenere che in questa fase, come del resto anche 
nella successiva, siano coinvolti i linfociti T con TCR y/8 presenti partico- 
larmente in corrispondenza della cute e delle mucose. 

Nella fase di scatenamento, causata da una rinnovata penetrazione del- 



'.IO' 



'-\TO(iì- 



<X> 

c 
o 

*N 

03 

*Q- 
"o 

Q> 

a. 



Eccesso 



Equivalenza 

■* »* 



Eccesso Ab 








Figura 8.5 

Formazione di immunocomplessi 

antigene in eccesso. 



15 



30 giorni 



'in vivo" in seguito ali' inoculazione di un 



l'antigene, questo viene fagocitato, processato ed esposto, in associazione a 
molecole MHC di classe II, dai macrofagi ed anche da altre cellule in grado 
di presentare l'antigene in associazione a molecole di MHC classe IL in 
particolare dalle cellule endoteliali che esprimono sulla loro superficie que- 
ste molecole dello MHC. I linfociti circolanti TCD4 + , con TCR specifico 
per l'antigene, che nel frattempo sono aumentati di numero, raggiungono, 
casualmente o perchè richiamati da citochine liberate dai macrofagi in 
seguito ad una lieve reazione flogistica causata dalla presenza dell'antigene, 
il sito dove questo è penetrato, lo riconoscono sulla superficie delle cellule 
APC, in associazione alle molecole di classe II dello MHC e si attivano. 
L'attivazione consiste nella derepressione di numerosi geni che codificano 
per citochine di tipo T H 1 le quali vengono liberate in eccesso. Alcune di 
queste, (soprattutto il TNF) stimolano le cellule endoteliali a produrre 
mediatori chimici vasodilatatori, tra i quali l'ossido nitrico (NO) è uno dei 
più potenti, e ad esprimere molecole di adesione alle quali aderiscono, tra- 
mite le loro molecole di adesione i leucociti (neutrofili, linfociti e monociti) 
che, in conseguenza di ciò, vengono bloccati in corrispondenza della parete 
vascolare alla quale si fissano per un certo tempo. In seguito essi attraversa- 
no le giunzioni interendoteliali e passano nel compartimento extravascolare, 



MNU NOl'A'RXJLNH 



Tabella 8.7. Ruolo dei macrofagi nel 
ritardata 



sersensibilità 



Fase di sensibilizzazione 


Fase di scatenamento 

Attrazione chemiotattica 


Fase di risoluzione 


Presentazione dell'antigene 


Distruzione dei micror- 


in associazione a molecole 


da parte di citochine liberate 


ganismi intracellulari. 


MHC di classe II ai linfociti 


dai linfociti. 


Amplificazione della 


TCD4 + 


Attivazione da parte di 


reazione infiammatoria 




costituenti microbici (LPS) T 


con distruzione tissutale. 




dell'IFN-ye di altre citochine. 


Produzione di fattori 




Biosintesi e secrezione 


dì crescita per i fibrobla- 




di citochine prof logistiche. 


sti con favorimento dei 




Presentazione dell'anti- 


processi di cicatrizza- 




gene ancora più efficiente 


zione e di fibrosi. 




per l'aumentata espres- 






sione di molecole MHC 






di classe II 





fenomeno questo favorito da alcune chemiochine (TL-8 e MCP-1) rilasciate 
dalle stesse cellule endoteliali. Si determina, in tal modo una reazione 
infiammatoria che comporta la formazione di un essudato ricco in fibrino- 
geno, in altre proteine plasmatiche ed in cellule infiammatorie. 

Le citochine liberate trovano recettori su molte cellule presenti nel foco- 
laio di flogosi (neutrofìli, eosinofili, endoteliociti, monociti) le quali vengo- 
no da esse attivate ad espletare determinate funzioni che nel loro insieme 
danno origine alla reazione. In particolare, sono i macrofagi, che sì forma- 
no per differenziazione dei monociti, i quali, una volta attivati soprattutto 
adopera deiriFN-% incrementano la produzione di radicali liberi dell'ossi- 
geno e di ossido nitrico. Se da un lato queste molecole contribuiscono a ren- 
dere più potente l'attività microbicida dei macrofagi, dall'altro incrementa- 
no il danno a carico dei tessuti, iniziato dagli enzimi lisosomiali, liberati dai 
neutrofìli e dai macrofagi stessi. 

In sintesi i macrofagi espletano diversi ruoli essenziali nella genesi, nel 
mantenimento e nella risoluzione delle reazioni di ipersensibilità ritardata 
che vengono riassunti nella Tabella 8.6. 

La fase di risoluzione si verifica in seguito all'eliminazione dell'antige- 
ne effettuata dai macrofagi ed è operata dai fibroblasti che, stimolati da 
alcune citochine, si moltiplicano e sintetizzano molecole di collagene. Si 
verifica così la cicatrizzazione che, quando è estesa, può portare alla fibrosi 
dell'organo in cui si è svolta la reazione. 



RKA/.lONi [\i\il NOR-VrCKU-NK 



Riquadro 8.7. Reazione alta tubercoiina 



La reazione alla tubercoiina (un insie- 
me di proteine presenti nei M. tubercuio- 
sis dì cui i! costituente attivo è una protei- 
na denominata PPD (Purìfied Protein 
Derivative) è un validissimo modello clini- 
co di ipersensibilità ritardata. Essa è 
usata per la diagnosi dì tubercolosi. La 
tubercoiina, posta su di una scarificazio- 
ne cutanea o inoculata nel derma, non 
determina alcuna reazione locale nei 
soggetti che non hanno subito l'infezione 
tubercolare mentre nei soggetti affetti da 
tubercolosi o che hanno superato l'infe- 
zione dà luogo (dopo almeno 24 ore) ad 
una reazione cutanea caratterizzata da 
indurimento ed eritema che regredisce 
nel giro di qualche giorno nei casi lievi, 
mentre in quelli gravi può indurre necrosi 
e la formazione di una piccola ulcera). 
L'intensità della reazione consente di 



valutare la gravità della malattia tuberco- 
lare. Nel corso dell'infezione i soggetti 
vengono sensibilizzati alla tubercoiina 
prodotta dai micobatteri mentre lo scate- 
namento della reazione avviene quando i 
linfociti T-CD4+ dei soggetti sensibilizzati 
vengono richiamati nel sito dove è stata 
posta o inoculata la tubercoiina. 

Nei decenni passati, quando la tuber- 
colosi imperversava, la maggior parte 
delle persone risultava positiva alia prova 
alla tubercoiina, mentre attualmente la 
maggior parte dei giovani è tubercolina- 
negativa perché non è mai venuta a con- 
tatto con il M. tuberculosis. Bisogna, però 
tenere presente che la vaccinazione anti- 
tubercolare induce sensibilizzazione per 
cui i soggetti vaccinati risultano tubercoli- 
na-positivi. 




TSH 



TSH 



TsAb 



Figura 8.6 

Possibili meccanismi patogenetici delie tireopatie autoimmuni. 



RKA/fOM IM\H \()\ } A\\Hi\ : .SÌ : . 



Questo tipo di ipersensibilità e sostenuto da anticorpi che, reagendo eoi 
bersaglio cellulare verso cui sono diretti, invece di determinare effetti cito- 
tossici, inducono stimolazione della cellula. Sì tratta di anticorpi diretti 
verso recettori di membrana. L'esempio più tipico è quello del morbo di 
Flajani-Basedow-Graves che è una malattia autoimmune della tiroide che 
provoca ipertiroidismo per eccessiva sintesi e liberazione di ormoni tiroidei 
da parte dei tireociti. La patogenesi della malattia consiste nella formazione 
di autoanticorpi per i recettori per il TSH (Thyroid Stimultaing Mormone) 
che, reagendo con questi, mimano l'azione del TSH e stimolano le cellule 
tiroidee a proliferare (donde la comparsa di gozzo, cioè di ingrandimento 
della tiroide) ed a sintetizzare ed immettere nel sangue una maggiore quan- 
tità di ormoni tiroidei con conseguente comparsa di ipertiroidismo (Fig. 
8.6). 



-i\ 



'^ IV 



t E 



9.1. Definizione e tipi di trapianto 

9.2. Sistema HLA e trapianti 

9.3. II rigetto dei trapianti 



Si intende per trapianto il trasferimento di cellule, di tessuti e di organi 
da un individuo, definito donatore, ad un altro, definito ricevente o ospite. Il 
trapianto viene aggettivato in varie maniere, indicate nella Tabella 9.1 a 
seconda del rapporto di specie tra donatore e ricevente e della parte del 



Tabella 9.1. Vari tipi di trapianto 



Tipo di trapianto 


Significato 


Reazione dell'ospite 


T. autologo o autotrapianto 


Trasferimento di celluie, 
di tessuti, di organi 
nello stesso individuo 


Accettazione 


T. singenico 


T. eseguito tra due individui 
geneticamente identici 
(gemelli monocoriali o animali 
di ceppi selezionati) 


Accettazione 


T. allogenico o 
aflotrapianto 


T. eseguito tra due individui 
deìla stessa specie ma 
geneticamente diversi 


Rigetto 


T. eterologo o xenogenico 
o xenotrapianto 


T. eseguito tra due individui 
di specie diversa (per es. 
babbuino-uomo) 


Rigetto 


T. ortotopico 


Quando l'organo trapiantato 
è impiantato neila sua sede 
naturale 


Dipende dal rapporto 
donatore-ricevente 


T. eterotopico 


Quando l'organo è trapiantato 
in una sede diversa da quella 
naturale 


Dipende dal rapporto 
donatore-ricevente 



'R.MM W'Ti !•. j WVX'C VMSMi Di HhM 



corpo in cui avviene f inipianio. lì primo esempio di trapianto di tessuto e 
consistito nella trasfusione di sangue, le cui regole sono state descritte nei 
capitolo precedente. 

Nel passato i tentativi di effettuare trapianti di organi furono pressoeehc 
esclusivamente limitati ai trapianti di cute con risultati estremamente sco- 
raggianti in quanto nella quasi totalità dei casi il frammento trapiantato 
andava incontro rapidamente ad una reazione flogistica seguita da necrosi. 



Lo studio sperimentale dei trapianti fu iniziato dopo la seconda guerra 
mondiale da Peter Medvvar, il quale, memore della base genetica che con- 
trolla la compatibilità delle trasfusioni di sangue, utilizzò ceppi selezionati 
di topi che, come è stato detto, sono geneticamente identici (come i gemelli 
monocoriali che derivano da un unico zigote) in quanto ottenuti per incrocio 
tra fratello e sorella per venti generazioni successive. I risultati ottenuti da 
questi primi esperimenti si possono riassumere nella maniera seguente: 

1) Il trapianto autologo è trattenuto e sopravvive. 

2) Il trapianto tra due animali dello stesso ceppo selezionato (t.singenico) è 
trattenuto e sopravvive. 

3) Il trapianto tra due topi di ceppo singenico diverso (t.alloeenico) è riget- 
tato. 

4) Gli ibridi di l a generazione (Fj) ottenuti dall'incrocio di due animali 
appartenenenti a ceppi singenici diversi accettano il trapianto provenien- 
te da ognuno dei genitori. 

5) Il trapianto proveniente dagli ibridi F s è rigettato sia dall'uno che dall'al- 
tro genitore. 

Si comprese così che l'attecchimento del trapianto è legato all'identità 
genetica tra donatore e ricevente e che il rigetto degli allotrapianti è causato 
da una reazione immunitaria del ricevente contro numerosi antigeni espressi 
sulla supeficie delle cellule trapiantate che vennero, pertanto, chiamati anti- 
geni di istocompatibilità. Si comprese anche che i geni codificanti per i sud- 
detti antigeni debbono essere polimorfici e codominanti. Difatti, gli ibridi 
Fj, in cui sono presenti un allele paterno ed uno materno, (tutti e due codifi- 
canti e, quindi codominanti) accettano il trapianto proveniente sia dall'uno 
che dall'altro genitore in quanto i loro linfociti riconoscono come propri gli 
antigeni di istocompatibilità espressi e dalle cellule paterne e da quelle 
materne. Al contrario, sia la madre che il padre rigettano il trapianto prove- 
niente dal loro ibrido F | in quanto i linfociti di ognuno di essi riconoscono 
come estranei i prodotti genici codificati dall'alide proveniente dall'altro 
genitore. 

Il prosieguo degli studi permise di identificare in tutti i vertebrati un 
insieme di geni che codificano per gli antigeni di istocompatibilità che 



.AITANTI I-; 1 VULCANISMI DI RIGHITI) 



venne chiamalo Complesso maggiore di istocompatibilità (Major 
Histocompatibility Complex, abbrevialo in MHC) il quale, inoltre, controlla 
numerose importanti funzioni della risposta immunitaria. Dapprima fu stu- 
diato il MHC murino, che venne localizzalo nel cromosoma 17 e chiamato 
H2, perché inizialmente si vide che esso codificava per il 2° antigene cristo- 
compatibilità tra quelli fino allora identificati. Successivamente si scoprì 
nel cromosoma 6 dell'Uomo la presenza del sistema omologo a quello H2 
murino è lo si definì sistema HLA (Human Leucocyte Antigens -Antigeni 
leucocitari umani) in quanto le molecole codificate dai geni in esso presen- 
ti vennero inizialmente identificate nei leucociti e chiamati antigeni o mole- 
cole di istocompatibilità. Il Riquadro 9.1 descrive sinteticamente il MHC 
umano e le prove adoperate per identificare il genotipio ed il fenotipo HLA. 
Da quanto detto si comprende che il trapianto nell'ambito della popola- 
zione umana, essendo sempre di tipo allogenico, salvo il caso che donatore 
e ricevente non siano gemelli monocoriali, è sempre suscettibile di rigetto. 
Per evitare che la reazione immune (sia anticorpo che celluìo-mediata) del 
ricevente porti al rigetto è necessario sottoporre i portatori di trapianto a 
terapia immunosoppressiva. Per effettuare questa si sono adoperati vari far- 
maci tra i quali, al momento, la ciclosporina si è dimostrata quello dotato di 
maggiore efficacia tanto da permettere per moltissimi anni la sopravvivenza 
e la funzione dell'organo trapiantato. Anche se è accertato che gli antigeni 
di istocompatibilità giuocano il ruolo più importante nella sensibilizzazione 
del sistema immunitario del ricevente e costituiscono il bersaglio della rea- 
zione immune dell'ospite, è altrettanto sicuro che il fenomeno del rigetto è 
molto più complesso e che molti aspetti patogenetici non sono stati ancora 

del tutto definiti. 

Il problema della reperibilità di organi di cadavere da utilizzare per tra- 
pianti è un problema estremamente complesso. Al momento sono in corso 
ricerche con lo scopo di riuscire ad ottenere con tecniche di ingegneria 
genetica maiali i cui organi possano essere utilizzati per trapianto in un rice- 
vente umano. 

Un trapianto di tessuto non vascolarizzato, che viene conseguentemente 
trattenuto dall'ospite, è quello della cornea. 

Gli organi maggiormente utilizzati ai fini del trapianto sono il rene, il 
cuore, il polmone, il pancreas ed il midollo osseo. 

Il trapianto allogenico di cuore è attuabile senza dover tener conto della 
compatibilità HLA in quanto in quesf organo si ha una limitatissima espres- 
sione degli antigeni di istocompatibilità. Tra donatore e ricevente deve, 
però, esistere compatibilità nell'ambito del sistema ABO. 

Il trapianto di midollo osseo, che si esegue con l'infusione endovenosa di 
cellule emopoietiche staminali prelevate dal midollo osseo, ha contribuito a 
far guarire molti pazienti affetti da gravi malattie del sistema emopoietico. 
Esso può essere sia autologo (con cellule midollari prelevate dallo stesso 
paziente in un momento di remissione della sua malattia), che allogenico, 



KK 



1. il sistema HLA e la tipizzazione HL 



Il complesso maggiore di istocompati- 
bilità (MHC) dell'Uomo, denominato HLA 
è composto da un insieme dì loci, distri- 
buiti in tre regioni distinte de! cromosma 
6. 

La regione di t classe comprende tre 
loci, chiamati rispettivamente HLA-A, 
HLA-B e HLA-C che codificano per pro- 
dotti espressi in quasi tutte le cellule del- 
l'organismo definiti molecole MHC di I 
classe ed altri loci che codificano per 
prodotti ai quali non si fa cenno in questa 
trattazione. 

La regione di II classe, definita 
anche D, comprende tre loci chiamati 
rispettivamente DP, DQ e DR che codifi- 
cano per prodotti espressi specialmente 
nelle cellule del sistema immunitario defi- 
niti molecole MHC di II classe. 

La regione di Ut classe comprende 
geni che codificano per i componenti dei 
sistema complementare, per le citochine 
TNF-oteTNF-p. 

Le molecole MHC di l classe (Fig. 
9.1) sono espresse da tutte le cellule 
nucleate dell'organismo e sono deputate, 
come è stato detto più volte, alla presen- 
tazione degli antigeni proteici ai linfociti T 
citotossici CD8 + i quali con il loro TCR 
non riconoscono gli antigeni proteici lìberi 
ma solo quelli presentati in associazione 
alle suddette molecole (restrizione 
MHC). L'espressione di determinate 
molecole di istocompatibilità giuoca un 
ruolo importante nella suscettibilità ad 
alcune malattie ma il motivo di tale asso- 
ciazione non è stato ancora definitiva- 
mente chiarito. Il rigetto degli allotrapianti 
è essenzialmente dovuto alla differenza 
degli antigeni d'istocompatibilità tra 
donatore e ricevente per cui i linfociti di 
questo riconoscono come estranee le 
molecole esposte sulle cellule dell'orga- 
no trapiantato ed imbastiscono verso di 
esse una reazione immunitaria che cul- 
mina nel rigetto. 

Le molecole di li classe (Fìg. 9.2) 
sono prevalentemente espresse sulle 



cellule del sistema immunitario (in parti- 
colare dai linfociti B e dai monoci- 
tì/macrofagi) e sono adibite alla presen- 
tazione dei peptidi antìgenici ai linfociti T 
helper CD4\ Esse nel rigetto dei trapian- 
ti giuocano un ruolo secondano in con- 
fronto alle molecole di I classe. 

Sia le molecole di I che quelle di II 
classe sono codificate da geni altamente 
pleomorfici ,cioè multiallelici, per il fatto 
che in ogni singolo locus è presente una 
sola delle numerose forme alternative 
possibili. Per esempio per il locus HLA-A 
sono stati identificati ben 49 possibili 
alleii. 

La nomenclatura universalmente 
adottata sia per gli aiìeli che per i loro 
prodotti designa con una lettera maiu- 
scola, preceduta dalla sigla HLA, il locus, 
seguita da un numero arabo; ad esempio 
HLA-B7 indica l'allele 7 del locus B. 

Si intende per aplotipo la costellazio- 
ne dì alleii facenti parte di un determinato 
locus dì un cromosoma. Poiché nell'uo- 
mo è presente un patrimonio diploide 
(cioè di 23 coppie di cromosomi), metà di 
origine paterna e metà di orìgine mater- 
na, e poiché ogni singolo cromosoma 
viene trasmesso dal genitore come unità, 
ciascun individuo possiede due aplotipi 
HLA, uno trasmesso dal padre ed uno 
dalia madre. 

Sia ìe molecole MHC di I classe che 
quelle di II classe sono glicoproteine for- 
mate da due catene polipeptidiche che 
formano una tasca in cui viene inserito il 
peptide antigenico per la presentazione 
ai linfociti. 

La dimostrazione sperimentale che 
alla base del rigetto di un trapianto allo- 
genico vi è una reazione immunitaria 
venne fornita con la reazione mista 
tinfocitaria: incubando in un terreno di 
coltura i linfociti del sangue periferico di 
due soggetti non identici i linfociti di un 
soggetto riconoscono come estranei 
quelli dell'altro e vanno incontro alla tra- 
sformazione blastica, evidenziabile 






morfologicamente con l'ingrandimento 
dei nucleo e con l'ingrossamento della 
cellula. Nel caso pratico di dover giudica- 
re il grado di compatibilità di un candida- 
to ricevente nei riguardi di un candidato 
donatore i linfociti di quest'ultimo vengo- 
no inattivati con radiazioni o con farmaci 
antìmìtotici con la conseguenza che la 
reazione si trasforma da bidirezionale in 
monodirezionale in quanto solo i linfociti 
del candidato ricevente, che non hanno 
subito alcun trattamento, possono anda- 
re incontro a trasformazione biastica 
dopo avere riconosciuto le molecole 
MHC espresse sulla superficie dei linfoci- 
ti del candidato donatore. L'intensità 
della trasformazione biastica è tanto 
maggiore quanto maggiore è la incompa- 
tibilità, cioè quanto maggiore è ta diffe- 
renza strutturale tra le molecole MHC del 
donatore in confronto a quelle dei rice- 
vente. L'entità della reazione viene deter- 
minata misurando l'incorporazione di 
timidina trìziata da parte delle cellule che 
hanno subito la trasformazione biastica, 
le quali proliferano. 

Nel caso dei trapianto del midollo 
osseo, si prende, anche, in considerazio- 
ne la reazione dei linfociti del possibile 



donatore su queìli del possibile ricevente 
ai fini di valutare il rischio di eventuale 
comparsa di GVHD (vedi testo). 

La tipizzazione (issatale HLA è una 
prova che serve a stabilire il grado di 
compatibilità (o di incompatibilità) tra i 
tessuti de! donatore e quelli dell'eventua- 
le ricevente ed è basata sull'identificazio- 
ne delle molecole MHC a mezzo dì anti- 
corpi monocionalì. Si tratta di una reazio- 
ne di linfocitotossicità che si esegue 
cimentando te cellule bersaglio (general- 
mente leucociti) con anticorpi anti-HLA di 
specificità nota in presenza di comple- 
mento. Le cellule che esprimono moleco- 
le di istocompatibilità riconosciute dal- 
l'anticorpo muoiono. Il riconoscimento di 
esse si effettua con particolari metodi di 
colorazione. 

La tipizzazione genomica HLA si 
esegue, quando il caso lo richiede, con 
sofisticate metodiche di biologia moleco- 
lare che si servono della tecnica dell'am- 
plificazione genica a mezzo delia reazio- 
ne polimerasica a catena (PCR = 
Polymerase Chain Reaction) che con- 
sente di copiare ed amplificare determi- 
nate sequenze di DNA. 



cioè con cellule midollari provenienti da un donatore compatibile. 

Esso merita un cenno particolare per una peculiarità che lo contraddistin- 
gue dai trapianti di tutti gli altri organi. Difatti, mentre in questi ultimi è suf- 
ficiente che il trapianto venga accettato dall'ospite, nel caso del trapianto di 
midollo osseo, bisogna tenere conto anche del fatto che tra le cellule midol- 
lari trapiantate, sono presenti i progenitori di cellule immunocompetenti; 
queste ultime sono in grado di riconoscere come estranee le cellule dell'o- 
spite e di imbastire verso di esse una reazione immunitaria: In ogni caso il 
ricevente, prima che si effettui il trapianto, viene totalmente irradiato e/o 
sottoposto ad adeguato trattamento farmacologico con farmaci citostatici al 
fine di eliminare tutte le sue cellule midollari, tra le quali molto frequente- 
mente cellule leucemiche e realizzare in tal modo: 

a) l'impossibilità del rigetto da parte dell'ospite verso il midollo trapian- 
tato che si ottiene con la distruzione di tutte le cellule staminali emo- 
poietiche presenti nel suo midollo, in quanto alcune di esse danno ori- 
gine a cellule immunocompetenti, 



Catena a 



Catena p 



extraceilulare 



CHO 



p 2 -Microgfobutina 




Citoplasma 




Regione 
extraceilulare 



338 
COOH 



Figura 9.1 

Molecola MHC di I classe del sistema 
HLA. 

È una glicoproteina con p.m. di 44 kDa costi- 
tuita da una catena proteica (detta a) di 338 
aminoacidi (aa) suddivisibile in 3 regioni, una 
extraceilulare idrofiia (dali'aa 1 all'aa 281), 
una intrarnembranacea idrofoba (dali'aa 282 
all'aa 306) ed una intracitoplasrnatica idrofila 
(dali'aa 307 all'aa 338). La regione extracel- 
lulare contiene tre domini, cioè regioni strut- 
turalmente distinte, definite ort, a2 e a3; il 
primo dominio costituisce il punto di attacco 
dì una breve catena glicidica (oligosaccaridi- 
ca), il secondo e ii terzo (sul lato destro della 
figura) contengono ognuno un ponte disolfu- 
ro (S-S). A questa catena giicoproteica si 
associa costantemente una pìccola proteina 
che è la P-2-microglobuiina. I domini crt e a2 
delimitano un solco che è la tasca dove viene 
allogato il peptìde antigenico che viene rico- 
nosciuto dai linfociti T CD8 + in associazione 
alle sequenze aminoacidiche dei domini sud- 
detti. 

Le mollecole HLA di I classe sono espresse 
da tutte le cellule nucleate umane; oltre che 
alla presentazione dei peptidi antigenici, essi 
fungono da recettori di segnali che vengono 
rilevati dalla porzione extraceilulare e trasdot- 
ti all'interno della cellula tramite la porzione 
intrarnembranacea e quella intracitoplasrnati- 
ca. 



Regione 

extracellulare 




Citoplasma 



COOH 



COOH 



Figura 9.2 

Molecola MHC di II classe del sistema 

HLA. 

È una glicoproteina con p.m. di circa 70 
kDa eterodimerica, cioè costituita da due 
catene, una pesante di 30-40 kDa (a) ed 
una leggera di 26-29 kDa (P), ognuna 
delle quali consta di tre regioni, extraceilu- 
lare, intrarnembranacea e intracitoplasrna- 
tica. Ciascuna catena ha nella regione 
extracellulare due domini (ot1 e a2; (31 e 
(52) contenenti ponti disolfuro. La tasca per 
il peptide antigenico è delimitata dai domi- 
ni al e 01. 

Le molecole MHC di II classe sono 
espresse da cellule che partecipano alla 
reazione immune (monocitì/macrofagi, T e 
B linfociti attivati). 



b) la preparazione ut un mieroambienie midollare monco a ricevere ade- 
guatamente le cellule. 

La più grave complicanza dei trapianto del midollo osseo e data, come si 
è appena accennalo, dalla possibilità che le cellule immunocompetentì, deri- 
vate dalle cellule staminali trapiantate, riconoscano come estranei gli anti- 
geni dì istocompalibilità dell'ospite con la conseguenza che esse imbasti- 
scono una reazione immune verso dì essi. Si tratta della reazione del tra- 
pianto verso l'ospite che provoca nel ricevente V insorgenza della cosiddetta 
malattia da reazione del trapianto verso l'ospite (GVHD che, significa grafi 
(trapianto) versus (nei riguardi) host (dell'ospite) disease (malattia). 

Esistono vari criteri per prevenire l'insorgenza della GVHD. o per ridur- 
ne l'intensità. Si può, quindi, affermare che il trapianto di midollo, eseguito 
in centri altamente specializzati, non è più un tentativo sperimentale ma rap- 
presenta una procedura terapeutica, capace in molti casi di ridare la salute a 
pazienti che, fino a non molto tempo fa, erano condannati a morte sicura. 



Si conoscono sotto l'aspetto cronologico della comparsa e sotto quello 
delle lesioni tissutali a cui va incontro r organo trapiantato vari tipi dì riget- 
to degli allotrapiantì che sono distinti in iperacuto, acuto e cronico. 

II rigetto iperacuto compare entro qualche giorno dal trapianto e si ha 
quando nel ricevente sono presenti anticorpi che reagiscono con antigeni 
presenti nelle cellule trapiantate. Ciò avviene nei soggetti che hanno avuto 
in precedenza molte trasfusioni o un altro trapianto o nelle donne plurìpare, 
sensibilizzate da antigeni fetali codificati dai geni presenti negli alleli di ori- 
gine paterna. Gli antigeni prevalentemente coinvolti sono quelli del gruppo 
ABO, ed antigeni leucocitari. L'organo trapiantato va incontro a necrosi per 
il fatto che gli anticorpi, dopo avere reagito con i corrispondenti antigeni a 
livello dei vasi, fissano il complemento i cui prodotti aggregano le piastrine 
e danneggiano la parete endoteliale inducendo una occlusione più o meno 
completa che riduce o sopprime l'apporto di ossigeno e dì sostanze nutriti- 
zie all'organo trapiantato. 

Il rigetto acuto interviene in un perìodo dì tempo compreso tra le due 
settimane ed un anno dopo il trapianto ed è mediato sia dai linfociti B che 
dai linfociti T CD4 + e CD8 + che hanno riconosciuto le molecole di istocom- 
patibilità presenti sulle cellule dell'endotelio vascolare dell'organo trapian- 
tato o peptidi da essi presentati. In alcuni casi sono gli anticorpi i maggiori 
responsabili di questo tipo di rigetto in quanto, dopo aver formato comples- 
si con i rispettivi antigeni, attivano il complemento, i cui prodotti inducono 
una flogosi grave in corrispondenza dell' intima vascolare. In altri casi, inve- 
ce, il danno è prodotto dai linfociti T citotossici e dai macrofagi attivati. Il 
danno a cui va incontro l'organo trapiantato è, quindi, sia anticorpo-mediato 






che cellulo-medialo. 

(I rigetto cronico si manifesta non prima di tre mesi ma può colpire 
anche a distanza di qualche anno. \ì opinione diffusa che esso rappresenti la 
conseguenza di una serie di danni eellulo-medìati dì tipo acuto, dì scarsa 
imponenza, ma sufficienti a determinare le stesse conseguenze che si hanno 
nelle reazioni dì ipersensibilità ritardala (vedi Paragrafo 8.5 del Gap. 8) e, 
cioè produzione di eitochine stimolanti i fibroblasti alla moltiplicazione ed 
alla produzione di collagene con la conseguenza che gradualmente il paren- 
chima dell'organo trapiantato viene distrutto e sostituito da estese cicatrici 
fibrotiche. 



1 



10.1. Dermi/ione 

10.2. Eziologìa e patogenesi dei tumori 

10.3. Tumori benigni e maligni 

10.4. La diagnosi dei tumori 

10.5. Criteri di nomenclatura e di classificazione dei tumori 

10.6. 1 sistemi di gradazione e stadiazione 

10.7. L'invasività neoplastica 

10.8. La metastatizzazione 

10.9. Il processo di cancerogenesi 

10.10. Oncogeni 

10.11. Geni oncosoppressori (antioncogeni) 

10.12. Geni che presiedono alla morte cellulare programmata 

10.13. L'immortalizzazione 

10.14. La proliferazione cellulare 

10.15. Rapporti tra sistema immunitario e tumori 

10.16. Epidemiologia dei tumori 



I tumori o neoplasie sono l'insieme di una popolazione di cellule somati- 
che che ha preso origine quasi sempre da una sola cellula dell'organismo 
che ha subito una serie sequenziale di peculiari danni genomici (mutazioni) 
trasmissibili alla progenie. 

Gli effetti primari provocati dalle mutazioni cancerogene sono i seguenti: 

1) acquisizione dell'autonomia moltiplicativa per sopravvenuta incapa- 
cità a sottostare ai meccanismi regolatori della proliferazione cellulare, 

2) riduzione o perdita della capacità di differenziativa, 

3) riduzione o perdita della possibilità di andare incontro a morte cellu- 
lare programmata. 

L'aumento progressivo della massa cellulare neoplastica dipende, 
quindi, essenzialmente dal fatto che un maggior numero di cellule 
tumorali si moltiplica ed un minor numero di esse muore con la con- 
seguenza che quelle che sopravvivono continuano anch'esse a molti- 
plicarsi. 

Agli effetti primari si aggiungono da caso a caso numerosi altri effetti 
consistenti nella comparsa di diverse caratteristiche morfologiche e funzio- 



H MORI 



nali che dipendono sempre da modificazioni dell'espressione genica causate 
da mutazioni o da perdila (deiezione) di geni o da espressione di geni che 
nella cellula normale sono silenti. 

Tutti i vari eitotipi presenti nell'organismo possono andare incontro alla 
'trasformazione neoplastica, quando hanno accumulato nel proprio geno- 
ma un certo numero di mutazioni a carico di determinati geni. Ciò significa 
che non esiste un solo tipo di tumore ma molti tipi di tumore, non solo per- 
ché numerosi sono i eitotipi presentì nell'organismo ma anche perchè da 
caso a caso possono variare l'intensità e la localizzazione del danno geno- 
mico. La variabile molteplicità dei siti genomici coinvolti nel fenomeno 
della trasformazione neoplastica spiega perchè le cellule neoplastiche esibi- 
scono fenotipi diversi, vale a dire comportamenti differenti, pur nell'ambito 
di un minimo comun denominatore consistente, come si è detto, nell'acqui- 
sizione dell'autonomia moltiplicativa che diventa illimitata nel tempo e 
nello spazio e nell'arresto della differenziazione. 

Non tutte le anomalie dell'accrescimento e della moltiplicazione cellula- 
re sono di tipo neoplastico. Un organo può ingrandirsi perchè le cellule 
parenchimali che lo costituiscono acquisiscono maggiori dimensioni (iper- 
trofia) o perchè aumentano di numero (iperplasia). Queste forme di accre- 
scimento non neoplastico sono reversibili, cioè suscettibili del rientro ad 
una condizione di normalità quando si esaurisce Io stimolo che ne ha deter- 
minato l'insorgenza. Ciò non avviene nell'accrescimento cellulare di tipo 
neoplastico che, una volta innescato, diventa irreversibile anche se viene a 
cessare la causa che ha provocato la trasformazione neoplastica. 

Il termine tumore, che letteralmente significa tumefazione, è stato conia- 
to sulla base dell'aspetto macroscopico della maggior parte dei tumori che 
si presentano molto frequentemente, ma non sempre, come una massa rile- 
vata sul sito anatomico di origine. 

Il termine neoplasia (dal greco veoa = nuova e nXaoTO = formazione), 
che letteralmente, significa neoformazione, è sinonimo del precedente ma 
prende in considerazione, più che l'aspetto esteriore della massa, il contenu- 
to cellulare della stessa che è costituito da cellule di "nuova formazione". 
Infine, il termine cancro dal latino "cancer" (granchio) è stato coniato sulla 
base dell'osservazione che le cellule neoplastiche nel corso della loro molti- 
plicazione formano propaggini che avvinghiano le cellule normali vicine e 
le distruggono, così come il crostaceo fa con le sue chele nei riguardi della 
preda. Il termine cancro fu inizialmente usato, come meglio si capirà dopo 
la lettura del Paragrafo 10.4, per indicare i tumori epiteliali maligni, ma suc- 
cessivamente esso ha assunto, sia pure impropriamente, un'ampiezza mag- 
giore indicante tutte le forme di neoplasie maligne tanto che la branca delia 
Medicina che si occupa dello studio dei tumori sotto gli aspetti eziopatoge- 
netico, diagnostico e terapeutico viene indistintamente definita coi termini 
di Cancerologia o di Oncologia (dal geco ovkoc massa e Xoyoo discorso). 



I tumori dell'uomo sono provocati da cause multiple che non sempre è 
possibile individuare. In alcuni casi una sola causa sembra essere in grado 
dì determinare la comparse dei tumori, come avviene, per esempio, per i 
tumori cosiddetti professionali perchè si sviluppano in soggetti che per 
motivi di lavoro sono stati esposti ad agenti (vari composti chimici o radia- 
zioni) che sono in grado di provocarne la comparsa negli animali da esperi- 
mento. L'insorgenza di una piccola aliquota di tumori è favorita da cause 
endogene, cioè da mutazioni che vengono trasmesse dai genitori alla prole o 
anche da squilibri ormonali dì vario tipo. 

Alla molteplicità delle cause corrispondono meccanismi patogenetici, se 
non identici, certamente molto simili tra loro nel senso che tutti gli agenti 
oncogeni (cioè capaci di indurre la comparsa di tumori) agiscono provocan- 
do mutazioni nel DNA in conseguenza delle quali i geni colpiti o non codi- 
ficano per i loro prodotti (delezione genica) o codificano per prodotti abnor- 
mi che, a seconda dei casi, o sono inattivi nella loro funzione o espletano 
una funzione abnorme. 



10.3, TUMORI BENIGNI E MALIGNI 

I tumori, in riferimento alle caratteristiche morfologiche delle cellule ed 
alle modalità di accrescimento e di comportamento nei riguardi dei tessuti 
limitrofi e dell'intero organismo, vengono suddivisi in due gruppi: quello 
dei tumori benigni e quello dei tumori maligni. 

/ tumori benigni sono costituiti da cellule che mantengono pressocchè 
inalterate le loro caratteristiche morfologiche e funzionali in confronto a 
quelle normali, pur esibendo autonomia moltiplicativa in quanto non rispon- 
dono ai meccanismi regolatori della proliferazione cellulare. Essi sono carat- 
terizzati da un tipo di sviluppo, che è detto espansivo (Fig. 10.1) in quanto 
comprime le cellule vicine senza disintegrarle, tanto che i tumori benigni 
che originano dall'epitelio ghiandolare (adertomi) sono spesso avviluppati 
da una capsula di tessuto connettivo fibroso che li delimita nettamente dai 
tessuti confinanti coi quali assumono un rapporto di contiguità. Lo sviluppo 
espansivo dei tumori benigni può causare compressione meccanica sui tes- 
suti vicini che conseguentemente risultano danneggiati come avviene, per 
esempio, nel caso di un adenoma dell'adenoipofisi che, comprimendo il 
chiasma ottico, è responsabile delia comparsa di gravi disturbi visivi. 
L'autonomia funzionale dei tumori benigni si manifesta non solo con l'inca- 
pacità a sottostare ai meccanismi di controllo della proliferazione cellulare 
ma anche con quella di sfuggire ai meccanismi omeostatici che regolano la 
secrezione dei loro prodotti; per questa ragione i tumori benigni (adenomi) 
delle ghiandole endocrine inducono la comparsa di una sintomatologia 



Ti "MOf<; 



A 



B 




*^ 



Figura 10.1 

A) Sviluppo espansivo di un tumore epiteliale benigno, nettamente delimitato da 

una capsula. 

B) Sviluppo infiltrativo di un tumore epiteliale maligno. Si notino ie ceilule neopla- 
stiche che si insinuano tra quelle normali. 

(Da R.E. La Fond Cancro: La cellula fuorilegge. Ed. Piccin 1984). 



dovuta ad un eccesso di produzione di ormoni in quanto le cellule adenoma- 
tose non risentono dei meccanismi omeostatici che regolano la funzione 
ormonosìntetica. J tumori benigni, una volta asportati, non recidivano. 

/ tumori maligni, invece, sono costituiti da cellule che appaiono morfo- 
logicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali. L'atipia 
morfologica, che è tanto più spiccata quanto più indifferenziato è il tumore, 
si manifesta con mancanza di uniformità nella forma e nelle dimensioni 
delle cellule (polimorfismo) e degli organuli cellulari, in particolare del 
nucleo che è frequentemente ipercromico ed in fase mitotica, Le mitosi pos- 
sono essere sia normali che atipiche (Fig. 10.2). Non esistono alterazioni 
morfologiche specifiche della cellula neoplastica, ma l'occhio dell'osserva- 



1 



'I "MOKI 



Alcune caratteristiche dei 
tumori sono: 



Benigno 




Cromosomi 
normali 




Evidente 
differenziazione 




Maligno 




Cromosomi 
anormali 




Scarsa 
differenziazione 




Frequenti 
divisioni 

Figura 10.2 

Alcune differenze morfologiche tra le cellule dei tumori benigni e quelle dei 

tumori maligni, 

(Da R.E. La Fond Cancro: La cellula fuorilegge. Ed. Piccin 1984). 



tore esperto riesce a riconoscere all'osservazione microscopica le alterazio- 
ni cellulari che nel loro insieme caratterizzano le cellule tumorali (Fig. 
10.2). Peculiare è il comportamento del tumore maligno nei riguardi dei tes- 
suti limitrofi che vengono infiltrati, e distrutti dalle cellule tumorali che si 
sostituiscono a quelle normali, fenomeno questo noto col termine di invasi- 
vita neoplastica. Nel caso, per esempio, di un tumore che prende origine 
dall'epitelio della mucosa intestinale, le cellule tumorali superano la mem- 
brana basale, che in condizioni normali delimita nettamente lo strato epite- 
liale dal derma sottostante, e si intromettono tra le cellule connettivali dap- 
prima e di poi nello strato muscolare ed infine nella sierosa, potendo deter- 
minare una vera e propria perforazione intestinale. L'infiltrazione delle cel- 
lule neoplastiche non si arresta di fronte alle parete dei capillari e delle 
venule che possono essere invase con la conseguenza che le cellule tumorali 
raggiungono il circolo sanguigno dando inizio a quel processo noto col ter- 
mine di metastatizzazione (Fig. 10.1B). Sospese nel sangue o nella linfa, le 
cellule tumorali costituiscono i cosiddetti emboli neoplastici, che vengono 
trasportati in siti distanti da quello in cui ha sede il tumore primario dove 
possono arrestarsi, fuoriuscire dal vaso sanguigno o linfatico e dare origine. 



Le ceiluie tumorali invado- 
no il tessuto circostante. 



Gruppi di ceiSuie tumorali 
vengono liberati nel cir- 
colo linfatico e sanguigno 
ove costituiscono emboli. 




Gli emboli circolanti ven- 
gono intrappolati in pic- 
coli vasi sanguigni. 



Le celìuie tumorali passa- 
no attraverso ìe pareti dei 
vasi ne! tessuto circostan- 
te, dove iniziano a moltipli- 
carsi. Il processo di diffu- 
sione può iniziare di 
nuovo. 



UZZ- 




Figura 10.3 A 

Invasione dei tessuti limitrofi e formazione di metastasi per via ematica da 

parte di ceiiufe tumorali maligne. 

(Da R.E. La Fond Cancro: La cellula fuorilegge. Ed. Piccin 1984). 



VM( 



moltiplicandosi, allo sviluppo di un tumore secondario, o metastasi (Fig. 
10.3À). La metastaii/za/ione è un fenomeno estremamente grave per l'or- 
ganismo in quanto trasforma il tumore da manifestazione patologica locale 
in malattia neoplastica che interessa tutto l'organismo. Un'altra caratteristi- 
ca dei tumori maligni è la recidiva, cioè la riformazione del tumore nel sito 
di origine dopo V asportazione chirurgica. La recidiva è un evento non raro 
in quanto, a causa della capacità infiltrativa nei confronti dei tessuti vicini, 
non sempre riesce possibile effettuare la rimozione chirurgica completa di 
tutte le cellule che costituiscono il tumore primitivo con la conseguenza che 
le cellule tumorali superstiti, continuando a moltiplicarsi, possono dare ori- 
gine alla comparsa di un'ulteriore localizzazione neoplastica. Le ampie 
resezioni chirurgiche costituiscono, quando attuabili, uno dei pilastri del- 
l'approccio terapeutico alle neoplasie maligne. I tumori maligni, infine 
danno luogo alla cachessia, cioè ad un progressivo e rapido decadimento 
dell'organismo che va incontro ad una notevole perdita di peso ed a feno- 
meni di apatia ed astenia. La cachessia è provocata dalla produzione di 
alcune citochìne da parte delle cellule tumorali, o anche da altre cellule del- 
l'organismo, tra le quali la meglio conosciuta è la cosiddetta cachessina, 
identificata con una citochina, il fattore di necrosi tumorale (TNF = Tumor 
Necrosis Factor). La Tabella 10.1 riassume le principali caratteristiche dif- 
ferenziali tra i tumori benigni e quelli maligni. 



10.4. LA DIAGNOSI DEI TUMORI 

Il sospetto diagnostico della presenza di un tumore sorge nel medico 



Tabella 10.1 Principali caratteristiche differenziali tra i tumori benigni 
e maligni 



Caratteristiche 


Tumori benigni 


Tumori maligni 


Velocità di crescita 


lenta 


rapida 


Atipie citologiche 


assenti 


presenti 


Mitosi 


assenti 


presenti 


Grado di differenziazione cellulare 


elevato 


scarso 


Capsula 


frequentemente presente 


assente 


Tipo di sviluppo 


espansivo 


infiltrante 


Danno ai tessuti vicini 


da compressione 


da sostituzione 


Invasione dei linfatici 


assente 


frequente 


Metastasi 


assenti 


possibili 


Recidiva 


assente 


possibile 


Effetto sul portatore 


locale 


generale 


Cachessia 


assente 


presente 



sulla ba.se dei sinionn soggettivi ed obiettivi presentali dal paziente che 
variano a seconda dell'organo in cui il tumore si e sviluppalo. 

La conferma diagnostica si ricava con ulteriori indagini eseguile con le 
metodologie della diagnostica per immagini {radiografia, tomografia assiale 
computerizzata, risonanza magnetica) ovvero, se il tumore è facilmente noi- 
gìungibile, con l'esame istologico eseguito su di un frammento bioptieo 
prelevato chirurgicamente o per agoaspirazione. 

Nel caso che il tumore sia maligno, si eseguono numerose altre indagini 
che hanno lo scopo di vedere se esso ha dato o meno giù luogo a metastasi. 

La prima possibilità di analizzare cellule di sfaldamento provenienti da 
un organo per la ricerca di cellule neoplastiche (esame cìto-oncologico) 
venne realizzata con l'esame microscopico dopo fissazione e adeguala colo- 
razione di strisci allestiti con il secreto vaginale prelevato a mezzo di una 
piccola spatola. Tale metodo, che dal nome del patologo che lo ideò è detto 
metodo di Papanicolau (o Pap-Test), ha avuto enorme diffusione in tutto il 
mondo e si è dimostrato molto utile ai fini della diagnosi precoce di neopla- 
sie del collo dell'utero, spesso del tutto asintomatiche, nonché per il ricono- 
scimento di processi infiammatori, di infezioni di vario tipo e di alterazioni 
cellulari che predispongono all'insorgenza di neoplasie (lesioni precance- 
rose). I risultati dell'esame citologico vaginale vengono espressi in classi 
come indicato dalla Tabella 1 0.2. 

Di recente, alcune alterazioni dell'epitelio della cervice uterina di incerta 
origine e suscettibili di trasformazione neoplastica, definite dal patologo 
americano Robbins col termine di displasìa, sono state unificate terminolo- 
gicamente come appartenenti ad una entità nosografica che è il carcinoma 
intraepiteliale o carcinoma "in sihT ed indicate col termine CIN (Cervical 
Intraepithelial Neoplasia) e suddivise in CIN I, CIN II e CIN III a secon- 
da del grado di crescente gravità. 11 carcinoma "in sita" è una neoplasia 



Tabella 10.2. Classi diagnostiche dell'esame citooncologico vaginale 
(Pap-Test) 



Classe I Striscio costituito da cellule esenti da alterazioni. 

Classe 11 Striscio caratterizzato sotto l'aspetto citologico dalia presenza 

di modeste alterazioni citoplasmatiche e nucleari non compati- 
bili con una condizione neoplastica ovvero dalla presenza di 
lesioni deponenti per un'infezione virale o batterica o fungìna 
o protozoaria. 

Classe II! Striscio che presenta cellule con anomalie nucleari e citopla- 

smatiche di dubbia interpretazione le quali danno adito al 
sospetto di probabile presenza di processo neoplastico. 

Classe IV Striscio con presenza di cellule con alterazioni di sicura natura 

neoplastica. 

Classe V Striscio con presenza di molte cellule neoplastiche. 



1 \U)H 



epiteliale, generalmente asintomatica non invasiva che tale può restare per 
mollo tempo ovvero può trasformarsi in carcinoma invaino. Se iì carcino- 
ma '7/; .v/7//" viene asportato con un intervento di piccola chirurgia, si ottiene 
la completa guarigione. La diagnosi precoce dei tumori costituisce il 
miglior mezzo ai fini del successo dell'ulteriore terapia. 

Il metodo citologico trova applicazione anche nella diagnosi di tumori 
interessanti la superficie di organi che comunicano con l'esterno: ad esem- 
pio la presenza di tumori dell'apparato urinario può essere svelata con l'esa- 
me citologico delle cellule presenti ne] sedimento urinario, quella di tumori 
dell'apparato respiratorio con l'esame dell'espettorato o del broncolavag- 
gio. 

Nei casi in cui è necessario intervenire chirurgicamente, l'esame istologi- 
co viene praticato con una tecnica dì rapida esecuzione al momento dell'in- 
tervento chirurgico (diagnostica intraoperatoria) su di un frammento della 
neoplasia che viene sezionato al microtomo congelatore ed osservato al 
microscopio dall' ìstopatologo ai fini della diagnosi istologica di benignità o 
di malignità in modo da consentire al chirurgo di giudicare il tipo di inter- 
vento più opportuno. 

All'indagine istopatologica, che rappresenta quasi sempre la tecnica più 
idonea ai fini diagnostici, si sono andate affiancando nel corso degli anni 
altre metodologie isto-immunochimiche, dapprima e di poi radioimmunolo- 
giche, citofluorimetriche e di biologia molecolare che consentono di pren- 
dere in considerazione fenomeni di grande interesse sia a scopo diagnostico 
che prognostico. 

Ai fini del monitoraggio post-operatorio è molto utile il dosaggio nel 
siero dei cosiddetti marcatori tumorali che sono molecole secrete dalle cel- 
lule tumorali e presenti nel sangue. Dopo la rimozione chirurgica del tumo- 
re o dopo un intervento chemioterapico o radioterapico si osserva una ridu- 
zione della concentrazione ematica del marcatore o anche la scomparsa di 
esso. Il dosaggio viene ripetuto periodicamente in quanto, in caso di recidi- 
va o di formazione di metastasi le cellule neoplastiche, secernendo il marca- 
tore, determinano un aumento della concentrazione ematica di esso. 



10.5. CRITERI DI NOMENCLATURA E DI CLASSIFICAZIONE 
DEI TUMORI 

Sulla base dell'osservazione che ogni citotipo dell'organismo può dare 
origine ad un tumore, è sorta la problematica di definire con un nome tutti i 
tipi di tumore. È stato calcolato che, sotto l'aspetto macroscopico, i tumori 
superano il centinaio di forme diverse mentre sotto quello microscopico 
superano il migliaio ma si ritiene unanimamente che tale numero appare 
suscettibile di un ulteriore aumento grazie all'introduzione nella pratica dia- 
gnostica di tecniche di biologia molecolare che consentono di mettere in 



evidenza le alterazioni genomiehe che sono alla base delle manifestazioni 
ienotipiehe. 

^ ^ Sia la nomenclatura che la classificazione dei tumori si basano suH'iden- 
tilieazìone del tessuto di origine della neoplasia {criterio istogenetico). 
caratteristica questa svelatale eon l'esame istologico. Talora le caratteristi- 
che morfologiche delle cellule neoplastiche non consentono all'osservatore 
di definire il tessuto di origine di una neoplasia: in questi casi si usa la defi- 
nizione dì tumori altamente anaplastici o altamente indifferenziati. Da 
alcuni anni, però, con metodi immunoistochìmiei è possibile individuare la 
presenza di molecole caratteristiche di ogni citotipo (ad esempio la citoche- 
ratina nel caso dei tumori di origine epiteliale e la vimentina in quelli di ori- 
gine mesenchimale), ciò permette di risalire al tessuto da cui il tumore ha 
avuto origine. Si farà cenno in questa sede soltanto alla nomenclatura dei 
più frequenti tumori benigni e maligni derivanti dai vari tessuti dell'organi- 
smo, omettendo di menzionare i termini con cui vengono indicati un gran 
numero di altre neoplasie di meno frequente riscontro. 

T tumori benigni dell'epitelio di rivestimento (della cute e delle varie 
mucose) si presentano macroscopicamente con l'aspetto di una protuberan- 
za che emerge dalla superficie del tessuto da cui hanno preso origine ed alla 
quale aderiscono direttamente o per mezzo di un peduncolo. Si tratta dei 
cosiddetti polipi che sono costituiti da una parte centrale connettivale che 
forma lo stroma della neoplasia in cui sono contenuti i vasi sanguigni, i lin- 
fatici ed i nervi (asse vascolo connettivale) rivestita da cellule epiteliali 
esenti da atipie che esibiscono caratteristiche morfologiche eguali, o almeno 
molto simili, a quelle del tessuto di origine. Un altro tumore benigno dell'e- 
pitelio di rivestimento, anch'esso ad architettura vegetante, è il papilloma 
che si distingue dal polipo perchè il suo peduncolo vascolo connettivale si 
ramifica in varie direzioni con diramazioni papillari molto sottili rivestite da 
epitelio simile a quello dell'epitelio di origine. Non è raro il caso che i 
papillomi, soprattutto quelli che derivano dall'epitelio vescicale recidivino 
dopo asportazione chirurgica o vadano incontro a trasformazione maligna 
ed è per questa ragione che alcuni istopatologi considerano il papilloma 
vescicale una neoplasia potenzialmente maligna, tanto da definirla carcino- 
ma allo stadio zero. Un'altra neoformazione benigna dell'epitelio di rivesti- 
mento è la verruca, che è una neoformazione appiattita, anch'essa fibroepi- 
tehale, rivestita da epitelio molto ricco in strato corneo (ipercheratosico) 
della quale si conoscono diverse varietà, alcune delle quali ad eziologia 
virale. 

I tumori maligni dell'epitelio di rivestimento, che sono chiamati epite- 
liomi o carcinomi, si presentano di solito macroscopicamente con un aspet- 
to molto vario e con margini mal delimitati dal tessuto circostante. Spesso 
la consistenza è dura e non rari sono i fenomeni emorragici e necrotici che 
possono anche dar luogo alla formazione di ulcere. Le due forme più fre- 
quanti sono Y epitelioma basocellulare , detto anche basalioma perchè pren- 



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de origine dalla prolifera/ione di cellule dello siralo basale e 
spinocellulare o squamoso che si caratterizza per la presenza di agglomera- 
li concentrici di cellule corneificanti che formano aree di eheralinixzazione 
definite "perle cornee". Si tratta di due tumori che, oltre che per le caratteri- 
stiche istologiche, si contraddistinguono per il comportamento biologico in 
quanto il primo, pur essendo meno differenzialo, è molto invasivo nei con- 
fronti del derma sottostante ma metastatizza solo eccezionalmente mentre il 
secondo, pur essendo più differenziato, forma frequentemente metastasi. 

I tumori benigni dell'epitelio ghiandolare sono chiamati adenomi. Essi 
riproducono generalmente in maniera abbastanza fedele V architettura della 
ghiandola di origine ma, in non pochi casi, esibiscono modificazioni che 
danno luogo a varietà particolari. Tipi particolari di adenoma sono il cistoa- 
denoma. nel quale le strutture ghiandolari formano dilatazioni cistiche 
ripiene di secreto nel quale possono immettersi proliferazioni papillari pro- 
venienti dall'epitelio di rivestimento delle cisti (cistoadenoma papillifero). 
Un'altra varietà di adenoma è il fibroadenoma della mammella, di tutt' al- 
tro che raro riscontro in donne di giovane età, nel quale la proliferazione 
dell'epitelio ghiandolare si associa a quella del connettivo. Il fibroadenoma 
rappresenta un esempio di tumore misto, cioè di una neoplasia costituita da 
cellule provenienti da due o più tessuti diversi. Un altro tumore misto è 
quello delle ghiandole salivari, in particolare della parotide, che risulta 
costituito da vari citotipi e che può presentarsi sia in forma benigna che 

maligna. 

I tumori maligni dell'epitelio ghiandolare sono detti adenocar cinomi, 

quando sono alquanto differenziati con la conseguenza che in questo caso la 

loro architettura ricorda quella della ghiandola di origine mentre sono detti 

carcinomi quando sono più indifferenziati e si presentano costituiti da isole 

cellulari o da cordoni cellulari solidi che formano strutture del tutto diverse 

da quelle ghiandolari. 

La Tabella 10.3 riassume i termini usati nella nomenclatura dei principali 
tumori epiteliali e la Figura 10.3B illustra schematicamente l'architettura di 
alcuni tumori epiteliali benigni e maligni. 

i tumori benigni del tessuto connettivo sono detti anche tumori mesen- 



Tabella 10.3. Nomenclatu ra dei principali tumori benigni e maligni epiteliali 

Tessuto di origine Tumori benigni T umori maligni 

Epitelio di rivestimento Polipo 

Papilloma 
Verruca 



Epitelio ghiandolare 



Adenomi 



Epiteliomi (o anche carcinomi) 



Adenocarcinomi (o carcinomi se 
scarsamente differenziati) 



I 'H'MON 



n ben 






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*> 



tumori maligni 
h i 








m 



n 



"^"^ ^t8S^t 



Figura 10.3 B 

Struttura schematica di alcuni tumori epiteliali (aspetto macroscopico)- 

a) Polipo; b) Polipo adenomatoso; e) Polipo angiomatoso; d) Papiiloma; e) 
Adenoma papillifero; f) Adenoma cistico papillifero; g) Carcinoma papillare; h) 
Carcinoma nodulare; /) Carcinoma ulcerato; f) Carcinoma cistico; m) Carcinoma 
multifocafe; n) Carcinoma diffuso; o) Carcinoma stenosante. 



chimali, essendo il mesenchima il tessuto embrionale che dà origine per 
differenziazione al sangue, ai vasi e a tutti i tipi di tessuto connettivo. Essi 
vengono indicati col nome del tipo di tessuto connettivale di origine seguito 
dal suffisso orna (Tab. 10.4) ma non sono rare le eccezioni a questa regola 
generale. La struttura microscopica dei tumori connetti vali ricorda quella 
del tipo di tessuto connettivale dal quale hanno preso origine sia per quanto 
riguarda la forma delle cellule che l'aspetto della sostanza intercellulare da 
queste sintetizzata e secreta. 

La nomenclatura dei tumori connettivalì maligni (e, quindi, la classifi- 
cazione degli stesssi) tiene in gran conto il grado di differenziazione delle 
cellule tumorali. Essi sono definiti sarcomi (dal greco aap%oa = carne, per 
l'aspetto carnoso da essi esibito) e vengono distinti in sarcomi Mastici o 
differenziati se il grado di differenziazione evidenziabile dalla morfologia 



[ Ts'MOR 



Tabella 10.4, Principali tumori mesenchimaì 
Tessuto di origine 



Tumori benigni 



benigni e maligni 
Tumori mal 



Connettivo fibroso aduito 



Fibroma 



Fibrosarcoma 



Connettivo fibroso embrionale 


Mixoma 


Mixosarcoma 


Connettivo cartilagineo 


Condroma 


Condrosarcoma 


Connettivo osseo 


Osteoma 


Osteosarcoma 


Connettico adiposo 


Lipoma 


Lìposarcoma 


Tessuto muscolare liscio 


Leiomioma 


Leiomiosarcoma 


Tessuto muscolare striato 


Rabdomioma 


Rabdomìosarcoma 


Tessuto vascolare 


Angioma 


Angiosarcoma 


Tutti i tipi di tessuto connettivo 




Tumori maligni anaplasticì: 
Sarcoma rotondoceilulare 
Sarcoma fusoceilulare 
Sarcoma pleomorfo 



delle cellule consente di individuare il tipo di connettivo di origine ed in 
sarcomi anaplasticì o indifferenziati che sono neoplasie ad elevatissimo 
grado di malignità biologica e clinica con una composizione cellulare che, 
sotto l'aspetto morfologico, non trova riscontro in nessun tessuto connetti- 
vale normale. 1 sarcomi differenziati vengono definiti a seconda del tessuto 
di origine di cui esibiscono molte caratteristiche, pur presentando le cellule 
molte atipie e pur essendo notevolissima la densità cellulare a discapito 
della sostanza fondamentale (fibrosarcoma, lìposarcoma, condrosarcoma, 
etc). I sarcomi indiffereneziati, invece, vengono definiti a seconda della 
fonila delle cellule neoplastiche che può essere rotonda, fusata o varia per 
cui si parla rispettivamente di sarcomi rotondocellulari, fusocellulari o 
pie omorfi (Tab. 10.4). 

I tumori dei tessuti emolinfopoietici che prendono origine dalle cellule 
staminali emopoietiche del midollo osseo sono definiti leucemie mentre 
quelli che prendono origine dai linfociti maturi sono detti linfomi La clas- 
sificazione di tali forme neoplastiche è molto complessa ed in continuo 
aggiornamento a causa delle recenti scoperte che hanno permesso di identi- 
ficare marcatori di membrana delle cellule ed aberrazioni cromosomiche 
caratteristiche di ogni forma. 

Due sono gli errori cellulari fondamentali che si verificano nel processo 
leucemico: da un lato l'abnorme proliferazione della progenie della cellula 
staminale trasformata, che è un fenomeno comune a tutte le neoplasie, e 
dall'altro il blocco maturativo di essa che comporta l'arresto della differen- 
ziazione in una tappa che precede quella terminale con conseguente accu- 
mulo nel midollo o anche passaggio nel sangue di elementi immaturi che 
non possono esercitare la loro funzione. Una prima distinzione delle leuce- 
mie viene fatta in forme acute e forme croniche. Tale distinzione venne for- 
mulata sulla base dell'osservazione che alcune forme, che vennero definite 
acute, conducevano molto rapidamente a morte il malato mentre altre defi- 



■rr\iof 



nitc croniche, permettevano una soprav\ ivenza di maggiore durala. 
Attualmente, poiché gli interventi terapeutici consentono una buona soprav- 
vivenza anche dei pazienti affetti da forme leucemiche acute, il significalo 
delle aggettivazione va inleso nel senso che nelle forme acute la cellula sta- 
minale emopoietica subisce il blocco maturativi) in uno stadio molto preco- 
ce mentre nelle forme croniche il blocco riguarda stadi più avanzati di diffe- 
renziazione. 

Le leucemie lìnfoidi derivano dalla trasformazione neoplastica di un pro- 
genitore dei linfociti T o B e si distinguono in acute e croniche non solo e 
non tanto per il decorso quanto, come si è appena detto, in riferimento al 
grado di differenziazione del progenitore linfoide da cui hanno preso origine. 

Le leucemie mieloidi, anch'esse distinte con lo stesso criterio in acute e 
croniche, vengono classificate sulla base della linea di differenziazione 
(monocitica, megacariocitica, granulocitica). 

Sotto il termine di eritroleucemie sono compresi quei tumori che origi- 
nano per trasformazione neoplastica di un progenitore della linea eritroide, 
che in condizioni fisiologiche da luogo alla formazione degli eritrociti. 

Anche la classificazione dei linfomi è molto complessa. Una prima 
distinzione divide i linfomi in due gruppi principali che sono i linfomi tipo 
Hodgkin (caratterizzati dalla presenza di cellule multinucleate, dette cellule 
di Reed-Sternberg) e linfomi non Hodgkin o linfocitici di cui si conoscono 
diverse varietà. 

Sia nelle leucemie che nei linfomi sono state messe in evidenza vari tipi 
di alterazioni cromosomiche. 

I tumori plasmacellulari rappresentano un gruppo alquanto eterogeneo 
di neoplasie della linea maturativa B costituiti dalla progenie di una plasma- 
cellula che ha subito la trasformazione neoplastica. Tali tumori, noti anche 
col termine di plasmocitoma o di mieloma multiplo rappresentano l'esem- 
pio più chiaro delle neoplasie ad origine monoclonale e di tumori funzio- 
nanti in quanto secernono un eccesso della immunoglobulina prodotta dalla 
cellula da cui hanno preso origine che, passando nel sangue, costituisce un 
picco globulinico omogeneo svelabile elettroforeticamente ed indicato 
come componente M (da mieloma). Una varietà di plasmocitoma è la 
macroglobulinemia di Waldenstrom, caratterizzata dalla sintesi di IgM. 

Molte volte nei plasmocitomi la sintesi deH'immunoglobulina è alterata 
in quanto le cellule tumorali producono e secernono nel sangue un eccesso 
di catene leggere (proteina di Bence- Jones) che viene filtrato dal glomeru- 
lo renale e passa nelle urine. La proteina di Bence-Jones viene in parte rias- 
sorbita dagli epiteli dei tubulo renale che subiscono un grave danno che può 
culminare nell'insufficienza renale. 

Anche il sistema melano/oro, costituito dai melanociti che sono cellule 
che originano dalla cresta neurale e durante lo sviluppo migrano in determi- 
nati epiteli dove sintetizzano il pigmento melanina, può dare origine a 
tumori che possono essere benigni e maligni. Quelli benigni, detti nevi, 



sono presenti dì solilo alla nascita o compaiono nei primi anni oi vita e sono 
localizzali in sede intraepiteliaie dove rimangono generalmente quiescenti o 
regrediscono (nevo nevoceìlulare): Talora, però, le cellule neviehe possono 
andare incontro ad iperpìasia e raggiungere la giunzione ira epitelio e con- 
nettivo formano il cosiddetto nevo giunzìonale che. in seguito alla compar- 
sa di fenomeni displastici, può subire un aggravamento trasformandosi in 
nevo displastico che è una tipica lesione precancerosa in quanto può subire 
la trasformazione maligna. In seguito all'accumulo di mutazioni, una cellula 
nevica può dare origine ad un tumore maligno che ò detto melanoma. La 
prevenzione di questo tumore di spiccata malignità consiste nelì'evìtare la 
prolungata esposizione ai raggi solari e nell'ispezione delle zone superficia- 
li del corpo in modo da chiedere il parere del dermatologo se si osservano 
irregolarità di comportamento in un nevo. U asportazione chirurgica di un 
nevo displastico previene l'insorgenza del melanoma. 

Molto complessa è anche la classificazione dei tumori del sistema ner- 
voso ì quali, sulla base del criterio istogenetico vengono suddivisi in : 

a) tumori delle cellule neuroepiteliali, 

b) tumori delle guaine nervose, 
e) tumori delle meningi. 

Nella Tabella 10.5 vengono indicati alcuni dei termini più frequentemen- 
te usati. 

Si ricordano, infine, alcuni tumori che prendono origine da citotipi che 
non sono fisiologicamente costantemente presenti nell'organismo adulto. 
Alcuni derivano dalia placenta (mola vescicolare, corionepitelioma) ed altri 
dai tessuti embrionali. Tra questi ultimi particolare importanza rivestono i 
teratomi, costituiti da tessuti che fisiologicamente non sono presenti nel sito 
in cui il tumore insorge. Accanto ai teratomi maligni, fortemente anaplasti- 
ci, si conoscono molti teratomi benigni, generalmente presenti nell'ovaio o 
nel testicolo. Nell'ovaio il teratoma si presenta molte volte sotto forma di 
cisti nella cui cavità sono presenti, indovati in una trama connettiva^, tessu- 
ti differenziati di vario tipo, quali strutture ossee o cartilaginee, capelli, cute 



Tabella 10.5. Nomenclatura di alcuni tumori del sistema nervoso 



Tumori degli elementi 


Tumori delle 


Tumori delle 


neuroepiteliali 


guaine nervose 


meningi 


T. astrocitari (Astrocìtomi) 


Neurilemmomi 


Meningiomi di 


T. deil'oligodendroglia (Gliomi) 


(Neuromi) 


vario tipo 


T, dell'ependima (Ependimomi) 


Schwannomi, 


Sarcomi meningei 


T. neuronali (Gangliocìtomi 


Neurofibromi) 




e GangSiogiìomi 






T. embrionali (Gliobiastomi, 






Meduliobtastomi) 







-1 






etcì. II nome di cisti dermoide e stalo conialo per indicare la frequenza con 
cui in essa sono presemi elememi tipici dei derma ma, in realtà, timi i vari 
tipi di tessuto possono essere rappresentati, compreso quello nervoso. 

U criterio istogenetico che, come e slato detto, è quello maciiiormente 
seguito ai tini, oltre che della classificazione, anche della nomenclatura dei 
tumori subisce inevitabili eccezioni: alcuni tumori vengono indicati col 
nome derivato dall' organo e non dal tessuto di origine (epatoma. timoma 
ipernefroma, tumore del giorno carotideo, etc), per altri si adopera un termi- 
ne funzionale (ad esempio immunobìastoma, insulinoma. etc) mentre altri 
ancora vengono idicati eoi nome dello scopritore (linfoma di Hodgkin. sai- 
coma di Ewing, tumore di Wilms, etc). 



Si intende per gradazione l'identificazione del grado di malignità di un 
tumore rilevabile all'esame istologico sulla base delle atipie citologiche 
delle cellule tumorali, che sono indice del grado di differenziazione La gra- 
dazione procede attraverso quattro gradi che vengono indicati coi numeri 
romani da I a IV, indicando col grado I i tumori bene differenziati e col 
grado IV quelli molto sdifferenziati o anaplastici: 



Grado I 



tumori costituiti da cellule molto differenziate, 



Riquadro 10.1. Differenziazione 



Per differenziazione o differenzia- 
mento si intende il processo di cam- 
biamento delia struttura e delle fun- 
zioni di una cellula, di un tessuto o di 
un organo durante lo sviluppo ontoge- 
netico (prenatale) con la comparsa di 
caratteristiche morfologiche, biochimi- . 
che e funzionali caratteristiche. In altri 
termini con la differenziazione si ottie- 
ne la specializzazione funzionale tipi- 
ca di una cellula, di un tessuto, di un 
organo (Fig. 10.4). 

In particolare, per differenziazione 
cellulare si intende anche il processo 
per cui alcune cellule che originano 
da un precursore comune acquistano 
caratteristiche morfologiche e funzio- 



nali specifiche e diverse da caso a 
caso. L'esempio esplicativo è dato 
dall'emopoiesi. Tutte le cellule emati- 
che prendono origine dallo stesso tipo 
di cellula staminale presente nel 
midollo osseo, il quale forma, a 
seconda degli stimoli che riceve, gii 
eritrociti, ì linfociti, i monociti macrofa- 
gi, i granulociti neutrofiìi, i granulociti 
basofili, i granulociti eosinofili e le 
piastrine che sono gli elementi maturi, 
cioè differenziati. 

La differenziazione avviene attra- 
verso varie tappe, ognuna caratteriz- 
zata da caratteristiche morfologiche e 
funzionali peculiari. 



1 'IVMORI 




Figura 10.4 
Differenziazione cellulare. 

Le cellule cambiano aspetto morfologico e caratteristiche funzionali per fenomeni 

di depressione genica senza che il DNA risuiti alterato. 

(Da R.E. La Fond Cancro: La cellula fuoriiegge. Ed. Piccin 1984). 



Grado II = tumori costituiti da cellule con differenziazione di medio 

grado, 
GradoIII = tumori costituiti da cellule con differenziazione di basso 

grado, 
Grado IV = tumori costituiti da cellule indifferenziate. 
Grado X = tumori costituiti da cellule il cui grado di differenziazione non 

è definibile. 
Molto utile ai fini prognostici ed anche terapeutici si è dimostrata la 
valutazione dello stadio di sviluppo di una neoplasia maligna (stadiazione) 
che prende in considerazione l'entità della diffusione della stessa sia in ter- 
mini di invasività dei tessuti più vicini che in termini di invasione dei linfo- 
nodi e di formazione di metastasi. I criteri di valutazione dell' invasività dei 
tumori maligni sono stati per molti anni piuttosto eterogenei sia perché 
variavano da neoplasia a neoplasia sia perché, si servivano di un'indicazio- 



-i 



ne non univoca (A. R. (\ o\ vero 1. IL IIL IV a seconda delia progressiva 
gravita). Da alcuni anni essi sono siati uniformali da due Organismi interna- 
zionali. rOrgani/./a/.ione Mondiale della Sanità e l'Unione Internazionale 
contro il Cancro che hanno definito i parametri utili allo scopo fornendo 
una nomenclatura unitaria che favorisce la comprensione dei dati da parie dì 
tutti gli operatori sanitari, indipendentemente dalia nazionalità, con consc- 
guente facilitazione della collaborazione internazionale e con un migliora- 
mento notevole della prognosi e della terapia che viene generalmente effet- 
tuata con l'ausilio dei vari protocolli terapeutici allestiti per ogni tipo di 
neoplasia e per ogni stadio del suo sviluppo. Si tratta dei sistema di classifi- 
cazione "7lN,M ,f così definito perchè prende in considerazione: 
1 ) le dimensioni del tumore primario (T per tumore), 

2) lo stato dei linfonodi regionali (N per linfonodo), 

3) l'assenza o la presenza di metastasi (M per metastasi). 

L'aggiunta di numeri alla lettera T (T1,T2,T3, T4) indica l'aumento gra- 
duale delle dimensioni del tumore primario e/o l'estensione locale dello 
stesso. Si adoperano numeri da 1 a 4 corrispondenti a valori che variano a 
seconda della regione interessata. Si adoperano, inoltre le seguenti sigle: TO 
nel caso che in presenza di metastasi non si sia giunti air identificazione del 
tumore primitivo, TX, nel caso che manchino i requisiti minimi per giunge- 
re alla definizione del tumore primitivo, Tis per indicare il carcinoma "in 
situ", una particolare forma di carcinoma non invasivo, costituito da cellule 
con evidenti atipie morfologiche, a sede intraepiteliale, che non supera la 
membrana basale e che può avere un duplice destino: rimanere silente come 
tale ovvero diventare invasivo oltrepassando la membrana basale e forman- 
do eventalmente metastasi. 

Analogamente per quanto riguarda i linfonodi, 

- NO indica l'assenza di interessamento linfonodale, NI, N2, N3 indicano 
il coinvolgimento progressivo dei linfonodi regionali, N4 indica l'interessa- 
mento dei linfonodi juxtaregionali ed NX la mancanza dei requisiti minimi 
per definire i linfonodi regionali. 
Per quanto riguarda le metastasi: 
MO indica l'assenza di segni di metastasi 
MI, presenza di segni di metastasi e 
MX metastasi non accertabili. 

A sua volta la categoria MI viene suddivisa secondo le sedi delle princi- 
pali localizzazioni metastatiche che vengono indicate con le prime lettere 
indicanti in lingua inglese l'organo sede di metastasi (ad es PULmonary = 
polmoni, OSSeous = scheletro, BRAin = encefalo, HEPatic = fegato, 
LYNphonodes = linfonodi, SKIn = cute, etc). 

L'applicazione del sistema TNM è subordinata alla conferma istologica 
della diagnosi clinica ed alle osservazioni eseguite durante l'intervento chi- 
rurgico. Queste ultime osservazioni formano l'oggetto della cosiddetta clas- 
sificazione istopatologica pTNM, dove p sta per post-chirurgica. Si prende 



A 



'i 'MOKI 



Tabella 10.8, Stadiazione dei turni 
Stadiazione : Classificazioni 



Stadio 



Situazione osservata 



T1. 



T1, N1, M0 



Tumore circoscritto di diametro infe- 
riore a 3 cm, senza interessamento 
iìnfonodale, con apparente assenza 
di metastasi. 

Tumore dì diametro inferiore a 3 cm 
con interessamento dei linfonodi re- 





T2 , NO, M0 


| gìonali e con apparente assenza dì 
metastasi. 

Tumore di diametro superiore a 3 cm. 
senza interessamento Iìnfonodale e 
con apparente assenza di metastasi. 


Stadio II 


T2, N1,M0 
T2-3, N2, M0 


Tumore di diametro superiore a 3 
cm con interessamento dei linfonodi 
regionali e con apparente assenza 
di metastasi. 

Tumore di diametro superiore a 3 
cm con invasione dei linfonodi juxta- 
regionali e con apparente assenza 
di metastasi. 


Stadio III 


T1.2.3, N1-2, MO 


Tumore di qualsiasi dimensione infil- 
trante i tessuti circostanti con coìn- 
volgimento Iìnfonodale e con appa- 
rente assenza dì metastasi. 


Stadio IV 


T4, N3, M1 


Tumore esteso, con ampio coinvol- 
gimento Iìnfonodale e con localizza- 
zioni metastatiche. 



in considerazione anche iì fatto che dopo l'intervento chirurgico può resi- 
duare una porzione del tumore (R per residuo) che viene definito in varia 
maniera e cioè: RX per residuo tumorale non definito, R0 quando non vi è 
evidenza per la presenza di un residuo della neoplasia, RI ed R2 per pre- 
senza di residui tumorali rispettivamente microscopici e macroscopici. 

La classificazione pTNM, oltre a constatare i valori di T, di N e di M, 
prende in considerazione la gradazione istopatologica, che, oltre a descrive- 
re il grado di differenziazione considera anche a livello microscopico l'e- 
ventuale entità dell'invasione dei vasi linfatici e venosi i cui vari livelli ven- 
gono anch'essi indicati con sigle convenzionali. Dalla combinazione dei 
valori TNM, tenendo conto della gradazione, si giunge alla stadiazione, 
cioè alla definizione del livello di diffusione del tumore, come indicato 
nella Tabella 10.6 

La diagnosi istologica della neoplasia viene, quando il caso lo richiede, 
integrata da indagini di biologia molecolare atte a mettere in evidenza il 
coinvolgimento di oncogeni e di geni oncosoppressori. 



i n mori 



L'invasivilà delle cellule tumorali maligne dipende da mila una serie di 
fattori riassumi schematicamente nella Tabella 10.7. Le cellule neoplastiche 
sono meno adese tra loro e, conseguentemente, ogni singola cellula tumora- 
le può staccarsi con facilità dalla altre cellule che costituiscono il tumore. 
Ciò dipende essenzialmente dalla mancata o ridotta o alterata sintesi delle 
molecole di superficie che collegano tra loro le cellule appartenenti allo 
slesso tessuto, le cosiddette molecole di adesione ed in particolare di quelle 
appartenenti alla famiglia delle caderìne fa cui funzione fisiologica è dupli- 
ce in quanto, oltre a collegare le cellule tra loro, bloccano il movimento di 
esse. Una volta distaccatasi, la cellula tumorale si muove e non si arresta 



vrrnzn^^ 



B 




C 




Figura 10.5 

Comportamento dette cellule in cottura. 

A) Cellule normali formanti un monostrato. 

B) Cellule tumorali prive di inibizione da contatto che si accavallano dando luogo 
alla formazione di ciuffi. 

C) Cellule normali e tumorali che si sviluppano nella stessa coltura da due rispetti- 
vi impianti: al momento dell'incontro le cellule tumorali, prive dell'inibizione da con- 
tatto, scavalcano quelle normali e si sovrappongono ad esse. 



J 



MÌNIO! 



Tabella. 10.7. Fattori re 
maligne 



l'ìnvasività delle cellule tumorali 



Fattori 



Perdita dell'inibizione da contatto 

in coltura l'incontro tra le cellule nor- 
mali provenienti da un espianto e quel- 
le provenienti da un altro espianto 
determina l'arresto del movimento e 
della proliferazione. Ciò non avviene 
per le cellule neoplastiche che quando 
in coltura incontrano un'altra cellula 
neoplastica non arrestano proliferazio- 
ne e movimento. Sulla base di ciò sì 
dice che !e cellule tumorali hanno per- 
duto l'inibizione da contatto. 
Le cellule normali, grazie all'inibizione 
da contatto formano in coltura un 
monostrato mentre quelle tumorali, 
accavallandosi le une sulle altre, 
danno luogo alla formazione di pile o 
ciuffi (Fig. 10.5). 



Effetti 



Le cellule neoplastiche maligne prolife- 
rano ed avanzano superando la mem- 
brana basale ed invadendo ì tessuti vici- 
ni. Inizialmente esse si insinuano tra le 
cellule normali del connettivo ma in un 
secondo momento finiscono col sosti- 
tuirsi a queste. 



Ridotta adesività omottpica (tra cel- 
lule dello stesso tipo) ed aumentata 
adesività eterotìpica (tra cellule di 
tipo diverso) 

Le cellule tumorali sono meno adese 
tra loro per cui si distaccano con mag- 
giore facilità. Ciò è dovuto a: 

a) ridotta espressione dì molecole di 
adesione (citoadesine omotipiche), 
quali ad es. le caderine; 

b) negativizzazione della plasmamem- 
brana per aumento delle cariche 
elettriche negative causato dall'e- 
sposizione di residui dell'acido siali- 
co (cariche elettriche dello stesso 
segno si respingono); 

e) ridotta espressione dì giunzioni 
intercellulari; 

d) aumentata espressione di citoadesi- 
ne eterotipiche (ad es, integrine) 
che mediano l'adesione delle cellule 
tumorali alla sostanza fondamentale 
dello stroma. 



La ridotta adesività omotipica facilita il 
distacco delle cellule dalla massa neo- 
plastica di cui fanno parte mentre l'au- 
mento dell'adesività eterotìpica consen- 
te alle stesse di fissarsi sulle cellule nor- 
mali dei tessuti più vicini e sulle moleco- 
le della sostanza fondamentale del con- 
nettivo. 



Sintesi e rilascio di enzimi proteoliti- 

ci capaci di degradare i costituenti 
della sostanza fondamentale del con- 
nettivo in modo da creare un varco che 
consente l'avanzata delie cellule tumo- 
rali proliferanti. 



L'avanzamento delle cellule tumorali è 
di tipo ìnfiltrativo e sostitutivo per la 
degradazione delle molecole proteiche 
della sostanza fondamentale del con- 
nettivo. 



-L 



VMOR 



Tabella. 10,7. Fattori responsabi 
maligne (continuazione) 



Produzione di acido lattico causata 
dalla glicoiisi aerobia (degradazione 
non ossìdativa dei glucosio) in presen- 
za di 2 che culmina nella produzione 
di acido lattico. La glicoiisi aerobia è 
una prerogativa delle cellule tumorali in 
quanto le cellule normali glicolizzano 
solo in assenza di (X 



Locomozione neoplastica dovuta al 
movimento. 



Neovascolarizzazione (angiogenesi) 
del tumore. 

Una volta superato il diametro di 1 mm 
la massa neoplastica non può più rice- 
vere in quantità sufficente le sostanze 
nutritizie e P0 2 per diffusione dal liqui- 
do interstiziale che le circonda. Le cel- 
lule neopiastiche sintetizzano e rila- 
sciano proteine che stimolano la proli- 
ferazione delle cellule endoteliali e dei 
fibroblasti. Si tratta di prodotti di 
oncogeni, quali ad es, i fattori di cre- 
scita acido e basico per i fibroblasti 
(aFGF e bFGF), fattori di crescita 
trasformanti aep (aTGF e (3TGF 
angiogenina, eparina fattore di 
necrosi tumorale a (TNF a), interleu- 
china 1 a(IL1-a). 



Questo fenomeno favorisce l'attività 
degli enzimi proteoiitici il cui optimum è 
a bassi valori del pH. 






Facilita l'avanzamento delle cellule 
tumorali libere nel contesto dei tessuti 
vicini. 

Grazie alla produzione dei fattori angio- 
genetici le cellule tumorali si forniscono 
di uno stroma e di un letto vascolare 
proprio che forniscono loro rispettiva- 
mente sufficiente apporto di sostanze 
nutritìzie e base di attacco. 



quando incontra altre cellule (perdita dell'inibizione da contatto). Nel caso 
dei tumori epiteliali, dopo una prima fase di sviluppo in cui le cellule neo- 
plastiche restano situate nel contesto dello strato epiteliale, si verifica il 
superamento della membrana basale che, in condizioni fisiologiche, costi- 
tuisce una barriera di separazione tra epitelio e connettivo. Il superamento 
della membrana basale dipende in parte dal movimento delle cellule neopla- 
stiche ed in parte dal fatto che la struttura di essa, che è fatta da molecole 
sintetizzate sia da cellule connettivali che da cellule epiteliali, risulta altera- 
ta in quanto, sia pure parzialmente, dipende da cellule neoplastiche epitelia- 
li. In tal caso essa esibisce pori di dimensioni maggiori di quelli normali che 



(segue) 



IVMORl 



rendono più facile l'attraversamento di essa da parie deìle cellule neoplasti- 
ehe. Le cellule tumorali, inoltre, sintetizzano e rilasciano un eccesso di enzi- 
mi proleoliliei che degradano i costituenti della sostanza fondamentale del 
connettivo, facilitando in tal modo la loro avanzata. Inoltre, le cellule tumo- 
rali, a differenza di tutte le cellule normali (con la sola eccezione delle cel- 
lule della retina), metabolizzano per via gìicolitica il glucosio, anche in 
presenza di ossigeno (glicolisi aerobia), e producono un eccesso di acido 
lattico che provoca un abbassamento del pH ambientale. Ciò favorisce Fat- 
tività degli enzimi proteolitici da esse stessa rilasciati i quali espletano 
un'attività ottimale a bassi valori dì pH. L'invasività neoplastica è facilitata 
anche, dall'espressione sulla superficie cellulare di molecole di adesione 
(appartenenti soprattutto alla famiglia delle integrine) che interagiscono 
con le molecole della sostanza fondamentale e con le cellule del connettivo 
fornendo in tal modo un punto fisso ai fini dell'avanzata delle cellule 
tumorali. Infine, la cellula tumorale sintetizza e rilascia i cosiddetti "fattori 
angiogenetici". E stato dimostrato che i tumori epiteliali possono accre- 
scersi nel contesto dell'epitelio di origine fino a formare una massa sferica 
di Imm circa di diametro. È questa la fase avascolare della crescita neo- 
plastica durante la quale la nutrizione e la respirazione delle cellule neopla- 
stiche avvengono per diffusione delle sostanze nutritive e dell'Oc dal liqui- 
do interstiziale. L'ulteriore accrescimento della massa neoplastica si rende 
possibile perchè le cellule tumorali iniziano a sintetizzare e a secernere i 
fattori angiogenetici (Tab. 10.7) che agiscono da fattori di crescita stimo- 
lando la proliferazione dei fibroblasti e delle cellule endoteliali dei capilla- 
ri vicini con la conseguenza che il tumore viene a disporre di uno stroma e 
di un letto vascolare proprio (fase vascolare della crescita neoplastica) 
(Fig. 10.6). 



10.8. LA METASTÀTIZZAZIONE 

S'intende per metastasi l'autotrapianto spontaneo delle cellule neoplasti- 
che che, distaccatesi dal tumore primitivo, raggiungono con varie modalità 
uno o più siti distanti da quello dove ha sede il tumore primario e vi si 
impiantano dando origine alla formazione di tumori secondari. Apparen- 
temente invasività e metastatizzazione appaiono come due fenomeni corre- 
lati in quanto la seconda sembra rappresentare una estensione della prima 
anche per il fatto che, sia sotto l'aspetto istologico che sotto quello citologi- 
co, le metastasi esibiscono caratteristiche morfologiche del tutto sovrappo- 
nibili a quelle del tumore primitivo, tanto da essere state per molto tempo 
considerate vere e proprie repliche di questo. Ciononostante, l'esperienza 
clinica ha dimostrato che alcuni tumori, quali ad esempio l'epitelioma baso- 
cellulare, pur essendo dotati di grande capacità invasiva nei confronti dei 
tessuti vicini, solo eccezionalmente metastatizzano mentre altri, pur non 








A 



B 




Figura 10.6 

Produzione da parte delle cellule tumorali di fattori angiogenetici. 

A) Fase avascoilare delia crescita neoplastica. Le cellule tumorali si nutrono per 
diffusione di sostanze nutritizie provenienti dai vasi presenti nel derma. La fase 
avascolare dura fin che il tumore raggiunge il diametro di 1 mm. 

B) Superate tali dimensioni, le cellule cominciano a sintetizzare i fattori angiogene- 
tici che diffondono fino a raggiungere il dema e le cellule endoteliali dei vasi che 
vengono stimolate alla proliferazione. 

C) li tumore grazie ai fattori angiogenetici sintetizzati e rilasciati dalie cellule che lo 
costituiscono si fornisce di un proprio stroma e dì un proprio ietto vascolare che gii 
consentono un ulteriore accrescimento. 

(Da R.E. La Fond Cancro: La cellula fuorilegge. Ed. Piccin 1984). 



J. 



1 l'MOh 



a£<iredendo i icssuti vicini tanto da passare inosservati sotto I"aspello clini- 
co, iormano precocemente metastasi che possono provocare sintomatologia 
mentre il tumore primario rimane sotto questo aspetto silente. Talora, come 
si è detto a proposito del sistema TNM, può anche riuscire difficile e talora 
impossìbile stabilire la sede in cui è insorto il tumore primario. 

La formazione di metastasi è una evenienza molto frequente nei pazienti 
affetti da neoplasie maligne È stato calcolato che circa il 60% dei pazienti 
presenta al momento della diagnosi metastasi che nella metà dei casi risulta- 
no clinicamente evidenti mentre nell'altra metà sono occulte, cioè clinica- 
mente silenti ma in grado di dare segni della loro presenza in un lasso di 
tempo più o meno breve. 

Si è potuto stabilire che di tutte le cellule tumorali che, insinuandosi tra 
le giunzioni interendolteliali dei capillari, passano nel circolo linfatico o 
sanguigno, solo una piccola frazione possiede tutti i requisiti per potere dar 
luogo alla formazione di metastasi. Per tale ragione si parla di inefficienza 
del processo metastatico. Difatti, nel contesto della popolazione cellulare 
neoplastica, alcune cellule subiscono ulteriori mutazioni e possono prendere 
il sopravvento moltiplicativo per un fenomeno di selezione dando luogo 
ognuna ad una sottopopolazione di cellule neoplastiche con un numero di 
mutazioni maggiore di quelle delle cellule progenitrici. Durante tale proces- 
so alcune cellule tumorali sviluppano una serie di caratteristiche che per- 
mettono ad esse di dar luogo alla formazione di metastasi, acquisendo il 
cosiddetto fenotipo metastatico che, purtuttavia, in alcuni casi, come si è 
detto, può fare la sua comparsa contemporaneamente o quasi alla trasforma- 
zione neoplastica. Questi sono i motivi per cui la competenza metastatica 
non va intesa come una conseguenza diretta dell' invasi vita ma rappresenta 
piuttosto l'espressione fenotipica di peculiari modificazioni genomiche, la 
cui definizione è attualmente oggetto di numerose ricerche. A questo propo- 
sito, poiché nella maggioranza dei casi la competenza metastatica compare 
dopo qualche tempo dall'insorgenza del tumore, si ribadisce l'importanza 
della diagnosi precoce in quanto un tumore maligno nella cui popolazione 
cellulare non si sia ancora sviluppato il fenotipo metastatico costituisce una 
manifestazione patologica locale guaribile con l'asportazione chirurgica 
della neoplasia. 

La cellula tumorale che ha sviluppato il fenotipico metastatico deve esse- 
re in grado di compiere tutte le tappe della metastattizzazione e cioè deve : 

1) potersi distaccare dalle cellule che formano il tumore primario; 

2) potere invadere il tessuto connettivo ed i capillari sanguigni e linfatici, 

3) sopravvivere nel sangue e nella linfa, 

4) potersi arrestare ad un determinato sito del circolo linfatico o sanguigno 
aderendo alle cellule endoteliali a causa dell'espressione di determinate 
molecole dì adesione appartenenti alla famiglia delle integrine; 

5) potere fuoriuscire dai vasi al punto di arresto; 

6) potere moltiplicarsi ed invadere i tessuti nei quali si è arrestata esprimen- 



ti 



1 i'SU 



do molecole di adesione capaci di interagire con quelle espresse dalie 

cellule presenti nel nuovo lerrilorio. 
7} potere nella nuova sede produrre Fattori angiogeneiiei che forniscano 

stroma e letto vascolare alla popolazione di cellule metastiche. 

L' espressione da parte delle cellule con fenotipo metastatico dell'uno 
piuttosto che di un altro tipo di molecole di adesione dà ragione deWorga- 
notropismo delle localizzazioni metastatiche, cioè della localizzazione pre- 
ferenziale delle metastasi in determinati organi. Difatti, anche se è vero che 
localizzazioni metastatiche sono state riscontrate in tutti gli organi, l'espe- 
rienza clinica ha dimostrato che alcuni tumori metastatizzano preferenzial- 
mente in determinate sedi dell'organismo tanto che, in caso di assenza di 
metastasi al momento della diagnosi, si può prevedere dove esse si forme- 
ranno. Per esempio il carcinoma della prostata metastatizza pressoché esclu- 
sivamente nello scheletro, il carcinoma polmonare nell'encefalo ed il carci- 
noma renale nel polmone. D'altro canto, per ragioni finora non del tutto sta- 
bilite, alcune localizzazioni metastatiche (milza, cuore, muscoli striati) sono 
del tutto eccezionali. 

Il trasporto delle cellule tumorali dal sito in cui si è sviluppato il tumore 
primario fino alla localizzazione metastatica a distanza avviene attraverso 
varie vie. 

La via ematica è seguita prevalentemente dalle cellule dei sarcomi ed in 
seconda istanza anche dalle cellule di diversi carcinomi ed è imboccata 
dalle cellule tumorali sia direttamente in seguito a penetrazione delle stesse 
nei capillari sanguigni attraverso le giunzioni interendoteliali della parete 
dei capillari o delle piccole venule ovvero anche indirettamente in quanto 
molte cellule neoplastiche giungono nel torrente circolatorio trasportate 
dalla linfa che viene versata nel grande circolo dal dotto toracico. 

Una volta penetrate nel sangue, le cellule neoplastiche vengono avvolte 
da un reticolo di fibrina e da aggregati di piastrine e restano adese alle cellu- 
le endoteliali in quanto l'alterazione dell'endotelio, causata dalla loro pene- 
trazione, induce l'innesco di fenomeni coagulativi. 

La via linfatica, che è prevalentemente, ma non esclusivamente, seguita 
dalle cellule dei carcinomi, consente alle cellule neoplastiche di raggiungere 
i linfonodi regionali che costituiscono la prima stazione di arresto. Anche in 
questo caso l'arresto è reso possibile dall'espressione di molecole di adesio- 
ne della famiglia delle integrine. 

La via transcelomatica è seguita dalle cellule di tumori insorti in organi 
contenuti nelle cavità celomatiche dell'organismo, che sono le pleure, il 
peritoneo ed il pericardio. I tumori polmonari metastatizzano nella pleura 
del lato corrispondente a quello in cui si è sviluppato il tumore; in questo 
caso le metastasi possono essere rappresentate sia da localizzazioni neopla- 
stiche sulla superficie della sierosa sia dalla presenza di cellule dissociate 
che si moltiplicano nel trasudato che si forma e che trasforma la pleura da 
cavità virtuale a cavità reale. L'indagine citologica eseguita sul sedimento 



t'MOR. 






Figura 10.7 

Serie di eventi che si verificano dalia trasformazione neoplastica fino alta 

penetrazione delta cellula neoplastica in un capillare linfatico o sanguigno. 

A) Una cellula subisce !a trasformazione neoplastica. 

B) Dalla cellula trasformata (T) origina una progenie di cellule trasformate. 

C) Comparsa del fenotipo invasivo (TI); la cellula tumorale invasiva è in grado di 
superare la membrana basale. Alcune cellule acquisiscono il fenotipo metastatico 
(TIM). 

D) Le cellule (TI) e (TIM) invadono il derma, disgregano i costituenti delia sostanza 
fondamentale del connettivo, liberano fattori angiogenetìci che stimolano la molti- 
plicazione degli endoteliociti, si muovono, raggiungono un capillare linfatico o san- 
guigno e penetrano in esso. 



ottenuto per eentriiugazione dai iiquido pleurico aspirato consento di mette-- 
re in ovìdon/a le cellule tumorali. I tumori insorti in organi contenuti nella 
cavità peritoneale possono con la stessa modalità formare metastasi ni que- 
sta sierosa nella quale si raccoglie un liquido che costituisco ]° ascile. 
Essendo molto rari i tumori de) cuore, altrettanto rare sono le metastasi nel 
pericardio il quale, tuttavia, può essere invaso per diffusione delle cellule 
neoplastiche che hanno formato metastasi nelle pleure. 

La via canalicolare è seguita dalle cellule di tumori insorti in ghiandole 
fornite di dotto escretore, come avviene nel caso di tumori renali che, attra- 
verso l'uretere, metastatizzano in vescica. 

Attualmente sono in corso molte indagini che mirano a identificare i geni 
la cui mutazione e/o delezione comporta l'acquisizione del fenotipo meta- 
statico. Un dato che ha già assunto in tal senso valore diagnostico è la muta- 
zione del gene herblneu 2 nel caso dei carcinomi della mammella. 



Sulla base dei risultati forniti dalle ricerche sull'induzione sperimentale 
di tumori negli animali con agenti chimici e fisici, si scoprì che la formazio- 
ne di un tumore (cancerogenesi) è un processo multifasico, cioè risultante di 
più tappe che, in via semplificativa, possono essere ricondotte a tre: 

1) V iniziazione nel corso della quale una o più mutazioni trasformano una 
cellula normale in cellula neoplastica latente; 

2) là promozione nel corso della quale in conseguenza dell'accumulo di 
ulteriori mutazioni nella cellula iniziata, si ha la comparsa di un tumore 
clinicamente evidente e 

3) la progressione consistente nell'ulteriore accumulo di mutazioni nel 
genoma di alcune cellule della popolazione del tumore (quali, ad esem- 
pio, quelle responsabili della comparsa del fenotipo metastatico) le quali 
possono prendere per fenomeni selettivi il sopravvento riproduttivo con 
la conseguenza che nei tumore aumenta la percentuale di cellule dotate 
di notevole aggressività (Fig. 10.8). 

L'iniziale distinzione della cancerogenesi in fisica, chimica e virale, a 
seconda della natura dell'agente responsabile, pur mantenendo inalterato il 
suo significato sotto gli aspetti eziologico ed epidemiologico, è andata 
incontro, sotto l'aspetto patogenetico, ad una svolta unificatrice nel senso 
che, sia pure con meccanismi individuali, tutti gli agenti che provocano la 
comparsa di tumori risultano tali per l'insita capacità di provocare danni nel 
genoma cellulare. I dati più significativi sulla cancerogenesi fisica, sulla 
cancerogenesi chimica e su quella virale sono sinteticamente esposti nei 
Riquadri 10.2,10.3, 10.4. 



IO] 




Figura 10.8. 

Le tappe dello cancerogenesi. 

Iniziazione. Una cellula normale per azione di un agente cancerogeno subisce 
alcune mutazioni che la trasformano in cellula neopiastica iniziata o neoplastica 
dormiente. Per un certo tempo essa sopravvive senza moltiplicarsi. 
Promozione . Per ulteriori azioni dello stesso agente cancerogeno o di agenti pro- 
moventi (cocancerogeni) la cellula neopiastica si moltiplica dando luogo ad una 
popolazione di cellule neoplastiche che costituiscono un tumore che si rende clini- 
camente ecidente. Durante questo processo alcune delle cellule della popolazione 
neoplastica subiscono ulteriori mutazioni con la conseguenza che la popolazione 
cellulare dei tumore, pur avendo preso origine da un'unica cellula, diventa eteroge- 
nea. . . 
Prooressione. È il fenomeno che fa progredire il tumore da male in peggio in quan- 
to.anche in assenza di ulteriori stimolazioni da parte di agenti cancerogeni, una ali- 
quota di cellule subisce ulteriori mutazioni tra le quali alcune che le fanno acquisire 
il fenotipo metastatico. La composizione cellulare di un tumore è in continua evolu- 
zione perchè alcuni cloni cellulari prendono il sopravvento moltiplicativo ed in 
genere si tratta di cloni dotati di potenti caratteristiche di malignità. 



10.10. ONCOGENI 

Gli oncogeni (letteralmente geni del cancro) furono inizialmente scoperti 
nel genoma di alcuni virus oncogeni (vedi Riquadro 10.4) come sequenze 
genomiche direttamente responsabili della comparsa di neoplasie negli ani- 
mali suscettibili e conseguentemente denominati oncogeni virali (virai 
oncogènes = v-onc). Con l'ausilio di fini tecniche di biologìa molecolare 
venne in breve tempo dimostrato che anche nel DNA delle cellule dei mam- 



Riquadro 10.2. Cancerogenesì da agem 



Gii studi sulla capacità dei composti 
chimici ad indurre la comparsa di tumori 
negli animali da esperimento ebbero ini- 
zio nel 1910 con esperimenti che riusci- 
rono a provocare la comparsa di carcino- 
mi cutanei nei conigli sottoponendoli a 
ripetute spennellature con catrame su 
alcune aree, previamente rasate, delia 
superficie corporea. I ricercatori tentaro- 
no di riprodurre sperimentalmente negli 
animali l'insorgenza di tumori cutanei col 
catrame in quanto in precedenza era 
stato dimostrato che lavoratori come gli 
spazzacamini ed i pescatori manifestava- 
no dopo molti anni di attività lavorativa 
un'elevata incidenza di tumori cutanei 
nelle zone del corpo che erano state a 
contatto col catrame. In seguito vennero 
adoperati animali di varia specie, soprat- 
tutto i topi e si moltiplicarono le vie di 
somministrazione dei composti chimici 
dei quali un numero progressivamente 
crescente venne esaminato. Fin dall'ini- 
zio si dimostrò (con la sola eccezione di 
alcuni derivati dell'arsenico) che tutti i 
composti chimici, sospettati di provocare 
la comparsa di tumori negli uomini che 
per motivi professionali venivano per 
molti anni a contatto con essi, inducono 
la comparsa di tumori negli animali da 
esperimento. Da tale risultato si è dedot- 
to che tutti i composti chimici che sono 
cancerogeni per gli animali da esperi- 
mento debbono essere considerati can- 
cerogeni, sia pure potenziali, anche per 
l'Uomo. In conseguenza di ciò è sorta la 
norma generale di sottoporre a prove di 
cancerogenesi sperimentale tutti i com- 
posti chimici di nuova sintesi di cui si pre- 
vede l'impiego da parte della popolazio- 
ne. 

i dati più importanti ottenuti nei corso 
di moltissime ricerche di cancerogenesi 
chimica possono essere riassunti nella 
maniera seguente: 

1) Tutti i cancerogeni chimici alterano il 
DNA provocando mutazioni in quanto 
interagiscono con esso formando 



complessi, detti addotti. Tutti i cance- 
rogeni, quindi, sono mutageni anche 
se non tutti gli agenti mutageni sono 
da considerare cancerogeni per il 
fatto che non tutte le mutazioni geni- 
che sono correlate alla trasformazio- 
ne neoplastica. 
2) I cancerogeni chimici agiscono da 
tossici dì sommazione nel senso che 
la somministrazione ripetuta di un 
cancerogeno all'animale comporta la 
comparsa di un tumore quando que- 
sto ne ha ricevuto una determinata 
quantità (dose soglia) che è specifica 
per ogni composto. Il frazionamento 
della dose soglia in dosi giornaliere 
comporta nelle prove sperimentali di 
cancerogenesi l'impiego di un deter- 
minato tempo necessario perchè la 
somma delie singole dosi raggiunga il 
valore della dose soglia. Quindi dose 
giornaliera (dg) x tempo (t) = dose 
soglia (ds). In altre parole, nelle 
prove di cancerogenesi chimica la 
comparsa di tumori si verifica costan- 
temente quando l'animale ha ricevuto 
la dose soglia. La formula dg x t = ds 
indica per l'appunto che quanto più 
bassa è la dose giornaliera tanto 
maggiore è il tempo di latenza che 
precede la comparsa del tumore. 

3) La cancerogenesi chimica è, quindi, 
un processo che si svolge in più fasi, 
ognuna delle quali induce la mutazio- 
ne di determinati geni. 

4) La somministrazione all'animale di un 
cancerogeno in quantità inferiore alla 
dose soglia non provoca la comparsa 
dì tumori, i quali, però si manifestano, 
se l'animale riceve successivamente 
la quantità residua di cancerogeno 
fino al raggiungimento della dose 
soglia. 

5) Alcuni composti chimici, dì per sé non 
sono cancerogeni, provocano la com- 
parsa dì tumori solo se somministrati 
ad animali che siano stati trattati in 
precedenza con un cancerogeno in 



dose inferiore a quelia soglia. Questi 
composti sono chiamati agenti pro- 
moventi o agenti co-cancerogeni. 
Essi non agiscono sul DNA ma favo- 
riscono essenzialmente i processi di 
replicazione cellulare, 

6) I cancerogeni chimici vengono classi- 
ficati in due grosse categorie: cance- 
rogeni diretti quando sono capaci di 
interagire direttamente coi DNA e 
cancerogeni indiretti (detti anche pro- 
cancerogeni) quando assumono tale 
proprietà in seguito alla trasformazio- 
ne metabolica che essi subiscono 
nell'organismo in cui sono penetrati. 

7) L'attivazione metabolica dei procan- 
cerogeni avviene nei microsomi ad 
opera di un sistema enzimatico molto 
complesso che provoca l'ossidazione 
di essi incrementando la loro elettrol- 
ita, cioè rendendoli più reattivi con i 
composti nucleofilici quali il DNA. 

8) L'organismo è anche in grado di inat- 
tivare alcune molecole cancerogene 



sia mediante processi di riduzione sia 
coniugandoli a livello del fegato con 
l'acido gìicuronico o con l'acido solfo- 
rico. Grazie ai processi di coniugazio- 
ne diverse molecole cancerogene, 
che essendo iipofiiiche possono 
attraversare la membrana cellulare e 
penetrare così all'interno delia cellu- 
la, diventano idrofiliche per cui, solu- 
bilizzandosi nei sangue vengono eli- 
minati per via renale. 

9) L'azione cancerogena di un compo- 
sto si somma a quella di altri. Ciò 
comporta un potenziamento di attività 
noto col termine di sincancerogenesì. 

10) Per anticancerogenesi si intende la 
capacità dì alcuni composti di neutra- 
lizzare i cancerogeni sia direttamente 
sia per interferenza sul meccanismo 
d'azione di essi. Tra tali composti, 
alcuni dei quali sono presenti nella 
dieta, si ricordano i retinoidi (derivati 
della vitamina A), la vitamina E ed il 
selenio. 



miferi (uomo compreso) sono presenti sequenze genomiche quasi del tutto 
identiche agli oncogeni virali che vennero indicate col termine di oncogeni 
cellulari (cellular oncogene s = v-onc). Si comprese, così, che gli oncogeni 
dei virus oncogeni sono anche presenti nelle cellule normali e che il trasferi- 
mento degli stessi nel genoma virale avviene durante il processo di replica- 
zione virale per fenomeni di ricombinazione genica. Le successive tappe 
della ricerca misero in evidenza che gli oncogeni cellulari, presenti nelle 
cellule neoplastiche prendono origine da geni cellulari altamente conservati 
in tutti i vertebrati, i cosidetti protooncogeni che con le proteine da essi 
codificate sovraintendono ai fenomeni di moltiplicazione e di differenzia- 
zione cellulare. Il termine oncogeni venne quindi, usato, per indicare i prò- 
toncogèni modificati nella loro struttura da mutazioni provocate da agenti 
esogeni (cancerogeni chimici, fisici o virus oncogeni) in conseguenza delle 
quali essi codificano per un eccesso di prodotto ovvero per un prodotto alte- 
rato nella struttura che svolge una funzione abnorme. Oltre agli oncogeni 
presenti anche nei virus oncogeni le cellule di tutti gli animali possiedono 
anche altri oncogeni, fatto questo indicante che solo una parte di essi sono 
stati incorporati nel genoma virale. Al momento si conoscono una settantina 



Riquadro 10.3. Cancerogenesi da agenti fisici 



Tra gii agenti fisici, responsabili del- 
l'insorgenza di tumori, le radiazioni ecci- 
tanti e quelle ionizzanti (vedi Cap. 3) 
sono quelle di cui si è meglio compreso il 
meccanismo d'azione. La letteratura 
riporta numerosi casi di neoplasìe insorte 
in conseguenza di traumi di lieve entità 
ma di lunga durata, quali, ad esempio, 
quelli esercitati da denti scheggiati sulla 
mucosa che ricopre la cavità orale e fa 
lingua, o dalla ritenzione di schegge o di 
proiettili in varie zone del corpo. E stata 
anche descritta l'insorgenza di tumori in 
corrispondenza di cicatrici soprattuuto di 
quelle conseguenti a gravi ustioni ma 
nulla si sa sui meccanismi patogenetici 
che ne sono responsabili. Molte indagini 
epidemiologiche hanno dimostrato che le 
radiazioni eccitanti (ultraviolette), dì origi- 
ne solare od artificiale, giocano un ruolo 
importante nell'eziopatogenesi dei tumori 
cutanei (carcinomi e melanomi) partico- 
larmente nei riguardi di soggetti con car- 
nagione chiara nella cui cute è contenuto 
poco pigmento melaninico che esercita 
un'azione di schermo sulla penetrazione 
di esse. 

Il potere oncogeno delle radiazioni 
eccitanti è legato alla loro capacità di 
indurre mutazioni nel DNA delle cellule 
bersaglio che, in assenza di riparazione, 
vengono trasmesse alla progenie. Il 
danno del DNA si estrinseca principal- 
mente con la formazione di dimeri di basi 
azotate, (in particolare della timina e 
della pirimidina) che sono molto stabili. 
Si ricorda che i soggetti affetti da malattie 
ereditarie, quali lo Xeroderma pigmento- 
sum, che causano un difetto nei mecca- 
nismi di riparazione del DNA, sono ad 
alto rischio della comparsa di tumori 
nelle parti del corpo esposte alia luce 
solare. 

Il sospetto che le radiazioni ionizzanti 
potessero provocare tumori sorse in 
seguito all'osservazione che l'esposizio- 
ne prolungata nel tempo ai raggi X costi- 
tuiva un fonte dì rischio per la comparsa 
dei tumori, in particolare di neoplasie 



cutanee e di leucemie. Di ciò furono vìtti- 
me iniziali ì radiologi ed i tecnici dei labo- 
ratori di radiologia ed i pazienti affetti da 
iperpìasia tìmìca o da spondìlite anchilo- 
sante o da infezioni cutanee fungine che 
assorbivano radiazioni in dosi elevate 
rispettivamente per ragioni professionali 
e terapeutiche. Oggi tutto ciò ha un signi- 
ficato storico e non più attuale grazie alle 
norme di protezione che sono state sco- 
perte e grazie al perfezionamento delle 
sorgenti artificiali dì raggi X ed all'utilizza- 
zione di apparecchiature di diagnostica 
per immagini che non utilizzano raggi X 
(ecografia). Altri esempi dell'azione onco- 
gena esercitata dalle radiazioni ionizzanti 
sono dati dall'alta incidenza di tumori pol- 
monari nei minatori che lavorano in 
miniere dove sì estrae l'uranio e di tumori 
di vari organi nei sopravvissuti allo scop- 
pio delie bombe atomiche di Hiroshima e 
Nagasaki. 

Si ricorda, sotto questo aspetto, che 
le radiazioni, come ì cancerogeni chimici, 
possono essere considerate per il danno 
da esse indotto tossici da sommazione. 
Tutti coloro che per ragioni di lavoro 
sono esposti a radiazioni sono tenuti a 
portare sui camice una piccola apparec- 
chiatura che rivela la quantità di radiazio- 
ni assorbita in maniera da essere adibiti 
ad altra attività nel caso che abbiano 
assorbito una dose dì radiazione superio- 
re a quella limite. 

Il rischio oncogeno per l'uomo da 
radiazioni ionizzanti consegue ad una 
delle seguenti ragioni: 

a) motivi professionali (radiologi, minatori 
delle miniere di uranio), 

b) motivi terapeutici o diagnostici, 

e) esposizioni accidentali nei laboratori 

di centrali nucleari, 
d) esposizione allo scoppio di ordigni 

atomici. 

Il meccanismo d'azione delle radia- 
zioni ionizzanti sul DNA può essere diret- 
to ed indiretto, come descritto nel 
Capìtolo 3 a cui si rimanda. 



Riquadro 10.4. Cancerogenesì virale 



I virus oncogeni inizialmente furono 
ritenuti responsabili della comparsa di 
svariati tipi di tumori solo negli animali 
ma da diversi anni si sa che alcuni di 
essi sono anche coinvolti nella genesi di 
neoplasie umane. 

I virus oncogeni si divìdono in due 
grossi gruppi; quelli che hanno il genoma 
costituito da DNA (OncoDNA virus) e 
quelli il cui genoma è costituito da RNA 
(Retrovirus). La cancerogenesì virale è 
un processo a colpo unico nel senso che 
basta la penetrazione di un solo vìrione 
nella cellula perchè si abbia la trasforma- 
zione neoplastica. Inoltre, essa è asso- 
ciata alla integrazione nel genoma cellu- 
lare del genoma virale ed all'espressione 
di un numero limitato di geni virali (vedi 
Cap. 3). 

ONCODNAVIRUS. Le cellule rispon- 
dono all'infezione con un virus oncogeno 
a DNA in due maniere diverse per cui 
sono classificate in permissive e non per- 
missive. 

Le cellule permissive replicano il virus 
e subiscono l'effetto citopatogeno in con- 
seguenza del quale esse muoiono dopo 
aver provveduto alla biosintesi di nuovi 
vinoni e, conseguentemente, esse non 
diventano cellule tumorali. 

Le cellule non permissive, invece, 
non replicano il virus infettante e subi- 
scono la trasformazione neoplastìca in 
quanto in seguito all'incorporazione del 
genoma virale si verificano alcuni eventi 
importanti: di cui i principali sono i 
seguenti: 

a) i promoter o gli enhancer di geni virali 
si collocano in prossimità di protoon- 
cogeni cellulari che vengono conse- 
guentemente attivati, 

b) i geni virali espressi codificano per 
proteine che, come i prodotti degli 
oncogeni dei retrovirus, agiscono a 
livello della membrana cellulare, del 
citoplasma o del nucleo stimolando i 
fenomeni di proliferazione cellulare, 

e) il processo d'inserzione del genoma 
virale in quello cellulare è causa di 



mutazioni (mutagenesi inserzionale) 
in cui sono coinvolti oncogeni e geni 
oncosoppressori. che vengono rispet- 
tivamente attivati o inibiti da proteine 
codificate dai geni virali. 
Gli Oncodnavìrus coinvolti nella gene- 
si dei tumori umani sono ì seguenti: 

- il virus dì Epstein-Barr associato alla 
comparsa dei linfoma di Burkitt (fre- 
quente nell'Africa centrale) e del car- 
cinoma naso faringeo (frequente nelle 
regioni meridionali della Cina), 

- i papiilomavirus umani (HPV =Human 
papilloma Virus), di cui alcuni ceppi 
(in particolare il 16 ed il 18) sono 
associati a carcinomi delia regione 
anogenitale, 

- il virus dell'epatite B, associato all'in- 
sorgenza del carcinoma epatico, 

- il virus erpetico di Kaposi associato 
alla comparsa dei sarcoma di Kaposi. 
RETROVIRUS. Sono così chiamati 

perchè nel genoma è presente un gene 
(poi) che codifica per l'enzima virale tran- 
scriptasi inversa (REverse TRAnscri- 
ptase) che, una volta avvenuta la pene- 
trazione del virus all'interno della cellula, 
trasforma l'RNA del genoma virale in 
DNA che viene incorporato nel genoma 
cellulare. 

I retrovirus sono agenti eziologici di 
numerosi tipi di tumore in molte specie 
animali. Essi si distinguono in: 

d) trasformanti acuti che inducono rapida 
comparsa di tumori negli animali e tra- 
sformazione neoplastica di cellule nor- 
mali in coltura e sono portatori di 
oncogeni e 

e) trasformanti lenti, privi di oncogeni, 
che inducono comparsa di tumori 
negli animali dopo un lungo periodo di 
incubazione e non sono capaci di 
indurre la trasformazione neoplastica 
di cellule normali in coltura. 

Tra i retrovirus sono presenti due 
virus (HTLV-1 e HTLV-2 = Human T celi 
Leukemia Virus) che risultano associati 
alia comparsa di una particolare forma di 
leucemia umana a cellule T e di linfomi. 



JORI 



Tabella 10.8. Principali meccanismi che inducono la trasformazione 
toncogèni in oncogeni 

Meccanismi \ Conseguenze 



Duplicazione genica 

Mutazione 

Traslocazione cromosomica 



Mutazione del promoter o 
àeWenhancer 



Il prodotto è codificato in maggiore quantità. 
Il prodotto è codificato con alterazioni strutturali. 
In seguito al trasferimento di un protoncogene dal 
cromosoma in cui è fisiologicamente situato in un 
altro, esso viene stimolato ad una maggiore atti- 
vità codificatrice in quanto si colloca in vicinanza 
di promoter o di enhacer, cioè di sequenze del 
DNA situate accanto ai geni di cui regolano l'e- 
spressione (Fig. 10.9). 
Esaltazione dell'attività dell'oncogene da essi regolato. 



di oncogeni cellulari. La Tabella 10.8 indica i più importanti meccanismi 
che determinano la trasformazione dei proto-oncogeni cellulari in oncogeni. 

La maggior parte dei prodotti oncogenici portano segnali positivi che 
inducono la cellula a moltiplicarsi; ciò comporta che l'abnorme attivazione 
di protooncogeni causa la formazione di prodotti responsabili della continua 
proliferazione cellulare per eccessiva stimolazione alla progressione nel 
ciclo cellulare (vedi Paragrafo 10.14). 

La Tabella 10.9 indica la funzione delle più importanti proteìne oncoge- 
niche (oncoproteine) sintetizzate dalle cellule tumorali in un sito sbagliato, 
in una quantità sbagliata, in un momento sbagliato e con alterazioni struttu- 
rali che ne esaltano la funzione. 

Difatti, l'errore nella codificazione può essere sia di tipo quantitativo 
(maggiore quantità del prodotto) sia di tipo qualitativo con formazione di un 
prodotto abnormemente funzionante. 

Gli effetti indotti dall' amplificazione/mutazione oncogenica sono di tipo 
dominante nel senso che è sufficiente la mutazione di una sola copia del 
gene (vedi Cap. 2) perchè l'effetto si verifichi. Ciò è in contrasto con quan- 
to si verifica nel caso dei geni oncosoppressori di cui si occupa il paragrafo 



seguente. 



10.11. GENI ONCOSOPPRESSORI (antioncogeni) 

Le cellule di tutti gli animali posseggono anche un'altra categoria di geni 
che svolgono con le proteine da essi codificate una funzione opposta a quel- 
li degli oncogeni e cioè quella di frenare la moltiplicazione cellulare. Tali 
geni, che sono stati chiamati antioncogeni o geni oncosoppressori, in con- 



I Mi 



3 




c-myc 




c-myc 



Figura 10.9 

Esempio di traslocazione cromosomica che comporta attivazione di un 

oncogene. 

La traslocazione t(8;14) (q24;q32), che è caratteristica del linfoma di Burkitt, com- 
porta il trasferimento dell'oncogene c-myc dalla posizione q14 del cromosoma 8, 
che è il sito in cui esso è fisiologicamente presente, alia posizione q32 del cromo- 
soma 14 in prossimità dei geni che codificano per le catene pesanti delle immuno- 
globuline che sono costantemente espressi. In conseguenza di tale traslocazione 
l'oncogene c-myc si attiva e forma in eccesso il suo prodotto. In A è mostrata la 
morfologia normale dei cromosomi 8 e 14; in B è indicata la trasformazione. 



dizioni fisiologiche codificano per prodotti (antioncoproteine) che esercita- 
no una serie di funzioni tra le quali quella di produrre segnali negativi ai 
fini della progressione del ciclo cellulare (vedi Paragrafo IO. 14) di cui 
determinano l'arresto. In condizioni normali, quindi, la regolazione del 
ciclo di replicazione cellulare dipende dall'equilibrio tra prodotti dei pro- 
tooncogeni e prodotti dei geni oncosoppressori. Nelle cellule tumorali ì geni 
oncosoppressori vengono perduti (fenomeno della delezione genica) ovve- 



234 



Tabella 10.9. Principali funzioni de! 



Tipi di oncoproteine 

Fattori di crescita 



Recettori per fattori di crescita 



in condizioni normali i fattori di crescita sono 
prodotti solo da alcune cellule che lì secernono 
nei sangue dai quale vengono captati dalie cel- 
lule che esprimono sulla superficie specifici 
recettori. Le cellule tumorali producono in 
eccesso uno o più dì tali fattori che favoriscono 
ìa replicazione cellulare. 



Vengono espressi da cellule tumorali derivate 
da una cellula normale che fisiologicamente 
non lì esprime, in alcuni casi essi sono abnor- 
memente funzionanti in quanto trasmettono 
segnali positivi per la proliferazione cellulare 
anche in assenza di interazione col relativo fat- 
tore di crescita. 



Proteinchinasi attive come 
segnali favorenti la progressione 
dei ciclo cellulare 

Fattori di trascrizione 



Sono molecole enzimatiche che formano una 
cascata coinvolta nella trasduzione di segnali 
mitogenici. 

Sono molecole che, interagendo con determi- 
nati siti del DNA, attivano la trascrizione di de- 
terminati geni. 



ro subiscono mutazioni. Ne deriva che in caso di delezione non vengono 
sintetizzate le proteine che esercitano un freno alla moltiplicazione cellulare 
e, in caso di mutazione, i prodotti risultano alterati per cui la pausa tra l'una 
e l'altra replicazione cellulare manca o si riduce di molto. 

La Tabella 10.10 indica il coinvolgimento di alcuni geni oncosoppressori 
in alcuni tumori umani. Salvo qualche eccezione, i geni oncosoppressori si 
comportano da recessivi per cui ai fini dell'alterazione funzionale è neces- 
sario che tutte e due le copie alleliche dello stesso gene siano coinvolte. 

Nel caso del retinoblastoma familiare e del tumore di Wilms familiare, la 
delezione rispettivamente di una copia del geni oncosoppressori Rb-1 e 
WT1-1 è trasmessa ereditariamente da uno dei genitori mentre la copia del 
gene nell'altro allele subisce una mutazione mi corso dei primi anni di vita 
postnatale. Un altro esempio interessante riguarda il gene p.53, la cui dele- 
zione trasmessa per via ereditaria è causa della sindrome di Li-Fraumeni 
che predispone i pazienti che ne sono affetti all'insorgenza di tumori di 
varia origine. 

E anche interessante notare che i topi knockout per il gene oncosoppres- 
sore p 53 (fatti nascere con interventi di ingegneria genetica senza questo 



MORI 



Tabella 10.10. Esempi del ruolo dei geni oncosopi 



icuni tumori 



umani 



Gene 
oncosoppressore 


Localizzazione 
cromosomica 


Tumori umani con 
delezione o mutazione 
del gene oncosoppressore 


APC 


5q 


Poltpos! familiare dei colon. 


HNPCC 


2p 


Carcinoma sporadico dei 
coSon/retto. 


RCC 


3p 


Carcinoma renale. 


MLM 


9p 


Melanoma familiare. 


RB-1 


13q 


Retinoblastoma, 
Osteosarcoma, 
Carcinoma polmonare. 


WT-1 


11p 


Tumore renale di Wilms. 


BRCA1 


17q 


Carcinomi dell'ovaio, del 
colon della mammella, 
dell'endometrio. 


p53 


17p 


Carcinomi di vari organi, 
sarcomi dei tessuti molli, 
leucemie. 


NF-1 


17q 


Neurofibromi. 


NF-2 


22q 


Meningiomì, tumori delle guaine 
nervose (schwannomi), 
neurinomi. 



gene), pur avendo uno sviluppo apparentemente normale presentano in età 
adulta un'elevata incidenza di tumori. In tanto si ricorda questo dato in 
quanto esso rappresenta la riproduzione sperimentale della sindrome umana 
di Li-Fraumeni. 



10.12. GENI CHE PRESIEDONO ALLA MORTE CELLULARE 
PROGRAMMATA 

La morte cellulare programmata è un fenomeno attivo cellulare sotto 
controllo genico che si differenzia per numerose caratteristiche dalla necro- 
si che è la morte delle cellule per cause accidentali, quali ad esempio, trau- 
mi, anossia, etc. Essa è detta anche apoptosi (termine greco indicante la 
caduta dei petali da un fiore) per il fatto che il nucleo si suddivide in tanti 
frammenti che si distaccano dalla massa nucleare. La morte cellulare pro- 
grammata viene attuata dalla cellula in condizioni fisiologiche per controbi- 



lanciare gli elicili deireece>>si\a proliferazione cellulare e nel eorso dello 
sviluppo fetale contribuisce ad eliminare le cellule che si sono formate in 
eccesso che risultano inutili ai fini dello sviluppo e dell' omeostasi cellulari. 
Inoltre, la vita di molte cellule labili ha una durata che è geneticamente pre- 
stabilita per cui. superata la durata massima, esse vanno incontro al fenome- 
no deirinvecehiamento che precede la morte cellulare programmata. Si sa 
oggi che la morte cellulare programmata è nelle cellule dei mammiferi sotto 
il controllo di determinati geni, alcuni dei quali, come ad esempio BAX, la 
inducono (geni proapoptotici) mentre altri, come ad esempio BCL-2, la 
bloccano (geni antiapoptotici). Nelle cellule neoplastiche i geni che presie- 
dono alla morte cellulare programmata sono disregolati con la conseguenza 
che esse non invecchiano e non muoiono. La resistenza ai farmaci chemio- 
terapici, che compare nelle cellule neoplastiche nel corso della chemiotera- 
pia in diversi pazienti portatori di tumore, dipende dal fatto che l'attività di 
un gran numero di tali farmaci è legata alla capacità dì indurre la morte cel- 
lulare programmata delle cellule bersaglio. Se ciò non avviene in conse- 
guenza della alterazione dei geni che presiedono a questo fenomeno, la cel- 
lula neoplastica sopravvive e continua a moltiplicarsi indefinitivamente. 



E noto da tempo che le cellule tumorali esibiscono in coltura un compor- 
tamento diverso da quelle normali. Innanzi tutto, le cellule normali necessi- 
tano della presenza di siero nel terreno di coltura (fenomeno della sierodi- 
pendenza) in quanto non sono capaci, a differenza delle cellule tumorali, di 
sintetizzare e secernere i fattori di crescita (che sono prodotti oncogenicì) 
che stimolano la replicazione cellulare per cui utilizzano quelli presenti nel 
siero che deve essere aggiunto al terreno di coltura. Le cellule tumorali, al 
contrario, crescono bene in terrreni privi di siero perchè sono capaci esse 
stesse di produrre i fattori dì crescita indispensabili per la loro moltiplica- 
zione. Inoltre, mentre le cellule normali si moltiplicano in coltura per un 
numero ben definito di volte (tra 50 e 100 volte a seconda del tipo cellula- 
re), quelle tumorali si moltiplicano indefinitivamente, costituendo le cosid- 
dette linee cellulari che, pertanto, vengono considerate immortalizzate. Ciò 
dipende dal fatto che nelle cellule tumorali si verifica l'iperespressione del 
gene che codifica per l'enzima telomerasi che catalizza per la formazione di 
sequenze nucleotidiche presenti in gran numero nelle estremità terminali dei 
cromosomi, dette per l'appuno telomeri la cui presenza è indispensabile 
perchè si verifichi la divisione cellulare. Ciascuna divisione mitotica com- 
porta la perdita di un centinaio di nucleotidi telomerici, che nelle cellule 
normali non vengono risintetizzati, con la conseguenza che, una volta esau- 
ritisi, dopo un certo numero di divisioni mitotiche, esse perdono la possibi- 
lità di replicarsi ulteriormente e vanno incontro ai fenomeni di invecchia- 



mento clic precedono la mono. Nelle cellule normali, dilani, è scarsissima 
l'attività dell'enzima lelomerasi. tanto che ne risulta difficile Pidentifiea/.ìo- 
ne. La riattiva/ione della lelomerasi. che rappresenta un Fenomeno pressoe- 
che costante nel corso della trasforma/ione neoplastica. la sì che nelle cellu- 
le tumorali si attui, dopo ogni divisione mitotica, la risintesi dei telomeri 
andati perduti con la conseguenza dell'acquisto della capacità di continuare 
indefìnitivamente Fattività mitotica. 



La divisione delle cellule somatiche avviene per mitosi si che la vita di 
una cellula, a meno che non intervengano fenomeni di morte cellulare pro- 
grammata o di necrosi, inizia con la mitosi che la vede distaccarsi dalla cel- 
lula che si è divisa e si conclude con un'altra mitosi durante la quale essa 
stessa si divide in due cellule. Nel periodo di tempo che intercorre tra due 
mitosi, inizialmente detto interfase, la cellula raddoppia tutti i suoi costi- 
tuenti in modo che le due cellule che prenderanno origine dalla sua divisio- 
ne ricevano ognuna un egual numero di essi. Poiché le mitosi si ripetono, il 
periodo che intercorre tra due mitosi viene detto ciclo cellulare. 

Il ciclo cellulare è costituito da 4 fasi che si sussueguono sequenzial- 
mente: GÌ, S, G2, ed M 

Nella prima fase, detta G } (dalla lettera iniziale della parola di lingua 
inglese gap che significa riposo in quanto si ritenne erroneamente che l'in- 
tevallo tra due mitosi fosse un periodo di riposo cellulare), la cellula sinte- 
tizza molti enzimi, si ingrandisce e si prepara a raddoppiare il proprio DNA. 

Nella seconda fase, detta S (sintesi), il DNA viene esattamente raddop- 
piato in modo che il numero dei cromosomi risulti il doppio di quello nor- 
male (assetto tetraploide). 

Nella terza fase, detta G 2 , la cellula si prepara per potere effettuare la 
divione sintetizzando le molecole necessarie per questo evento. 

Nella quarta fase, detta M (Mitosi) la cellula compie la divisione mitoti- 
ca e forma due cellule ognuna delle quali ha un corredo cromosomico 
diploide (Fig. 10.11). 

La durata complessiva del ciclo cellulare varia da citotipo a citotipo ma 
ciò che condiziona la differente durata nei vari citotipi è soltanto la durata 
della fase Gj in quanto quella delle altre fasi è costante in tutti i citotipi 
(Tab. 10.11). 

Le due cellule neonate hanno una duplice possibilià che dipende dai 
segnali che ricevono dall'esterno e cioè: 

1) entrare immediatamente nella fase G t ed iniziare un nuovo ciclo replica- 
tivo, 

2) arrestarsi nell'attività moltiplicativa entrando in una fase di riposo molti- 
plicativo che è detta G (} . 




Figura 10,10 

// ciclo cellulare e le sue fasi. 

Alla fase G (di quiescenza moltiplicativa o di differenziazione) pervengono cellule 
tetraploidi della fase G 2 e diploidi della fase G r Lungo il percorso della fase G 1 è 
indicato uno dei punti di restrizione o di decisione. 



I segnali che spingono la cellula a proseguire nel ciclo o ad arrestarsi 
sono forniti da molecole sintetizzate da essa stessa o da altre cellule le quali, 
una volta secrete, interagiscono con gli specifici recettori di membrana. 
Questi segnali extracellulari esercitano una duplice e contrastante azione in 
quanto alcuni (prevalentemente innescati dai fattori di crescita, da citochine 
mitogenicbe e da alcuni ormoni) la spingono a progredire nella fase succes- 
siva mentre altri la bloccano e la fanno uscire dal ciclo convogliandola nella 
fase G dove la cellula può differenziarsi e da dove, dopo una permanenza 
di varia durata, può rientrare in fase G, e, quindi, proseguire nel ciclo. 

Non è questa la sede per entrare nei dettagli di un fenomeno estrema- 
mentente complesso; si daranno alcune notizie a mò di esempio. Le mole- 
cole più importanti nella progressione del ciclo cellulare, una volta che la 



nr mori 



Tabella 10-11. Durata approssimativa del! intero ciclo e delle fasi cellulari 
ciclo di proliferazione in alcuni citotìpin 



Durata delle quattro fasi (in ore) 



Citotipì Ciclo 

intero 


G, 


S 


G 2 


IVI 


Cellule del midollo osseo 13 
Cellule dell'ileo 17 
Cellule duodenali 18 
Cellule del colon 33 
Cellule della lingua 40 
Cellule dell'esofago 181 
Cellule epidermiche 1 .000 
Cellule epatiche >1 0.000 


2 

6 

7 

22 
28 
170 
989 
9.989 


8 
8 
8 
8 
8 
8 
8 
8 


2 
2 
2 
2 
3 
3 
2 
2 


0,7 
0,7 
0,7 
0,7 
0,7 
0,7 
0,7 
0,7 


(*) Da Prescott D.M. Reproduction of Eukaryotìc 
1977. 


Cells. Academic P 


ess. New York 



cellula è stata stimolata ad entrare in fase G p sono diverse proteinchinasi 
(CDK = Kinasì ciclino dipendenti) e numerose proteine, dette cicline che, 
unendosi alle precedenti le attivano rendendole capaci di fosfori lare deter- 
minati substrati che veneono, a loro volta ed a seconda dei casi, attivate o 
inattivate (Fig. 10.11). I complessi ciclina CDK hanno vita breve in quanto 
le cicline vengono inattivate da altre proteine. Ciascun passaggio da una 
fase all'altra, così come l'avanzamento nella stessa fase, è operato da speci- 
fiche CDK associate a determinate cicline che attivano cascate enzimatiche 
che culminano con la liberazione di fattori di trascrizione che raggiungono 
il nucleo e stimolano la codificazione di molecole che favoriscono l'avanza- 
mento nella fase e/o la transizione da una fase all'altra ovvero bloccano pro- 
teine inibitrici (prodotte da geni oncosoppressori). 

Ad esempio, l'ingresso nella fase GÌ è indotto dalla stimolazione di 
determinati fattori di crescita che innescano un segnale che comporta due 
fenomeni: 

a) la sintesi della ciclina D che si lega ad una CDK attivandola, cioè 
facendole assumere attività proteinchinasica e nel contempo 

b) blocco del suo inibitore. 

Difatti, il complesso CDK-ciclina fosforila il prodotto del gene oncosop- 
pressore RB (la proteina Rb) che ha la funzione di bloccare l'avanzamento 
del ciclo: quando Rb è poco fosforilata, essa lega un fattore di trascrizione 
che si distacca da essa in seguito ad ulteriore fosforilazione e raggiunge il 
nucleo dove interagisce col DNA ed esattamente con quei geni che codifica- 
no per molecole cha favoriscono il passaggio alla fase S inducendone l'atti- 
vazione. 

In molti tumori si ha un' eccessiva formazione di ciclina D (il gene che 
codifica per essa è considerato un oncogene) e nel contempo la delezione o 



G1 




Figura 10.11 

Azione delle rìdine sulle rispettive proteinchinasi nell'avanzamento della 

cellula attraverso le varie fasi del ciclo cellulare. 



la mutazione inattivante dei geni che codificano per i suoi inibitori. 
Fenomeni simili, ma non identici, interessano tutte le fasi con la conseguen- 
za che cellule tumorali effettuano un ciclo replicativo dopo l'altro senza 
entrare nella fase di riposo moltiplicativo G {) . 



10.15. RAPPORTI TRA SISTEMA IMMUNITARIO E TUMORI 

Da molti anni si ritiene che il sistema immunitario riconosca come estra- 
nee le cellule neoplastiche venendo così ad esercitare un controllo per lo 
sviluppo dei tumori (concetto dzlV immuno sorveglianza). L'immunologia 
dei tumori ha fornito un insieme di dati che hanno contribuito non solo al 
progredire della conoscenze sul rapporto tumore-ospite ma che hanno offer- 
to la possibilità di mettere a punto metodi diagnostici ed anche terapeutici. 

Le difese aspecifiche contro i tumori sono fornite sia da fattori dell'im- 
munità aspecifica umorale (in particolare dal complemento che viene attiva- 
to per via alternativa dalle cellule tumorali) che dai fattori dell'immunità 
aspecifica cellulare (macrofagi e cellule NK). E molto probabile che le dife- 
se aspecifiche contribuiscano ad uccidere le cellule neoplastiche nelle prime 
fasi dei loro sviluppo con la conseguenza che l'intervento di essi contribui- 
rebbe a ridurre l'incidenza dei tumori. 



Tl'MOR 



Le difese specifiche entrano in azione in un secondo momento perche le 
cellule tumorali esprimono antigeni (in buona parte prodotti codificati da 
geni mutali) che vengono riconosciuti come estranei sia dai linfociti B che 
vengono attivati e si trasformano in plasmacellule che formano anticorpi 
specifici verso di essi, sia dai linfociti T che riconoscono i suddetti antigeni 
quando sono espressi in associazione a molecole di I classe (linfociti T cito- 
tossici CD8 + ) o in associazione a molecole di istocompatibilità di li classe 
(linfociti T helper CD4 + ). I linfociti T CD4 + stimolati producono molte cito- 
chine ad azione antitumorale mentre quelli CD8 + assumono attività citotos- 
sica specifica nei riguardi delle cellule tumorali (Fìg. 10.12). 

A scopo diagnostico si adoperano numerosi anticorpi monoclonali che 
riconoscono antigeni tumorali di vario tipo. Con l'ausilio di essi è stato pos- 
sibile formulare giudizi diagnostici e prognostici più esatti. L'impiego tera- 
peutico di tali anticorpi sta avendo un buon successo perche' essi, interagen- 
do con gli antigeni di superficie delle cellule tumorali, inducono la lisi di 
esse per azione del complemento. È stato tentato anche l'uso terapeutico 
delle immunotossine, cioè di anticorpi specifici per un determinato antigene 
tumorale ai quali è stata legata sul frammento Fcy una tossina batterica o 
vegetale. In seguito all'interazione dell'anticorpo con l'antigene tumorale di 
superficie si ha l'internalizzazione dell' immunotossina dalla quale si libera 
la tossina che uccide la cellula bersaglio. 

U immunoterapia specifica, che ha per mira il potenzionamento delle 
difese immunitarie verso gli antigeni tumorali, è entrata di buon diritto nel 
contesto delle strategie terapeutiche contro i tumori. Attualmente molte 
citochine sono adoperate o per potenziare il sistema immune (ad es. IL-2) o 
perchè fornite di attività antiproliferative (ad esempio IFN). Inoltre i linfoci- 
ti che infiltrano il tumore (TIL = Tumor Infiltrating Lymphocytes) vengo- 
no isolati dalle materiale operatorio ed espansi in coltura e poi reinoculati al 

paziente. 

Si adoperano anche le cellule LAK (Lymphokine Activated Killer cells) 
che sono linfociti del sangue periferico del paziente che vengono incubati in 
coltura con IL-2, eventualmente in presenza di cellule tumorali ottenute dal 
materiale operatorio, in modo da ottenere la sensibilizzazione e l'espansione 
di esse e, quindi, reinoculate allo stesso paziente. 



10.16. EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI 

L'epidemiologìa è la disciplina che studia le malattie nel contesto della 
popolazione analizzando vari parametri tra i quali i più importanti sono la 
morbosità e la mortalità che vengono espressi come indici di incidenza, 
cioè come rapporto tra il numero di individui che in un dato periodo di 
tempo (generalmente 1 anno) ammala di una determinata malattia o muore 
a causa di essa ed il numero di persone nell'ambito della stessa popolazio- 



'MOi 



• • • 

* • 51 • 



N V Cr0 4+ J^" 1 - 1 -; 

• . * -^ 



J «Cellula 
i tumorale 

V-V- 4 




+ 






Figura 10.12 

Valutazione defila citotossicttà cellulomediata. 

Cellule tumorali vengono incubate in una soluzione tamponata di Na 51 CrO in 
modo da permettere ad esse di incorporare l'isotopo radioattivo. Dopo ripetuti 
lavaggi, le cellule vengono incubate per almeno 24 ore a 37°C in presenza di un 
adeguato numero di linfociti. Se sono presenti CTL specifici, questi interagendo 
con i rispettivi antigeni associati a molecole dello MHC di classe I, inducono citolisi 
che libera il cromo radiattivo che passa nel liquido di sospensione nel quale dopo 
allontanamento delle cellule e dei detriti per centrifugazione, può essere quantitati- 
vamente determinato. Procedimenti simili si adoperano per determinare l'efficacia 
della citotossicita complemento-mediata e di quella anticorpo-mediata o ADCC 
incubando le cellule tumorali contenenti cromo-radioattivo rispettivamente con 
anticorpi specifici e complemento o con anticorpi e cellule killer. 



ne. Un altro parametro epidemiologico molto usato è ^prevalenza che con- 
siste ne»' analizzare l'incidenza di una determinata malattia in un giorno 
qualunque dell'anno in una determinata popolazione o in un campione 
significativo di essa. Mentre l'indagine sulla prevalenza è utile ai fini della 
programmazione sanitaria, la ricerca sull'incidenza fornisce un criterio per 
giudicare le probabilità che hanno altri soggetti (in situazioni simili) di svi- 
luppare la stessa malattia. 

I dati relativi alla comparsa delle varie forme di neoplasie sono ormai da 



'{^\ìi 






Turine ;?G 9" 

filali MK;ii>ir>ì a=.;n do! '■? i 



SìSl circolati 




App MfSpìtaforfo (6.4'" ,; ^^jffsSff'h* " ■■ . ' Disturbi 

psiche (2.5 C 



Figura 10.13 

Distribuzione percentuale della mortalità per cause in Italia. 

Anno 1988. (Fonte: elaborazione C.S.N. su dati dell'istituto Nazionale di 
Statistica). 



diversi anni divenuti molto attendibili grazie all'istituzione nei paesi tecno- 
logicamente avanzati dei Registri dei tumori nei quali vengono registrati 
tutti i nuovi casi di tumore diagnosticati nel corso dell'anno ed i casi di sog- 
getti deceduti per neoplasia. Sulla base anche di altri dati, quali ad esempio 
le cartelle cliniche negli ospedali e i certificati di morte, si è appurato che 
nel corso del XX secolo V incidenza dei tumori (comparsa di nuove neopla- 
sie nel corso dell'anno nell'ambito di una determinata popolazione), ha 
subito un notevole e costante incremento. Attualmente in Italia e nella mag- 
gior parte dei paesi tecnologicamente avanzati i tumori rappresentano la 
seconda causa di morte (27%) dopo le malattie dell'apparato cardio-circola- 
torio (44%) (Fig. 10.13). Poiché le indagini cliniche ed epidemiologiche 
hanno dimostrato che l'80% dei tumori è causato da fattori ambientali e che 
del rimanente 20% sono responsabili fattori endogeni, tra i quali solo un'a- 
liquota che non supera il 5% ha un substrato ereditario, se ne è dedotto che 
la maggior parte dei tumori è causata da composti cancerogeni presenti nel- 
l'ambiente. Ciò significa che l'insorgenza di essi può essere prevenuta con 
l'identificazione degli agenti cancerogeni ambientali e con sistemi che pro- 
teggano l'uomo dal rischio del continuo contatto con gli stessi. Un altro 
dato epidemiologico, che è necessario tenere presente riguarda la distribu- 



MOK 



zione dei tumori nelle varie aree geografiche. Sono siate individuate regio- 
ni geografiche a maggiore ed a minore incidenza di tumori, fenomeno que- 
sto che mette in evidenza il fatto che il rischio della comparsa di una neo- 
plasia in un determinato organo subisce oscillazioni molto ampie tra l'uria e 
l'altra parte del mondo. 

Si portano tre esempi: il carcinoma cutaneo ha un'elevata incidenza in 
Australia, dove l'esposizione al sole è una abitudine comune, e nei soggetti 
che per ragioni di lavoro si espongono per molte ore del giorno ai "raggi 
solari; i giapponesi residenti in Giappone presentano un'elevata incidenza 
del carcinoma dello stomaco ed una bassa incidenza dei tumori della prosta- 
ta e della mammella; i giapponesi residenti negli Stati Uniti da almeno un 
paio di generazioni perdono questa caratteristica ed assumono quella della 
popolazione americana nella quale il tumore dello stomaco ha una bassa 
incidenza mentre è elevata quella dei carcinomi della prostata e della mam- 
mella. Il fenomeno assume un significato generale tra tutte le popolazioni 
emigrate le quali nell'arco di una o due generazioni manifestano la tendenza 
a perdere la prerogativa originaria della preferenziale localizzazione neopla- 
sia in un determinato organo per assumere quella riscontrabile nella popo- 
lazione del paese in cui si sono trasferite. A questi dati dimostranti l'impor- 
tanza dei fattori ambientali nella comparsa delle neoplasie si aggiungono 
quelli dimostranti che nel corso degli anni nell'ambito di una stessa popola- 
zione si modifica l'incidenza di determinate localizzazioni neoplastiche: per 
esempio il carcinoma dello stomaco, che era frequente nelle popolazioni 
europee fino alla fine degli anni quaranta è diventato alquanto raro mentre, 
nel contempo è aumentata notevolmente l'incidenza del carcinoma polmo- 
nare. Appare evidente che il cambiamento delle abitudini alimentari e la 
contemporanea diffusione dell'abitudine al fumo di sigaretta risultano stret- 
tamente correlati a questi fenomeni. 

Per quanto riguarda la distribuzione dei tumori per età, è stato dimostra- 
to che l'incidenza di tutti i vari tipi di tumori aumenta dopo i 30 anni: negli 
USA il 50% di tutte le neoplasie interessa persone che hanno superato i 65 
anni (Fig. 10.14). A tale proposito è bene tener presente che la fase preclini- 
ca dello sviluppo neoplastico è molto lunga in quanto la cellula trasformata 
deve accumulare una serie di mutazioni prima che il tumore si renda clini- 
camente manifesto con la conseguenza che V allungamento della durata 
della vita media (maggior numero di persone in confronto al passato che 
raggiunge l'età senile), rappresenta un fenomeno che contribuisce sensibil- 
mente all'incremento dell'incidenza neoplastica nella popolazione. Si ritie- 
ne anche che i tumori che insorgono nell'infanzia (fino ai 5 anni di età) 
abbiano avuto origine durante la vita intrauterina. 

La distribuzione dei tumori per sesso indica che i due sessi vengono col- 
piti in maniera praticamente eguale dai tumori. Tuttavia, se l'incidenza 
viene messa in rapporto con l'età, il comportamento è differente nei due 
sessi: al di sotto dei 10 anni l'incidenza è maggiore nei maschi, per l'età 



20 000 



1 b 000 



10.000 



4 - 



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Anni: 1-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 e + 

Figura 10.14 

Morti per patologia neoplastica, per fasce di età da a 85 anni. 



compresa tra i 20 ed i 60 anni essa è più elevata nelle donne, soprattutto nel 
perìodo compreso tra i 35 ed i 50 anni a causa della notevole incidenza nel 
sesso femminile, durante il periodo della fecondità, dei tumori della mam- 
mella e di quelli del collo e del corpo dell'utero. Al di sopra dei 60 anni, 
invece, l'incidenza tende ad essere significativamente maggiore per i 
maschi. Anche per quanto riguarda la distribuzione dei tumori per sede ana- 
tomica in rapporto al sesso, esistono delle differenze, che vengono indicate 
nella Tabella 10.12. 



Tabella 10.12. Incidenza preferenziale di tumori nei due sessi 



Tumori che colpiscono 
preferenzialmente le donne 

Tumori della tiroide. 

Tumori dell'apparato riproduttivo. 

Tumori della mammella. 

Tumori dello stomaco. 

Linfomi, 



Tumori che colpiscono 
preferenzialmente i maschi 



Tumori dell'apparato respiratorio. 
Tumori del tratto superiore dell'apparato 

digerente. 
Leucemie. 
Tumori dell'età infantile. 



! TUMORI 

L incidenza dei tumori dell'apparalo riproduttivo e della mammella 
vana m rapporto a determinate condizioni, fi carcinoma del collo dell'ute- 
ro è molto raro nelle vergini ed è più frequente nelle pluripare che nelle 
unipare. Sotto questo aspetto gravidanza e parto sembrano giuocare un 
ruolo importante nella prevenzione dei carcinomi dell'endometrio e dell'o- 
vaio come dimostrato dalle indagini epidemiologiche indicanti che essi 
sono meno frequenti nelle donne che hanno avuto figli in confronto delle 
nullipare. 

La popolazione nel suo insieme e, quindi ciascun individuo, è sottoposta 
per quanto riguarda l'insorgenza dei tumori a vari tipi di rischio di cui si 
indicano i più importanti. L'individuazione dei fattori di rischio è indispen- 
sabile ai fini della prevenzione in quanto con la riduzione o con la soppres- 
sione degli stessi si assiste ad una marcata riduzione dell'incidenza neopla- 
stica. 

Il rischio oncogeno occupazionale o professionale fu per la prima volta 
messo in evidenza da Percival Pott, un medico inglese, verso la fine de] 
1700. Egli capì che alcune attività lavorative potevano costituire un fattore 
di rischio per lo sviluppo dei tumori, notando che negli spazzacamini dopo 
molti anni di attività lavorativa compariva molto frequentemente un carci- 
noma cutaneo in corrispondenza delle pliche scrotali ed ipotizzò che l'insor- 
genza di questo tumore fosse riportabile al deposito di prodotti della com- 
bustione, in particolare della fuliggine (particelle di carbone intrise di catra- 
me) in quella regione del corpo dove persistevano per lungo tempo a causa 
delle scarse condizioni igieniche del tempo. Un secolo più tardi, un medico 
tedesco, Richard Wolkmann osservò che anche i pescatori esibivano un'ele- 
vata incidenza di tumori cutanei alle mani ed agli avambracci e ritenne che 
anche in questo caso ne fosse responsabile il catrame adoperato da questi 
lavoratori per ammorbidire le reti. Sempre alla fine del 1800, in concomi- 
tanza con lo sviluppo di industrie chimiche di vario tipo, si notò che l'inci- 
denza di determinati tumori era tra gli operai molto maggiore che non nella 
restante popolazione. Iniziarono, così, gli studi sulla cancerogenesi chimica 
(vedi Riquadro 10. 2) che permisero di riconoscere che molti agenti chimici 
coi quali gli operai vengono a contatto, sono in grado di indurre la compar- 
sa di tumori negli animali da esperimento. Sorse così la problematica relati- 
va alla possiilità di prevenzione che, in non pochi casi, è stato possibile rea- 
lizzare, facendo avvenire la lavorazione dei prodotti chimici incriminati in 
circuiti chiusi. Quando ciò non è possibile, i lavoratori vengono sottoposti a 
controlli periodici al fine di potere eventualmente determinare la presenza 
di un tumore allo stato iniziale, cioè nella fase di sviluppo in cui risulta 
molto sensibile alla terapia. La Tabella 1(3.13 indica alcuni prodotti indu- 
striali associati all'insorgenza di tumori professionali ed in grado di indurre 
l'insorgenza di tumori negli animali da esperimento. 

Il rischio oncogeno ambientale deriva dall'inquinamento da prodotti 
industriali ed interessa l'atmosfera, le acque, il suolo e, quindi, indiretta- 



"'• 'mìììS'* 



[ORI 



Tabella 10.13. Esempì di agenti chimici associati all'insorgenza di tumori pro- 
fessionali che si comportano da cancerogeni negli animali da e s perimento 



Agenti chimici 


Principali categorie 
di lavoratori a rischio 


Tipi di tumore 


Asbesto 


Minatori delle miniere dì 
asbesto; lavoratori 
dell'industria tessile, 
meccanici adibiti alla 
riparazione dei freni, 
muratori. 


Tumori della pleura, 

del polmone, dell'esofago, 

del colon. 


Prodotti di combustione 
del carbon fossile 


Addetti a caldaie. 


Carcinomi dei polmone 
e dei rene. 


Derivati dell'anilina 


Operai di industrie di 
coloranti. 


Carcinoma della vescica. 


p-propriolattone 


Operai di industrie di 
materiali plastici, chimici. 


Carcinomi della cute, 
dello stomaco, del fegato. 


Benzidina e suoi sali 


Biochimici, tecnici di 
laboratorio di analisi 
cliniche, operai di industrie 
della gomma e di materiali 
plastici. 


Carcinomi delia vescica. 


Tricloroetilene 


Lavoratori addetti alla 
pulitura a secco di indu- 
menti, operai dì industrie 
di coloranti e di saponi, 
pittori, calzolai, 


Carcinoma del fegato. 


Tetracìoruro dì carbonio 
Cloroformio 


Operai di varie industrie, 
chimici, operai di industrie 
farmaceutiche e della 
lavorazione della seta e 
delle industrie in cui si 
usano solventi. 


Carcinoma del fegato. 


Pofvere di legno 


Falegnami e carpentieri. 


Carcinoma delle cavità na- 
sali e dei seni del mascel- 
lare 


Polvere di cuoio 


Calzolai e operai di in- 
dustrie dove si lavora 
il cuoio. 


Carcinoma delie cavità 
nasali e dei seni del 
mascellare. 


Cromo e cromati 


Operai addetti alla 
cromatura di metalli. 


Carcinomi del polmone 
e del fegato. 


Cloruro di vinile 


Chimici organici addetti 
alla sintesi; operai 
dell'industria della gomma. 


Carcinomi del fegato, 
tumori dell'encefalo, 
sarcomi ossei. 


Benzene 


Lavoratori di numerosee 
industrie. 


Leucemìa. 


Pesticidi cloroorgantci 


Agricoltori, operai addetti 
alla produzione. 


Carcinoma del fegato. 



'MORI 



Tabefla 10.13. Esempi di agenti chimici associati all'insorgenza di tumori 
professionali che si comportano da cancerogeni negli animali da esperimento 

(continuazione) 



Agenti chimici 



Seri io 



Ossido dì ferro 



Piombo 



Nickel e suoi derivati 



Cadmio e suoi sali 



Principali categorìe 
di lavoratori a rischio 



Operai di industrie di metalli. Carcinoma del polmone. 



Operai di industrie di 
metalli, fabbri. 



Operai di industrie di vario 
tipo (ceramica, vetro), 
idraulici, pittori, etc. 



Lavoratori di industrie 
producenti batterie, 
ceramisti, ed altri. 



Operai dell'industria 
della gomma. 



Tipi di tumore 



Tumori dell'apparato 

respiratorio. 



Carcinomi del rene. 



Carcinomi del polmone 
e delle cavità nasali. 



Carcinomi della prostata 
e del polmone. 



mente i prodotti alimentari. L'inquinamento atmosferico, che è diffuso pre- 
valentemente nelle aree urbane, diventa appariscente sotto forma di smog. Il 
fenomeno dell'urbanesimo, cioè della concentrazione di una larga parte 
della popolazione nelle aree urbane con abbandono delle aree campestri, ha 
contribuito ad incrementare notevolmente il rischio oncogeno ambientale in 
quanto un maggior numero di persone risulta esposto ad esso. Alla polluzio- 
ne ambientale contribuiscono in prima istanza gli idrocarburi aromatici 
policiclici che derivano dall'ossidazione dei combustibili fossili e dai pro- 
dotti della raffinazione del petrolio il cui consumo nelle zone urbane è in 
continuo aumento. 

L'uomo è anche esposto al rischio oncogeno iatrogeno (da farmaci). 
Non pochi farmaci, difatti, hanno dimostrato di possedere attività oncogena 
per gli animali da esperimento sottoposti molto spesso al trattamento con 
dosi nettamente superiori a quelle che vengono adoperate nella pratica tera- 
peutica e per un periodo di tempo abnormemente lungo. Se, per alcuni far- 
maci, ad esempio i citostatici, la constatazione del potere oncogeno non 
meraviglia per il fatto che gli stessi sono adoperati nella terapia antineopla- 
stica perchè agiscono selettivamente sul DNA, per altri invece, la potenziale 
cancerogenicità rappresenta un aspetto francamente indesiderato. Non è 
detto, però, che la dimostrazione che un farmaco sia dotato di potere cance- 
rogeno debba necessariamente rappresentare una preclusione alla sua utiliz- 
zazione in quanto esso può trovare indicazioni terapeutiche in pazienti con 
aspettativa di vita molto breve o in pazienti nei quali la risoluzione della 
grave malattia da cui sono affetti, verso la quale il farmaco risulta estrema- 
mente efficace, assume un'importanza molto maggiore dell'eventuale coni- 



UMORI 



parsa dì un tumore a disianza di tempo. Queste le ragioni per le quali in pre- 
senza di un farmaco potenzialmente cancerogeno si rende necessaria l'accu- 
rata analisi del bilancio rischio /benefizio che assume, sia sotto l'aspetto 
etico che sotto quello sociale, un significato che non ha necessità di com- 
menti. In sintesi, se si fa eccezione per alcuni citostatici adoperati nella tera- 
pia antineoplastica, per gli immunosoppressori adoperati nella terapia antiri- 
getto nei pazienti sottoposti a trapianto di un organo e, per quanto riguarda 
la cancerogenesi fisica per le radiazioni ionizzanti, per tutti gli altri farmaci 
il rischio oncogeno è di lieve entità o del tutto assente. 
Il rischio oncogeno alimentare può essere di tre tipi: 

1) qualitativo, per la presenza negli alimenti di composti ad azione cance- 
rogena diretta o indiretta, 

2) quantitativo, legato soprattutto all'iperalimentazione, 

3) accidentale per la presenza di contaminanti derivati da inquinamento 
biologico. 

Si tratta di una problematica che si è imposta all'attenzione delle 
Autorità sanitarie dei vari Paesi come conseguenza di moltissime indagini 
epidemiologiche, cliniche e sperimentali. Solo in pochi alimenti è stata 
messa in evidenza la presenza di sostanze, dotate di potere cancerogeno per 
gli animali da esperimento senza, purtuttavia, riuscire a dimostrare una 
maggiore incidenza di neoplasie nelle popolazioni che di tali alimenti fanno 
uso occasionale. Maggiore significato assume il rischio legato all'iperali- 
mentazione in quanto l'obesità può costituire una predisposizione all'insor- 
genza di alcune neoplasie, come si è detto nel Paragrafo 6 del Capitolo 3 al 
quale si rimanda. 

Il rischio accidentale è rilevante e rientra nel contesto del rischio ambien- 
tale. In particolare si ricorda che alcuni composti cancerogeni (aflatossine) 
sono prodotti da alcune muffe che contaminano le derrate alimentari. 

Anche per quanto riguarda la presenza negli alimenti di sostanze protetti- 
ve per il rischio neoplastico si rimanda a quanto detto nel Paragrafo 6 del 
Capitolo 3 (Patologia da errata alimentazione). 

Il rischio oncogeno voluttuario è dimostrato in maniera indiscutibile per 
quanto concerne l'abitudine al fumo di sigaretta sia dalle indagini epide- 
miologiche, che hanno messo in evidenza tra i fumatori la maggiore inci- 
denza di tumori soprattutto dell'apparato respiratorio e della vescica, sia 
dalle indagini sperimentali, che hanno condotto all'isolamento di numerosi 
composti cancerogeni presenti nei prodotti di combustione del tabacco. 

Il rischio oncogeno da infezioni virali è stato discusso nel Riquadro 
10.4 di questo capitolo al quale si rimanda. 



Capitolo 11 



11.1. Evoluzione dello studio dei fenomeni patologici 

11.2. L'accrescimento patologico cellulare non neoplastico 
11.3 Modificazioni della differenziazione cellulare 

11.4. I processi degenerativi cellulari 

11.5. Le tesaurismosi o malattie da accumulo 

11.6. I processi degenerativi dei tessuti connettivali 

11.7. La necrosi 



Lo studio dell'eziopatogenesi dei fenomeni patologici è andato incontro 
ad un continuo affinamento determinato, oltre che dal progressivo incre- 
mento delle conoscenze, anche dallo sviluppo tecnologico che ha messo a 
disposizione degli studiosi metodologie sempre più sofisticate per la ricerca 
biomedica. Nell'antichità e fino al XV11I secolo, si riteneva che l'intero 
organismo fosse coinvolto in ogni tipo dì perturbazione; fu con Giovan 
Battista Morgagni (1682-1771) che, in conseguenza della diffusione dell'in- 
dagine autoptica, da lui propugnata, la lesione che caratterizza la malattia 
venne localizzata negli organi (Patologia organica). In seguito nel XIX 
secolo, con lo sviluppo dell'osservazione morfològica al microscopio, l'es- 
senza dei fatti patologici venne localizzata dapprima nei tessuti per merito 
di Francois Xavier Bichat e di poi nelle cellule per merito di Rudolph 
Virchow (Patologia cellulare). L'ulteriore evoluzione, che è molto recente, 
considera l'intima essenza della malattia nell'alterazione delle molecole 
(Patologia molecolare). Il concetto di Patologia cellulare ha lasciato un'im- 
pronta indelebile nel progresso degli studi medici tanto che ancora oggi 
sotto il termine di Patologia cellulare sono comprese diverse condizioni 
patologiche che inizialmente furono messe in evidenza sulla base di ben 
definite alterazioni della morfologia cellulare delle quali gradualmente si è 
andato scoprendo il correlato substrato biochimico. 



Il peso e le dimensioni dell'intero organismo e degli organi che Io costi- 
tuiscono si mantengono, nell'ambito di piccole variazioni" eostanti in lutti 
gli individui dì una determinata specie. Tuttavia, diversi organi rispondono 
a variazioni ambientali andando incontro a variazioni positive o negative 
nelle loro dimensioni (Fig. 11.1). 

L'ingrandimento di un organo o di un tessuto è definito in termini Gene- 
rali ipertrofia: esso, però, può essere la conseguenza sia dell'aumento delle 
dimensioni delle cellule parenchimali (ipertrofia), che dell'aumento nume- 



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Figura 11.1 

Variazioni delle dimensioni di un organo. 

1) Normoplasia. Ciascun organo ha dimensioni costanti perchè costanti sono il 
numero e le dimensioni delie singole cellule parenchimali che lo costituiscono. 

2) Iperplasia. Aumento delle dimensioni dì un organo per aumento del numero 
delle cellule parenchimali che lo costituiscono. 

3) Ipoplasia. Riduzione delle dimensioni di un organo per riduzione del numero 
delle cellule che lo costituiscono. 

4) Ipertrofia. Aumento delle dimensioni di un organo per aumento delle dimensioni 
delle singole cellule parenchimali che lo costituiscono. 

5) Ipotrofìa. Riduzioni delle dimensioni di un organo per riduzione delle dimensioni 
delle singole cellule parenchimali che lo costituiscono. 



PATOLOGIA cu i n.AKi; 253 

rieo delle slesse (iperpiasia); sìa Funa che l'altra sono provocale dalle sles- 
se eause; ciò che varia è la risposta delle cellule agli stimoli in quanto quel- 
le che mantengono la capacità alla replicazione rispondono con Liperplasia. 
mentre quelle che non possono moltiplicarsi (cellule muscolari e nervose) 
rispondono con l'ipertrofia. Le ipertrofie si distinguono in vere e false (o 
pseudoipertrofie): le prime sì hanno quando o l'aumento numerico o l' in- 
grandimento riguarda le cellule che costituiscono il tessuto e tutti gli orga- 
nuli cellulari in queste contenuti mentre le seconde si hanno quando un 
organo assume dimensioni superiori per altre cause, quali, ad esempio, 
ristagno di sangue (stasi), aumento del contenuto in acqua (edema), presen- 
za di processi infiammatori, presenza intracellulare di costituenti abnormi 
(processi degenerativi, la cui trattazione è svolta negli altri paragrafi di que- 
sto capitolo). 

Per ipotrofia ed ipoplasia si intendono la riduzione del volume di un 
organo eausata rispettivamente dalla riduzione delle dimensioni e del nume- 
ro delle cellule parenchimali che lo costituiscono. Questi termini hanno 
sostituito quelli di atrofia e di aplasia usati in precedenza. 

Per agenesia, infine, si intende la mancata formazione di un organo 
durante lo sviluppo intrauterino. 

Le caratteristiche fondamentali delle ipertrofie, delle ipotrofie, delle iper- 
plasie e delle ipoplasie sono la distrettualità, cioè il coinvolgimento di un 
determinato organo e non dell'intero organismo e la reversibilità, cioè la 
riacquisizione di una condizione di normalità dopo breve tempo dalla cessa- 
zione degli stimoli che ne hanno indotto la comparsa. La Figura 11.1 sche- 
matizza graficamente le variazioni di volume di un tessuto in conseguenza 
delle variazioni di numero e di dimensioni delle cellule che lo costituiscono. 

Sotto l'aspetto eziologico le principali cause responsabili dell'ingrandi- 
mento ipertrofico o iperplastico di un organo sono le seguenti: 

1) Aumento della richiesta funzionale, cioè aumento del lavoro compiuto 
da un organo o da una parte di esso. Gli esempi più caratteristici sono: 

a) l'ipertrofia dei muscoli striati negli atleti o nei soggetti adibiti a lavori 
pesanti, 

b) l'ipertrofia dell'uno o dell'altro ventricolo del cuore, a seconda del 
vizio cardiaco che ne ha indotto la comparsa (vedi Cap. 1 8), 

e) l'ipertrofia della muscolatura liscia di un organo cavo (ad esempio 
intestino o uretere) a monte di una stenosi, 

d) l'aumento di volume del rene superstite nei soggetti che hanno subito 
una nefrectomia monolaterale (per inciso si ricorda che in questo 
caso si parla di ipertrofia renale compensatoria, la quale è in realtà 
un'ipertrofia della parte glomerulare ed una iperpiasia della parte 
tabulare). 

2) Aumento della stimolazione ormonale, che può avvenire sia in condizio- 
ni fisiologiche (ad esempio ipertrofia della muscolatura uterina nella gra- 
vidanza, iperpiasia della ghiandola mammaria nelle donne alla pubertà e 



durante i allattamento) che patologiche (come a\ \ iene nello ghiandole 

endocrine su cui agiscono gli ormoni deil'adenoipofisi in caso di ìper- 

produzione di questi). 
3} Iperalimentazione, che induce iperplasìa delio cellule adipose. 

Tra i fattori che causano ipotrofia o ipoplasia i più importanti sono la 
riduzione delV attività funzionale e la riduzione della stimolazione ormo- 
nale. 

Non sempre nelle ipertrofìe l'aumento delle dimensioni delle cellule si 
associa ad una maggiore possibilità di risposta ad una eccessiva richiesta 
funzionale. Per esempio il miocardio ipertrofico è un muscolo intrinseca- 
mente più debole del miocardio normale per il fatto che l'ipertrofia musco- 
lare non si associa a neoformazione di capillari con la conseguenza che 
rapporto di 2 e di nutrienti non è sempre ottimale. 

Un particolare caso dì iperplasia è V ipertrofia rigenerativa, che si veri- 
fica nel processo di guarigione delle ferite (vedi Paragrafo 3.1 del Cap. 3) e 
di altre alterazioni che comportano perdita di massa cellulare. Sotto questo 
aspetto, si ricorda che, in seguito ad epatectomia parziale, che può interes- 
sare anche una notevole aliquota dell'organo, il parenchima superstite va 
incontro ad iperplasia rigenerativa che nell'arco di una ventina dì giorni 
ricostituisce l'aliquota di organo andata perduta. Il fenomeno interessante è 
che nella guarigione delle ferite lo stimolo alla moltiplicazione cellulare 
cessa non appena le cellule provenienti da un lembo incontrano quelle pro- 
venienti dall'altro e che nel! 'iperplasia rigenerativa del fegato esso si arre- 
sta non appena la massa totale dell'organo ha raggiunto il peso antecedente 
all'intervento chirurgico. Queste ed altre osservazioni hanno spinto i ricer- 
catori ad indagare sui meccanismi patogeneticì che sovraintendono ai feno- 
meni ipertrofici. Mentre da molti anni è noto che l'ipertrofia e P iperplasia 
sono costantemente associate ad incremento della sintesi proteica, precedu- 
ta da quella del DNA e dello RNA, solo di recente si è compreso che la 
derepressione genica che sovraintende a tali fenomeni è innescata dal rila- 
scio da parte di vari citotipi di fattori di crescita, codificati da protoncogeni 
cellulari (vedi capitolo 10) che modulano sia i fenomeni di replicazione che 
quelli di accrescimento delle cellule. Dei fattori di crescita finora noti è 
stato accertato che alcuni si comportano da mitogeni (favorenti la mitosi) 
per le cellule che esprimono specifici recettori, quali ad esempio il fattore 
di crescita per gli epatocìti (HGF), il fattore di crescita epidermico, 
(Epidermal Growth Factor = EGF), i fattori di crescita acido e basico per 
i fibroblasti (aFGF e bFGF) ed il fattore trasformante alfa 
(Transforming Factor-a - aTGF) mentre altri, quali il fattore trasforman- 
te beta (p-TGF), rilasciati tardivamente, bloccano P accrescimento. A mec- 
canismi sovrapponibili a quelli appena descritti sono da riportare le ipertro- 
fie e le iperplasie da causa ormonale, comportandosi gli ormoni da moleco- 
le portatrici di segnali che, una volta trasdotti, modulano l'espressione di 
determinati geni che presiedono alla sintesi di quelle molecole che provo- 



i 



PATOLOGIA CTXf.l 



cane gli elìcili ormonali, tra i quali quelli che presiedono all'accrescimento 
ed alla moltiplica/ione cellulare (vedi Cap. 13). 



Tutte le cellule che costituiscono l'organismo derivano per una serie di 
moltiplicazioni successive dall'uovo fecondato e contengono la stessa quan- 
tità di DNA presente in questo. Tuttavìa nel corso dello sviluppo ontogene- 
tico, la moltiplicazione cellulare si associa a fenomeni dì differenziazione 
grazie ai quali i diversi citotipi, che costituiscono i vari tessuti, acquisiscono 
caratteristiche morfologiche e funzionali caratteristiche, pur rimanendo la 
quantità di DNA perennemente costante (Fig. 1 1 .2). TI fenomeno della diffe- 
renziazione viene interpretato con la repressione di determinati geni e con la 
contemporanea attivazione di altri. Da ciò deriva che mentre tutti i citoti- 




Figura 11.2 
Differenziazione cellulare 

Benché il DNA rimanga invariato sotto i'aspetto aspetto quantitativo e qualitativo, 
ie cellule cambiano aspetto morfologico e funzioni per fenomeni di derepressione 
genica. Tali modificazioni sono trasmesse alla progenie. (Da Richard E. La Fond: 
Cancro la cellula fuorilegge Ed. Piccin 1984). 



pi risultano derepressi per quei geni che codìfìeano per proteine indispensa- 
bili per la sopravvivenza (ad esempio quelli per gli en/imi respiratori), a 
seconda dell'indirizzo differenziativo. alcuni geni che codificano per mole- 
cole a [unzione "specialistica" vengono repressi in alcuni eilotipi e dere- 
pressi in altri. Per esempio i geni che codificano per la mioglobina sono 
derepressi, cioè attivi, nelle cellule muscolari, ma sono del tutto repressi 
nelle cellule epiteliali o in quelle nervose. 



11.3.1. Metaplasia 

Se in una cellula vengono attivati geni costitutivamente repressi, la cellu- 
la modifica, a seconda dei geni coinvolti, il proprio aspetto e/o la propria 
funzione e va incontro ad un cambiamento della sua differenziazione che le 
consente di espletare attività che in condizioni fisiologiche non era in grado 
di compiere. A questo fenomeno, che inizialmente venne svelato dall'osser- 
vazione microscopica che evidenziava il cambiamento di caratteristiche 
morfologiche, venne dato il nome di metaplasia. Grazie ad esso un tessuto 
acquisisce le proprietà di un altro, pur sempre nel contesto della stessa linea 
differenziativa generale. 

Ben nota da tempo è la metaplasia squamosa che determina la trasfor- 
mazione di epiteli cubici o cilindrici presenti in vari organi in epitelio di 
tipo malpighiano, cioè producente cheratina. Quando questo fenomeno 
interessa l'epitelio della mucosa linguale o gengivale, che è di tipo malpi- 
ghiano ma scarsamente corneificante, si parla di prosoplasia, cioè di 
aumento del livello di differenziazione. Si formano in tal caso delle aree 
biancastre, note col termine di leucoplachia che costituiscono lesioni a 
rischio di trasformazione neoplastica, cioè le cosiddette lesioni precancero- 
se. Un altro esempio di metaplasia epiteliale è la metaplasia ghiandolare, 
in seguito alla quale alcuni epiteli di rivestimento si trasformano in epiteli 
ghiandolari. 

La metaplasia interessa non solo gli epiteli ma anche i connettivi ed 
induce in questo caso la trasformazione di un tipo di connettivo in un altro. 
La più frequente tra le metaplasie connettivali è la metaplasia ossea, che 
determina la comparsa di tessuto osseo nel contesto dì un tessuto connettivo 
fibroso, generalmente in seguito alla presenza di un fenomeno flogistico 
prolungato o in corrispondenza di una cicatrice. 



11.3.2. Anaplasia 

Con questo termine si definisce un peculiare processo metaplastico, in 
seguito al quale la cellula esibisce caratteristiche di minore differenziazione 
in confronto a quelle che la contraddistinguono. In genere le cellule anapla- 



-j. 



PATOLOGIA OHJ l 



stiche assumono una morfologia simile a quella degli elementi staminali da 
cui derivano. Come la melaplasia anche la anaplasia è reversibile se viene 
identificato e rimosso l'agente eziologico che ne ha indotto la comparsa. La 
anaplasia si associa molto frequentemente, ma non sempre, alla trasforma- 
zione neoplastiea ed in questo caso è irreversibile. 



La funzionalità delle cellule può risultare alterata da vari processi che di 
per sé non inducono immediatamente la morte cellulare (necrosi) per cui la 
cellula sopravvive andando, però, incontro a caratteristiche modificazioni 
delle quali vennero identificate dapprima quelle morfologiche e di poi quel- 
le biochimiche. Queste condizioni, definite col termine di degenerazioni o 
di processi degenerativi o regressivi sono, a differenza della necrosi, rever- 
sibili, in seguito alla rimozione in tempo utile della causa che ne ha indotto 
la comparsa. Se questa, invece, persiste, esse culminano con la necrosi. I 
prossimi paragrafi offrono al lettore una descrizione molto sommaria dei 
più importanti processi degenerativi. 

11.4.1. II rigonfiamento torbido, la degenerazione vacuolare e la 
jalinosi cellulare o degenerazione a gocce ialine 

Sono manifestazioni progressivamente più gravi di processi degenerativi 
che sono provocati da identici agenti eziologici e cioè dalia ridotta assun- 
zione di ossigeno (ipossia), da numerosi composti tossici e da molti agenti 
infettivi. Le cellule preferenzialmente coinvolte sono quelle dei tubuli rena- 
li, gli epatociti ed i miocardiociti. 

Le cellule in preda a rigonfiamento torbido si presentano all'osservazio- 
ne microscopica col citoplasma rigonfio e di aspetto granulare (Fig. 11.3). Il 
rigonfiamento interessa anche gli organuli cellulari ed in particolare i mito- 
condri la cui funzione risulta gravemente alterata. Il rigonfiamento mitocon- 
driale è responsabile dell'aspetto torbido del citoplasma che si rileva nei 
preparati osservati al microscopio ottico. Tra i deficit prodotti dall'alterazio- 
ne mitocondriale è di grande importanza la riduzione dei processi ossidativi 
a cui consegue una minore produzione di energia che diventa responsabile 
del ridotto funzionamento dei sistemi pompa che regolano il ricambio del- 
l'acqua e degli elettroliti tra compartimento intracellulare e compartimento 
extracellulare. Il danno più grave è a carico della pompa del sodio per cui 
questo elettrolita, penetrando liberamente nella cellula, richiama acqua dal- 
l'esterno producendo il rigonfiamento cellulare. 

La degenerazione vacuolare è una forma più grave, indotta dalle stesse 
cause che provocano il rigonfiamento torbido, in cui le cellule assumono un 



aspetto diverso, caratterizzato dalia presenza di numerosi vacuoli contenenti 
acqua e proteine. 

Lajalinosi, infine, che colpisce prevalentemente le cellule dei tubuli 
renali, è dovuta al riassorbimento di proteine che, in seguito a lesione glo- 
merulare, passano nella preurina e vengono per pinocitosi inglobate nel 
citoplasma delle cellule epiteliali dei tubuli. 



11.4.2. La steatosi o degenerazione grassa 

E caratterizzata dall'accumulo di lipidi, quasi sempre di trigliceridi (clas- 
se di lipidi costituiti da acidi grassi esterificati col glicerolo) nel citoplasma 
di cellule in cui in condizioni fisiologiche non riesce possibile la dimostra- 
zione di essi con i comuni metodi istologici. Per lungo tempo si è discusso 
sulla possibilità di distinguere la degenerazione grassa dall'infiltrazione 
grassa, ritenendo che nella prima il grasso fosse sintetizzato dalle stesse cel- 
lule in cui si deposita e nella seconda, invece, provenisse dall'esterno. 

Oggi col termine steatosi si intende, come si è detto, l'accumulo intracel- 
lulare di lipidi sia di provenienza endogena che esogena. Gli organi più fre- 
quentemente colpiti dalla steatosi sono il rene, il miocardio e soprattutto il 
fegato. Per lo studio istologico della steatosi è opportuno adoperare il 
microtomo congelatore, in modo da evitare l'impiego di solventi dei grassi 
che, sciogliendo i lipidi, fanno apparire il deposito intracellulare di essi 






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Figura 11.3 

Rigonfiamento torbido dei fegato. 

Gli epatociti sono rigonfi e contengono nel citoplasma numerosi granuli eosinofili; i 
sinusoidi epatici sono appena riconoscibili. Ematossilina ed eosina. x600. 



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.m.arì 



sotto forma dì vacuoli. I coloranti più adoperati sono quelli del gruppo del 
Sudan (Fig. 1 1.4). 

Il fegato è Porgano che è stato più intensamente studialo nella steatosi 
non solo perché è. come è stato detto, Porgano più frequentemente colpito 
da questo processo, ma anche perchè è l'organo a cui arrivano i prodotti del 
catabolismo dei triglicerìdi che ha luogo nelle cellule adipose nonché tutti i 
lipidi provenienti dalPassorbimento intestinale. Inoltre il fegato forma esso 
stesso acidi grassi dai carboidrati e dagli aminoacidi ed esterifica la maggior 
parte di essi formando triglicerìdi che vengono trasportati agli altri tessuti 
sotto forma di lipoproteine a bassa densità la cui presenza è dimostrabile nel 
sangue. 

Le lipoproteine (Riquadro 11.1) contengono proteine, fosfolipidi, cole- 
sterolo, esteri del colesterolo e triglicerìdi. La steatosi, in realtà, si verifica 
quando si viene a creare nelle cellule una discrepanza tra assunzione di lipi- 
di e possibilità di smaltimento degli stessi. Di conseguenza, si comprende 
non solo perché sotto l'aspetto patogenetico si possono identificare vari tipi 
di steatosi ma anche perché questo processo degenerativo può interessare 
cellule che, in via assoluta, ricevono un apporto lipidico inferiore a quello 
normale. È importante tenere presente che per la sintesi delle lipoproteine 
effettuata dagli epatociti è necessaria la disponibilità di quantità adeguate di 
metionina, di orìgine alimentare, quale donatore di gruppi metilici (CHS) 
che vengono utilizzati per la sintesi endogena della colina, che è indispensa- 




"4.T W ■£•._ 










Figura 11.4 
Steatosi epatica. 

Si notino gli epatociti coi citoplasma ripieno di lipidi che si colorano in rosso col 
Sudan IV. x70. 



260 



PATOLOGÌA ( 



ri-; 



Riquadro 11.1. Le lipoproteine 



I lipidi sono trasportati nel sangue 
sotto forma di compiessi con proteine 
che vengono definiti lipoproteine, di 
fórma sfèrica nei quali i lipidi occupa- 
no la ^porzione centrale, circondati da 
fosTofipicfT e ' colesterolo e da peculiari 
proteine dette apolipoproteine o, più 
semplicemente, apoproteine di cui si 
conoscono oltre 10 tipi diversi. La 



densità delle lipoproteine e [a loro 
velocità elettroforetica variano a 
seconda delia composizione in lipidi e 
proteìne risultando tanto più elevate 
quanto più basso è il loro contenuto in 
trìgliceridi e quanto più alto è il conte- 
nuto in proteine. Per maggiori raggua- 
gli si rinvia al Riquadro 15.2 del 
Capitolo 15. 



bile per la sintesi del fosfolipidi che servono per la formazione delle lipo- 
proteine nelle quali essi sì interpongono tra i trigliceridi e le proteine. Si 
comprende, quindi, quanto sia appropriata per la metionina e per la colina la 
definizione di fattori lipotropi dato che la deficienza sia dell'una che dell'al- 
tra riduce lo smaltimento dei trìgliceridi dagli epatociti. Oltre che per defi- 
cienza di fattori lipotropi, si può verificare accumulo di trigliceridi nel fega- 
to per l'azione tossica esercitata da vari composti (alcool etilico, tetracloru- 
ro di carbonio, diversi veleni) che, interferendo con la sintesi proteica, ridu- 
cono o aboliscono la formazione delle lipoproteine. La Tabella 1 1.1 ìndica i 
principali agenti eziologici della steatosi ed i meccanismi patogenetici da 
essi innescati. 

Si ricorda, infine, la steatosi intestinale, che è una malattia ereditaria 
dovuta alla mutazione di un gene che codifica per una apoproteina che entra 
a far parte dei chilomicroni (vedi Riquadro 11.1) che sono un particolare 
gruppo di lipoproteine che si formano nelle cellule intestinali durante la 
digestione dei lipidi e passano nel sangue dopo i pasti funzionando da tra- 
sportatori dei grassi assorbiti. La conseguenza è che dei grassi assorbiti per 
via intestinale, i trigliceridi, si accumulano nel citoplasma delle cellule inte- 
stinali. 



11.5. LE TESAURISMOSI O MALATTIE DA ACCUMULO 



Si tratta di una serie di condizioni patologiche, a trasmissione ereditaria, 
aventi in comune la deficienza geneticamente determinata di uno o più enzi- 
mi lisosomiali, le quali vengono usualmente considerate come facenti parte 
della Patologia cellulare a causa delle caratteristiche modificazioni morfolo- 
giche a carico delle cellule che ne sono colpite. A seconda della deficienza 
enzimatica l'accumulo riguarda costituenti lipidici o glicidici della cellula. 



.ARI 



Tabella 11.1. Esposizione sintetica dei princì 
vari tipi di ste atos i _ 

Tipo di steatosi 



Da incrementata assun- 
zione di lipidi o da aumen- 
tata mobilizzazione di 
grassi di deposito. 



Da aumentata biosintesi 
di acidi grassi. 



Da deficiente assunzione 
di proteine. 



Da carenza di fattori 
lipotropi. 



Da inibizione della sintesi 
proteica. 

Da deficiente informazione 
per la sintesi proteica. 



Eziologia 



Iperalimentazione conti- 
nuata con prevalenza di 
contenuto lipidico. 
Diabete mellito di i tipo in 
cui la deficienza di insuli- 
na provoca aumentata 
liberazione di lipidi ed 
aumento della concentra- 
zione piasmatica dì essi 
(iperlipemia). ^^___^__ 



Alcool etilico 

Deficiente apporto alimen- 
tare dì acidi grassi poliin- 
saturi che il fegato non 
può sintetizzare i quali 
incrementano la sintesi di 
acidi grassi. 



Kwashiorkor (vedi 
Gap. 3) che consegue ad 
assunzione squilibrata di 
proteine con prevalenza 
di quelle di origine vegeta- 
le su quelle di origine 
animale. 



Dieta carente in colina o 
in metionina che agisco- 
no da donatori di gruppi 
metilici (CH 3 ). 




Da avvelenamenti con 
Amanita phalloides, un 

fungo che contiene come 
veleno l'a-amanitina o con 
anatossine, veleni prodotti 
dalla muffa Aspergillus 
flavus che si sviluppa 
nelle derrate alimentari 
mal conservate. 



La sintesi di lipoproteine non 
è sufficiente per lo smaltimen- 
to della quantità dei lipidi per- 
venuti in sede intracellulare 
per cui questi sì accumulano 
nel citoplasma degli epatociti. 



Aumento della sìntesi di acidi 
grassi e della loro trasforma- 
zione in trigliceridi che risulta 
superiore alla capacità di 
smaltimento. 



Lo squilibrio nella composizio- 
ne della riserva di proteine 
nell'organismo altera la sintesi 
proteica e, quindi, anche la 
produzione di lipoproteine con 
conseguente difficoltà nello 
smaltimento dei lipidi dal 
fegato. 



La metionina favorisce la bio- 
sintesi di colina la quale è 
indispensabile per la biosinte- 
si dei fosfolipidi che nelle lipo- 
proteine si interpongono tra le 
proteine ed i trigliceridi. Anche 
in questo caso difficoltà di 
smaltimento dei lipidi dal 
fegato. 



La mancata sintesi di lipopro- 
teine impedisce lo smaltimen- 
to dei trigliceridi. 

L'a-amanitina è un potentissi- 
mo inibitore della formazione 
degli RNA-messaggeri con 
conseguente blocco della sin- 
tesi proteica. 



•M'OI < >C ìi 



Tabella 11.1. Esposizione sintetica dei principali meccanismi etiopatogenetici dt 
vari tipi di steatosi (continuazione) 



Tipo di steatosi 



Da perossidazione lipidica. 



Da blocco delia secrezione. 



Da patogenesi multipla. 



Eziologia 



Tetracloruro di carbonio 
(CCIJ introdotto per via 
percutanea o per inalazio- 
ne. 

Come il CCI 4 , si compor- 
tano numerosi composti 
industriali tossici. 



Coichicina 
Vinblastina 
Falloidina, altro veleno 
prodotto dal fungo 
Amanita phalioides. 



Intossicazione acuta e 
cronica da alcool etilico. 



Patogenesi 



Il CCI 4 provoca danno cellula- 
re tramite alcuni radicali liberi 
che da esso derivano (CI e 
CCI 3 ) e che si formano nel 
reticolo endoplasmico lìscio 
(SER). Questi, sottraendo 
idrogeno all'acido arachidoni- 
co, inducono perossidazione 
dei lipidi delle membrane a cui 
consegue ritenzione di triglice- 
ridi negli epatociti perché con 
un meccanismo molto com- 
plesso viene alterato l'assem- 
blaggio delle lipoproteine. 



Blocco di proteine del cito- 
scheletro, in particolare della 
tubulina con conseguente 
impedimento al trasporto ed 
alla secrezione delle lipopro- 
teine. 



L'alcool etilico viene trasfor- 
mato nell'organismo in NADH 
e acetaldeide che sono re- 
sponsabili della comparsa di 
steatosi con meccanismi mul- 
tipli di cui i principali sono: 

- favorimento della sintesi 
endogena di acidi grassi, 

- inibizione dell'ossidazione 
degli acidi grassi, 

- inibizione della sìntesi pro- 
teica e quindi ridotta sintesi 
di lipoproteine, 

- perossidazione dei lipidi di 
membrana, 

- interferenza con le proteine 
del citoscheletro e, quindi, 
alterazione nel trasporto 
delle proteine, 

- riduzione dell'appetito che 
provoca ridotta assunzione 
di proteine alimentari, 

- aumentato fabbisogno di 
colina. 



patologia u-:u.n. Al 



Tabella 11.2. Prtncii 



listi 



Malattia 


Deficienza | Materiali | Cellule coinvolte 
enzimatica j accumulati \ e loro aspetto 

| morfologico 


Morbo dì Gaucher 


Giucocerobrosidasi 


Cerebrosidì 


Neuroni e soprattutto 
macrofagi. Questi ultimi 
si presentano ingranditi 
e con citopiasma schiu- 
moso (cellule di Gaucher). 


Morbo di 
Nìemann-Pick 


Sfingomieiine 


Sfingomielinasi 


Macrofagi e neuroni. 


Leucodisrofia 
globoide 


Galattocerebrosidasi 


Galattocerebrosidi 


Macrofagi e neuroni che 
assumono una forma 

globosa. 


Leucodìstrofia 
metacromatica 


Aritsulfatasi 


Suifatidi 


Come sopra. 



11.5.1. Le sfìngolipidosi 

Sono dovute a deficienza, geneticamente determinata di uno o più enzimi 
lisosomiali che catalizzano la scissione di vari tipi di sfingolipidi che sono 
un gruppo di lipidi complessi costituiti da una molecola di acido grasso, da 
una di sfingosina (che è un aminoalcool) e da una molecola di acido ortofo- 
sforico, presenti soprattutto nelle membrane cellulari. Sotto l'aspetto morfo- 
logico le cellule in cui si verifica l'accumulo, che sono prevalentemente 
macrofagi e cellule nervose (il SNC è molto ricco in sfingolipidi), si presen- 
tano ingrandite, con citoplasma schiumoso. Si conoscono vari tipi di sfìngo- 
lipidosi, come indicato nella Tabella 1 1 .2. 



11.5.2. Le gangliosidosi 



Sono malattie, geneticamente trasmesse, causate da mutazioni che deter- 
minano deficienza di enzimi coinvolti nella scissione idrolitica dei ganglio- 
sidi che sono un un gruppo di lipidi complessi i cui costituenti principali 
sono acidi grassi, sfingosina, esosi, acido acetil-neuraminico, ed N-acetìl- 
galattosamina. I gangliosidi, di cui si conoscono vari tipi, sono presenti 
nelle membrane di tutte le cellule ed, in particolare, in quelle dei neuroni. 
Oltre ad una gangliosidosi generalizzata con accumulo di ganglioside GM1 
si conoscono diverse forme di cui due con accumulo di ganglioside GM2 
(morbo di Tay Sachs e morbo di Sandhoff) ed altre per la cui trattazione si 
rimanda a manuali specialistici. 



Anche le mucopolisaccaridosi sono malattie ereditarie molto gravi carat- 
terizzate dalia deficienza di enzimi coinvolti nei catabolismo dei mueopoii- 
saccaridi che sono molecole a struttura molto complessa presenti, soprattut- 
to ma non esclusivamente, nella sostanza fondamentale del connettivo, nella 
matrice ossea e cartilaginea, nel liquido sinoviale e nell'umor vitreo. Ciò 
spiega perché l'accumulo di essi o di parte della loro molecola, induce sin- 
tomi di particolare gravità a carico dell'apparato osteo-articolare e dei liga- 
menti. I mueopolipolisacearidi che si accumulano in sede intracitoplasmati- 
ea vengono spesso emessi dalle cellule nel compartimento extracellulare 
dove si depositano in forma di polimeri che contribuiscono all'aggravamen- 
to dei deficit motori in quanto provocano estese fibrosi. Anche delle muco- 
polisaccaridosi si conoscono numerose forme, ognuna caratterizzata da una 
specifica deficienza enzimatica. 



11.5.4. Le glicogenosi 

Le glicogenosi sono malattie ereditarie caratterizzate da deficienza in 
enzimi coinvolti nel metabolismo del glicogeno che è un polisaccaride ad 
elevato peso molecolare costituito da catene lineari formate da unità di glu- 
cosio unite tra loro da legami 1-4-a-glicosidici le quali si ramificano a 
mezzo di legami 1-6-cc-glicosidici che connettono altre catene lineari in 
modo che nel suo insieme il polimero assume una struttura di forma globu- 
lare. II glicogeno è presente in grande quantità nel fegato e nei muscoli 
striati. A seconda del tipo di deficienza enzimatica, glicogeno come tale o 
parzialmente degradato, si accumula nelle cellule epatiche e o in quelle 
muscolari ed anche in cellule in cui la presenza di glicogeno non è in condi- 
zioni fisiologiche dimostrabile. Sotto l'aspetto sistemico, il sintomo comune 
a molte forme è l'ipoglicemia. Nella Tabella 1 1,3 sono indicate le principali 
forme di glicogenosi. 



11.6. 1 PROCESSI DEGENERATIVI DEI TESSUTI CONNETTIGLI 

Vengono comprese sotto questo termine alcune modificazioni a carico 
della sostanza fondamentale dei tessuti connettivali caratterizzate dal depo- 
sito in essa di molecole che fisiologicamente non entrano a far parte della 
loro complessa struttura Si tratta, quindi, di materiali di origine esogena i 
quali, trovano la loro organizzazione definitiva nel contesto della sostanza 
fondamentale. 



— i 



PATOLOGI 



Tabella 11.3. Principali tipi di glicogenosi 



Denominazione 


Deficienza 


Struttura 


Organi 


Principali 


delia 


enzimatica 


del glicogeno 


colpiti 


sìntomi 


glicogenosi 




accumulato 




clinici 


Tipo I 


Gìucosio-6-fosfatasi 


Normale 


Fegato, 
rene 


Epatomegìia, 

ipogiicemia, 

acidosi e 

chetosi, 

sviluppo 

difettoso. 


Tipo II 


a-1-4~gIìcosidasi 


Normale 


Forma 


Gravi disturbi 




(maltasì acida) 




generaliz- 
zata 


cardiaci e 
respiratori. 
Ipotonìa 
muscolare. 


Tipo NI 


Amilo-1-6-glicosidasi 


In forma dì 


Fegato, 


Epatomegalìa, 




(enzima 


catene corte 


cuore. 


Ipogiicemia. 




deramificante) 




muscoiì 
striati 




Tipo IV 


Amilo-1-4-1,6 


Catene lunghe 


Fegato, 


Epatopatìa 




transgiicosilasi 


non ramificate 


milza, 


grave che 




(enzima ramificante) 




linfonodi 


culmina in 
cirrosi. 


TipoV 


Fosforìlasi muscolare 


Normale 


Muscoli 
striati 


Disturbi 
muscolari 
di vario tipo. 


Tipo VI 


Fosforilasi epatica 


Normale 


Fegato 


Epatomegalia, 
ipogiicemia. 



11.6.1. La degenerazione fibrinoide 

La degenerazione fibrinoide compare nel connettivo in concomitanza dì 
processi flogistici cronici e nel corso di malattie autoimmuni, specialmente 
nelle collagenopatie. Nel reumatismo articolare acuto, si osserva special- 
mente in corrispondenza del granuloma reumatico mentre nelF ipertensione 
interessa le arteriole renali. Il termine fibrinoide indica che il materiale che 
sì accumula esibisce caratteristiche simili a quelle della fibrina ma in realtà 
la fibrina può anche non essere presente nella sua costituzione alla quale 
partecipano costantemente proteine basiche di origine plasmatica. La pato- 
genesi non è chiarita. 



11.6.2. La degenerazione mucosa 



La degenerazione mucosa del connettivo si manifesta in svariate condì- 



266 ! f -YIOLO(;!.\ CR Li j.\Ki : 

/ioni patologiche sia sotto forma localizzata che diffusa con meccanismi 
patogenetici non ancora del tutto definiti. Il materiale che si accumula è 
costituito da mucopolisaccaridi (glicosoaminoglicani = GAG), prodotti in 
eccesso, in particolare di acido jaluronico. 

La forma diffusa si ha nel mixedema, che è una manifestazione tipica 
dell'ipotiroidismo consistente in un turgore del connettivo simile per alcuni 
aspetti a quello che si ha nell'imbibizione edematosa. Sembra, in questo, 
caso che il meccanismo patogenetico sia legato, almeno nei casi di ipotiroi- 
dismo primario all'aumentata secrezione da parte dell'adenoipofisi di ormo- 
ne tireotropo (TSH). 

Forme localizzate di degenerazione mucosa si hanno, invece, nell'iperti- 
roidismo in corrispondenza soprattutto della faccia anteriore della tibia 
(mixedema pretibiale) e del fondo oculare con conseguente comparsa di 
esoftalmo (protrusione dei globi oculari) che è un sintomo tipico dell' iperti- 
roidismo. Se è vero, come sembra, che la patogenesi del mixedema è legata 
aH'iperproduzione di TSH, resta da chiarire perché il mixedema localizzato 
compare nell'ipertiroidismo nel corso del quale la secrezione di TSH è 
ridotta per il meccanismo a. feedback negativo innescato dall'eccesso di 
ormoni tiroidei prodotti e presenti nel sangue. 

Altre forme di degenerazione mucosa localizzata si manifestano a carico 
delle valvole cardiache, nello stroma dì alcuni tumori, nell'intima delle arte- 
rie e nel cosiddetto "ganglio", che è una neoformazione benigna dei tendini 
ricchissima in mucopolisaccaridi acidi. 



11.6.3. La degenerazione jalina o jalinosi del connettivo 

La jalinosi del collageno, la cui patogenesi non è stata ancora chiarita è 
caratterizzata dal deposito nella sostanza fondamentale del connettivo di un 
materiale amorfo di aspetto vitreo costituito da proteine che derivano in 
parte dal plasma ed in parte dalle cellule. Sotto l'aspetto eziologico, è stato 
notato che la jalinosi si manifesta in molte condizioni patologiche, soprat- 
tutto nelle vecchie cicatrici, nei cheloidi, nello stroma di molti tumori, nei 
trombi, e, nei pazienti affetti da nefrite cronica, nei glomeruli renali. Aree di 
jalinosi compaiono frequentemente in età senile in corrispondenza dello 
strato sottoendoteli ale delle arterioie, soprattutto delle spleniche e delle 
renali. 



11.6.4. L'amHoidosi o p-fibrillosi 

La sostanza amiloide (termine che significa letteralmente simile all'ami- 
do), che costituisce il materiale di accumulo in sede extracellulare in questa 
forma di degenerazione, deve il suo nome al fatto che essa si colora in rosso 



..... .il; 



vroiiXHÀ cH.i.n.ÀR 







Figura 11.5 
Amiioidosi renale. 

I depositi di amiioide si colorano in rosso col Rosso Congo. x55. 



mogano in seguito al trattamento con lo iodio, comportandosi, sotto questo 
aspetto, come l'amido che è un polisaccaride vegetale che con lo stesso trat- 
tamento si colora nella stessa maniera. Essendo i'amiloide di natura protei- 
ca e non glicidica, il grande patologo tedesco Rudolph Virchow coniò per 
essa il termine di amiioide (simile all'amido) che ha avuto molta fortuna e 
che solo di recente si è proposto di sostituire con quello di fi-fibrillosi, come 
si dirà tra poco. La sostanza amiioide è stata dapprima intensamente studia- 
ta sotto l'aspetto istologico e successivamente sotto quello chimico. 

L'indagine istologica ha permesso di comprendere che I'amiloide esibi- 
sce peculiari proprietà tintoriali che si sono dimostrate di grande utilità ai 
fini della diagnosi istologica: metacromasia (assunzione di un colore diver- 
so, nel caso specifico rosso anziché bleu o viola con bleu di toluidina o col 
violetto di metile), colorabiìità specifica con il rosso Congo, un colorante 
che non è in grado di colorare alcun altro costituente biologico. 

Che la sostanza amiioide non fosse costituita da materiale amorfo, come 
appariva all'osservazione dei preparati istologici, sottoposti a vari metodi di 
colorazione, apparve evidente dapprima in seguito all'osservazione al 
microscopio a luce polarizzata dove essa mostra una tipica birinfrangenza, 
tipica della struttura fibrillare e di poi all' esame al microsocopio elettronico 
che ha svelato ulteriori importanti dettagli sulla sua composizione. 

Queste osservazioni sono state integrate da numerosissime ricerche bio- 
chimiche che hanno dimostrato la complessa composizione di essa. 

L' amiioide è costituita da tre componenti: 



! ) fibrille costituite da ealene polipeptìdìehe ripiegate a lenzuolo io ad orga- 
netto o a zig-zag) in forma [3, che sono il componente maggiormente rap- 
presentato (*). 

2) globuline di origine ematica, definite componente P delTamitoide legate 
alle fibrille; 

3) proteoglieani. 

La classificazione delle [ì-fibrillosi è molto complessa sia perché esse 
riconoscono un'eziologia multipla, sia perché si possono presentare in 
l'orma sistemica (con localizzazioni preferenziali al rene, alla milza ed al 
fegato, al miocardio, all'esofago, alla lingua) ed in forma localizzata (con 
localizzazione preferenziale nel sistema nervoso centrale), sia, infine, per- 
ché la provenienza delle (i-fibrille è varia , come si dirà tra poco. 

Le P-fibrillosi sistemiche (Tab. 11.4) e quelle localizzate (Tab. 11.5) si 
suddividono in vari tipi a seconda dell'eziologia e dell'origine e composi- 
zione delle p-fibrille. Ciascun tipo di P~fibrille viene contrassegnato con 
due lettere dell'alfabeto di cui la prima A sta per amiloide mentre la seconda 
indica la proteina ematica da cui deriva. Le proteine ematiche che danno 
origine ai vari tipi di amiloide sono fisiologicamente presenti nel plasma ma 
alcune di esse vanno incontro ad un marcato aumento in alcune condizioni 
patologiche che possono culminare nell'amiloidosi. Esse vengono dapprima 
idrolizzate in frammenti che, successivamente polimerizzano dando origine 
all'amiloide che si deposita in sede extracellulare. L' amiloide è molto poco 
solubile per cui determina grave danno da compressione nei tessuti in cui è 
presente. Sulla base, quindi, della proteina che funge da precursore si distin- 
guono vari tipi di fibrille e cioè: 

1) fi-fibrille AA, così definite perché originano da una proteina di fase acuta 
(la seconda A indica Acute phase) detta SAP (Serum Amiloìd Precursor), 
sintetizzata dal fegato e presente in condizioni fisiologiche in bassissima 
concentrazione nel siero. La concentrazione ematica della SAP aumenta 
enormemente nel corso della risposta di fase acuta (vedi Cap. 5). 

2) fi-fibrille AL, così definite perché originano dalle catene leggere (L) di 
tipo X delle immunoglobuline. 

3) fi-fibrille ATTR, così definite perché derivano dalla proteina ematica 
chiamata transtiretina che è la prealbumina. 

4) fi-fibrille AH, così definite perché compaiono nei pazienti sottoposti ad 
emodialisi (in inglese hemodialysis). Derivano dalla beta-2-microglobu- 
lina che è una proteina ematica che fisiologicamente viene filtrata dal 
glomeruìo e riassorbita dalle cellule tubularì ma non dai filtri degli appa- 
recchi da dialisi per cui si accumula nel sangue dei pazienti. 



(*) Le catene polipeptìdìehe si presentano con due tipi di conformazione: nel tipo (3 esse 
sono avvolte mentre nel tipo a sono estese. Si omettono altre caratteristiche, sia pure. 
importanti che differenziano i due tipi di conformazione. 



PATOLOGIA Chi .1.1 LARI 



11.4. [3-fibriliosi sistemiche 



Tipo dì (3-fibrìliosì 


Tipo delle 
p-fibrille 


Eziologia 


Reattiva 


AA 


Processi infiammatori cronici 
di lunga durata generalmente 
associati a necrosi tissutale 
(tubercolosi, sifilide, lebbra, 
infezioni croniche da piogeni). 
Malattie autoimmuni, in parti- 
colare l'artrite reumatoide. 
Neoplasie, in particolare il 
carcinoma a cellule chiare 
del rene e il linfoma di Hodgkin. 


Senile 


AA 


Ignota (mutazionale?). 


Di origine tmmunocitica 


AL 


Mìeloma multiplo e altre gam- 
mopatie monoclonali con pro- 
duzione dì proteina di Bence- 
Jones, costituita da sole cate- 
ne leggere (vedi pag. 385). 


Eredofamiliare 


AA 

ATTR (in alcune 

varianti) 


Tipo portoghese a trasmissio- 
ne autosomica dominante col- 
pisce i nervi periferici. 
Tipo febbre mediterranea a 
trasmissione autosomica re- 
cessiva non rara tra gli ebrei 
sefraditi, i turchi e gli armeni. 
Tipo danese con localizzione 
preferenziale al miocardio. 


Postdialitìca 


AH 


Colpisce i pazienti con insuffi- 
cienza renale dopo molti anni 
di emodialisi. 



5) fi-fibrille Prp, così definite perché di origine prionica (vedi Cap. 4) ed 
anche perché resistenti all'idrolisi enzimatica (Proteinase Resistant 



6) $ fibrille AC ', perché si suppone che il precursore sia la calcitonina. 

7) fi-fibrille AB (amiloide beta-proteina) perché il suo precursore è una pro- 
teina plasmatica chiamata APP (proteina precursore dell'amilo/ide) che è 
presente in concentrazione normale o anche aumentata. 

Non è stato ancora definitivamente chiarito perché i frammenti derivati 
da proteine presenti nel plasma polimerizzino e precipitino in determinate 
sedi. Certamente la sola sintesi in eccesso dei precursori non appare razio- 



270 



OfilA {"i-.LLri.ARI: 



Ta bella 11.5. p-fìbrillosi localizzate 
Tipo di 
(i fibrinosi 



delle encefalopatie 
spongiformi 



Origine e 
nome delle 
B-fibrille 



Localizzazioni 
cliniche 



Prp 



Encefalo 



del morbo di 
Alzheimer 



delle ghiandole 
endocrine 



AB 



AC 



Encefalo 



Manifestazioni 



Stroma del 
carcinoma midollare 
della tiroide 



Negli animali: 
Encefalopatie spongi- 
formi degli ovini (sera- 
pie), dei bovini (malat- 
tìa della mucca paz- 
za), dei felini, e di altri 
animali. 
Nell'uomo: 

(Kuru, malattia di 
Creutzfeld-Jacob, 
malattia di Gerstman- 
Struasser-Scheinker, 
Insonnia fatale familia- 
re. 



Demenza 



Associate alla 
neoplasia. 



nalmente un movente sufficiente anche se è certo che in molte forme di 
amiloidosi si verìfica un'eccessiva biosintesi delle proteine che si comporta- 
no da precursori delle P-fibrille. Qualche informazione molto interessante è 
stata di recente fornita dalle indagini condotte sulle encefalopatie spongifor- 
mi trasmissibili di origine prionica (vedi Cap. 4), caratterizzate dalla depo- 
sizione in sede encefalica di agglomerati proteici che esibiscono moltissime 
caratteristiche in comune con le p-fibrille che si depositano nelle altre con- 
dizioni patologiche. 

Le encefalopatie spongiformi sono malattie neurodegenerative fatali, per 
fortuna molto rare, che colpiscono mammiferi di varie specie, dando in ogni 
specie malattie caratteristiche, che hanno come comun denominatore la 
deposizione in sede encefalica di p-fibrille che provocano la formazione di 
aree rotondeggianti di distruzione tissutale che fanno assumere alle zone 
encefaliche coinvolte un aspetto spugnoso. L'unica encefalopatia spongifor- 
me che ha prodotto gravi epizoozie tra gli ovini, con distruzioni di interi 
greggi è lo scrapie (che significa grattamento) perché gli animali colpiti, 
oltre che di gravi disturbi motori, soffrono di insopportabile prurito per cui 
si grattano in continuazione. 

Gli agenti eziologici, costituiti esclusivamente da proteine, sono chiamati 



PATOLOGIA CLLLLLARL 




Figura 11.6 

Ripiegamento a lenzuolo delie p-fibriile amiloidosiche. 



prioni (vedi Paragrafo 4.9 del Cap. 4). Sperimentalmente le encefalopatie 
spongiformi sono trasmissibili agli animali sani della stessa specie o anche 
di specie diverse con estratti di cervello di animali ammalati. L'ipotesi più 
recente è che la proteina prionica sia una proteina polimerica abnorme resi- 
stente alla proteinasi (Prp res ) ed insolubile di cui la controparte (con identica 
composizione aminoacida) è presente in forma monomerica solubile e sen- 
sibile alla proteinasi (Prp sen ) negli organismi sani. Quando la proteina prio- 
nica (Prp res ) penetra nell'organismo, essa catalizzerebbe la polimerizzazione 
della sua controparte solubile (Prp sen ) dando origine alla formazione di 
agglomerati di p-fibrille insolubili. Sotto questo aspetto l'infettività delle 
proteine prioniche indica la loro capacità a produrre proteine simili ad esse 
stesse da precursori fisiologicamente presenti nell'ospite. La proteina prio- 
nica presenta moltissime similitudini con l'amiloide sia sotto l'aspetto strut- 
turale che sotto quello delle proprietà tintoriali. Tuttavia non esiste prova 
che le amiloidosi sistemiche umane siano tramissibili mentre è certo che lo 
sono alcune forme localizzate al sistema nervoso centrale (kuru, malattia di 
Creutzfeld- Jacob e malattia di Gerstman-Strausser-Scheinker alle quali si è 

fatto cenno nel Cap. 4). 

Altre informazioni interessanti sono state fornite da ricerche di biologia 
molecolare che hanno condotto all'identificazione del gene (che è stato 
chiamato prp) che codifica per la proteina (Prp sen ) fisiologica, la quale si 
differenzia da quella presente nei depositi encefalici degli animali ammalati 
perché è monomerica, solubile e sensibile alle proteinasi. Sono stati, inoltre, 
ottenuti animali knok-out per il suddetto gene (animali privi delle due copie 
del gene prp), i quali non ammalano in seguito all'iniezione intracerebrale 
di materiale infetto, evidentemente perché non producendo la proteina 
monomerica non si può ottenere la polimerizzazione della stessa ad opera 
della proteina prionica infettante. Da qui, l'ipotesi che, nel caso delle (3- 
fibrillosi ad eziologia prionica, l'infettività della proteina prionica consista 
nella sua capacità a catalizzare la formazione di aggregati di proteina solu- 



272 PATOLOGIA CHI. L! "LARI 



bile. Questa ipotesi sembra suffragata anche dalla dimostrazione che "in 
vitro" l'aggiunta di proteine Prp ros ad una soluzione di Prp sen catalizza la 
formazione da parte delle proteine solubili di aggregati insolubili del tutto 
simili a quelli presentì nei focolai patologici da cui essa era stata estratta. 

L'interesse in questo campo è esploso di recente in occasione di una epi- 
zoozia dì encefalite spongiforme che ha colpito i bovini in Inghilterra in 
conseguenza della modificazione della catena alimentare essendo stati for- 
niti agli animali mangimi composti anche da carcasse polverizzate e da 
visceri di ovini infetti. Moltissimi bovini che hanno sviluppato l'encefalite 
spongiforme (malattia della mucca pazza) sono stati sacrificati per renderli 
inutilizzabili a scopo alimentare ed al momento in cui questo libro vede la 
luce l'epizoozia sembra estinta. Tuttavia, dato il lungo periodo di incubazio- 
ne delle malattie prioniche, resta il sospetto che uomini che abbiano man- 
giato carne bovina proveniente da animali infetti, ed eventualmente ancora 
asintomatici, possano sviluppare la sindrome di Creutzfeld-Jacob. 

In conclusione, anche se sembra possibile ipotizzare che le forme eredo- 
familiari di amiloidosi possano derivare dalla mutazione di un gene che 
codifica per una proteina precursore delle p-fibrille abnorme, e cioè, facil- 
mente polimerizzabile, la problematica sulla definizione dei fini meccani- 
smi che sono alla base della produzione delle (3-fibrille nelle varie forme 
sistemiche di amiloidosi umana resta ancora del tutto aperta. 



11.7. LA NECROSI 

Per necrosi si intende la morte cellulare accidentale che coinvolge più o 
meno contemporaneamente gruppi più o meno numerosi di cellule facenti 
parte di un tessuto o di un organo in conseguenza di insulti lesivi di vario 
tipo provocati da agenti fisici, chimici o biologici. 

La necrosi cellulare è costantemente seguita da un processo infiammato- 
rio acuto, in quanto i detriti cellulari costituiscono un notevole stimolo flo- 
gogeno che richiama cellule fagocitane che provvedono alla fagocitosi ed 
all'eliminazione di essi. Le cause responsabili della necrosi sono numerose 
e variano a seconda della natura dell'agente lesivo; le principali sono rap- 
presentate dall'ipossia (deficienza di apporto di ossigeno), dal mancato 
apporto di sostanze nutritizie, dalla denaturazione di enzimi, dalla distruzio- 
ne operata da energia meccanica, termica o chimica di costituenti cellulari, 
indispensabili per l'espletamento delle funzioni fisiologiche. Mentre sono 
bene conosciute le alterazioni post-mortali, è risultato sempre impossibile 
identificare sia il momento in cui le cellule hanno cessato di vivere sia il 
movente critico che ha determinato l'evento, che però sembra essere ripor- 
tabile a seconda dei casi o a prevalenza di denaturazione proteica (necrosi 
coagulativa) o a prevalenza di fenomeni di autolisi innescati dalla liberazio- 
ne di enzimi lisosomiali (necrosi colliquatila). Un ruolo essenziale nella 



patologìa CH.i.n.ARi-: 273 



produzione della inerte da parte di molti agenti chimici è giuncato dalla per- 
turbazione dell'omeostasi del calcio che comporta un massiccio aumento 
del contenuto intracellulare in Ca~" . 

Sotto l'aspetto morfologico, le cellule necrotiche si presentano dapprima 
rigonfie e di poi Usate (autolisi) in seguito alla liberazione di enzimi idroliti- 
ci lisosomiali. Sono note diverse alterazioni cellulari postmortali di tipo liti- 
co, tra le quali quelle che interessano il nucleo sono state indicate con ter- 
mini diversi quali, ad esempio, picnosi (riduzione del volume nucleare), 
carioressi (frammentazione del nucleo), cartolisi (dissoluzione del nucleo). 

La necrosi si distingue dalla morte cellulare programmata, che è un feno- 
meno attivo paragonabile ad un suicidio cellulare per molte caratteristiche 
morfologiche e genomiche per la cui descrizione sì rimanda al Paragrafo 
10.12 del Capitolo 10. 



Capitolo 



Ci i t ■> ì r ». . ; l F 



"*s 



12.1. Termoregolazione 

12.2. Termogenesi 

12.3. Termodispersione 

12.4. Centri termoregolatori 

12.5. Ipertermie non febbrili ed ipotermie 

12.6. La febbre 



Nel regno animale sono detti poichilotermi quegli esseri viventi (dagli 
animali inferiori fino agli anfibi ed ai rettili) la cui temperatura corporea è 
eguale a quella dell'ambiente in cui vivono mentre sono detti omeotermi 
quegli esseri viventi (uccelli e mammiferi) che sono capaci di mantenere la 
temperatura corporea del proprio organismo ad un livello entro determinati 
limiti costante. 

Il grado della temperatura corporea fisiologica è geneticamente determi- 
nato ed è una caratteristica della specie di appartenenza: nell'Uomo essa in 
condizioni di normalità è di 37,00° C con variazioni di qualche decimo di 
grado nel corso delle 24 ore con il minimo nelle ore mattutine ed il massi- 
mo verso il termine del pomeriggio (Fig. 12.1). Solo nel caso dei soggetti 
sottoposti ad un consistente sforzo fisico la temperatura può innalzarsi di 2 
o 3 gradi e mantenersi a livello superiore alla norma per qualche ora. Nella 
donna in età feconda si riscontrano variazioni della temperatura corporea in 
rapporto al ciclo mestruale nel senso che essa risulta più bassa di circa 0,5 
gradi nel periodo preovuiatorio (fase follicolinica del ciclo) e si innalza 
sempre di circa 0,5 gradi al momento dell'ovulazione (14° giorno del ciclo) 
ed a tale livello si mantiene per tutta la seconda metà del ciclo (fase luteini- 
ca del ciclo) fino alla comparsa del flusso mestruale (Fig. 12.2). 

Il processo di termoregolazione, cioè la capacità dell'organismo di man- 
tenere costante la temperatura corporea ad onta delle variazioni di quella 
ambientale rappresenta una condizione di equilibrio omeostatico tra la 
quantità di calore prodotta dall'organismo (termogenesi) e la quantità di 
calore da esso perduto (termodispersione). È, quindi, necessario al fine dei 









p 

e 
B 
co 



co 

o. 
E 




36,5- 



36,0 



Ore dei giorno 



Figura 12.1 

Oscillazioni generali della temperatura corporea dell'uomo in condizioni 

fisiologiche. 

Piccole variazioni ai di sopra ed al di sotto di 37°C hanno iuogo ne! corso delie 24 
ore: nelle ore notturne e della prima mattina la temperatura corporea è di circa 
mezzo grado inferiore a quella che si riscontra tra le ore 12 e le ore 24. 



mantenimento della temperatura corporea ad un livello costante che il rap- 
porto tra quantità di calore prodotto dall'organismo e quantità di calore da 
esso perduto sia eguale ad 1. 

La termoregolazione è sotto il controllo di centri termoregolatori situati 
nel sistema nervoso centrale i quali ricevono segnali termici sia localmente 
sia provenienti dalla periferia. J segnali locali sono dati dalla temperatura 
del sangue circolante mentre quelli provenienti dalla periferia raggiungono 
il sistema nervoso centrale per via di nervi sensitivi le cui terminazioni peri- 
feriche costituiscono i termocettori superficiali e profondi presenti nelle 
varie regioni dell'organismo che avvertono il grado della temperatura con 
cui sono a contatto. 



12.2. TERMOGENESI 



Il calore è una forma di energia e come tale non si crea e non si distrug- 
ge. Nell'organismo il calore è prodotto in tutte le cellule dall'attività meta- 
bolica di queste che trasforma in energia calorica l'energia chimica presente 



[-HIÌKRI: 



O 

e 

0) 

ed 
o 

cti 


Q. 

£ 




36,5 



36,0 



10 

Giorni del ciclo 



Figura 12.2 

Variazioni della temperatura corporea in rapporto alile fasi del ciclo mestrua- 
le. 

(La linea in alto indica ì valori della temperatura nelle ore pomeridiane e quella in 
basso i valori della stessa nelle ore mattutine). 



negli alimenti (in particolare dai carboidrati e dai lipidi). In realtà, non tutta 
l'energia chimica presente negli alimenti viene trasformata in calore dai 
processi ossidoriduttivi cellulari in quanto una parte di essa viene immagaz- 
zinata sotto forma di legami ad alto potere energetico nella molecola dell'a- 
denosintrifosfato (ATP), venendo a costituire una riserva energetica che può 
essere utilizzata ad ogni richiesta dell'organismo. La trasformazione dell'e- 
nergia chimica in calorica è in questo caso operata da una famiglia di enzi- 
mi, detti ATPasi che eseguono la trasformazione dell' ATP in ADP (adeno- 
sindifosfato). Le varie ATPasi sono attivate da diversi ioni (calcio, sodio, 
potassio). 

La produzione di calore è in genere un processo involontario a cui pre- 
siedono prevalentemente gli ormoni tiroidei, l'adrenalina e gli ormoni gli- 
corticoidi (Tab. 12.1). 

L'organismo è anche in grado di produrre calore con la contrazione dei 
muscoli volontari (striati) sia volontariamente, come avviene nel movimen- 
to e nel lavoro muscolare, sia involontariamente come avviene nel brivido. 

La produzione di calore, quale risultante del metabolismo energetico, da 
parte di un soggetto digiuno ed a riposo in ambiente termicamente neutro 
rappresenta il cosiddetto metabolismo basale (MB) il cui valore, che viene 



■;bbk 



•fretti termogenetici indotti 



Ormoni tiroidei 



Favoriscono ìa penetrazio- 
ne di toni (calcio, sodio, 
potassio) all'interno delle 
ceiiufe dove diventano 
disponibili per l'attivazione 
delle ATPasi che, cataliz- 
zando l'idrolisi dell'ATP, 
inducono liberazione di 
energia termica dai legami 
fosforici. 

Favoriscono anche la sin- 
tesi delle ATPasi. 



Adrenalina 

Favorisce negli epa- 
tociti la mobilizzazio- 
ne dei glicogeno e 
nelle cellule adipose 
quella degli acidi 
grassi la cui ossida- 
zione produce calore. 



Ormoni glicorticoidì 



Favoriscono la trasforma- 
zione dei protidi in glicidì 
(neoglìcogenesi) la cui 
ossidazione produce calo- 
re. 



rapportato alla superficie corporea, è compreso tra 1.400 e 1.800 calorie al 
giorno, corrispondenti a circa 70 calorie/ora. 

La caloria (piccola caloria o e) è l'unità di misura dell'energia termica. 
Essa corriponde alla quantità di calore necessaria per innalzare la tempera- 
tura di 1 g di acqua da 14,5 °C a 15,5° C alla pressione di 1 atmosfera. In 
pratica si adopera la grande caloria (C) che corrisponde a 1000 e e corri- 
sponde a quella quantità di calore che nelle stesse condizioni innalza di un 
grado la temperatura di un kg di acqua. 

Il MB può essere misurato direttamente ed indirettamente. La misura 
diretta (caduta in disuso) si esegue con un apparecchio, detto calorimetro, 
che è costituito da una camera dove si pone il soggetto in esame, circondata 
da un'intercapedine riempita di acqua ed isolata termicamente dall'ambien- 
te esterno. Dalla variazione della temperatura dell'acqua in un determinato 
tempo si desume la quantità di calore prodotta dall'organismo. 

La misura indiretta, che è quella universalmente adottata, si basa sulla 
determinazione del quoziente respiratorio (Q.R.), cioè sul valore del rap- 
porto volumetrico tra l'anidride carbonica (CO^) eliminata dall'organismo e 
l'ossigeno (0 2 ) introdotto nello stesso tempo con la respirazione ed utilizza- 
to per le ossidazioni metaboliche. 

L'ossidazione dei materiali alimentari produce C0 2 ed H 2 0, di cui la 
prima è un prodotto gassoso che si elimina per via respiratoria attraverso la 
quale avviene anche l'assunzione di 2 che è la molecola ossidante. Da ciò 
si desume che tutti e tre i gruppi di sostanze nutritizie (glicidì, lipidi e pro- 
teine) influenzano, sia pure in differente proporzione, l'eliminazione di C0 2 
in confronto all'assunzione di 2 , cioè il rapporto C0 2 /0 2 , che è, per l'ap- 
punto, il Q.R. 



KBBRh 



Il calore viene eliminato dall'organismo attraverso varie vie e con varie 
modalità.La via cutanea è la più efficiente non solo perché è la più estesa 
ma anche perché la possibilità di dispersione del calore aumenta con la dila- 
tazione dei vasi superficiali della cute. Dalla superficie cutanea il calore 
viene eliminato per evaporazione del sudore che, in quantità minima la rive- 
ste costantemente (perspiratio insensibilis). Se l'ambiente esterno è a tem- 
peratura elevata o se la termogenesi è aumentata, per esempio in seguito ad 
uno sforzo muscolare, aumentano sia la sudorazione che la vasodilatazione 
(donde il rossore da accasamento) in modo che l'eccesso di calore possa 
essere eliminato. Il pallore che subentra quando fa molto freddo è dovuto 
all'atto riflesso della costrizione dei vasi superficiali cutanei, venendosi in 
tal modo ad attuare una minore dispersione del calore per via cutanea. 

Perdita di calore si ha, inoltre, per via respiratoria con l'aria espirata e 
per via digerente ed urinaria, rispettivamente con l'emissione delle feci e 
dell'urina. Da aggiungere che l'introduzione di alimenti solidi e liquidi 
freddi è anche fonte di dispersione di calore in quanto gli stessi vengono 
portati rapidamente alla temperatura corporea. 11 contrario, ovviamente, 
avviene con l'introduzione di alimenti caldi. Si tenga presente che l'energia 
termica viene sempre trasferita unidirezionalmente, cioè da un qualsiasi 
corpo più caldo a qualsiasi corpo più freddo. 

Tra le modalità di dispersione del calore stabilite dalla Fisica (conduzio- 
ne, convezione, irraggiamento, evaporazione), l'evaporazione è la più effi- 
ciente. 



12.4. CENTRI TERMOREGOLATORI 

I centri termoregolatori, che sono situati nella regione preottica dell'ipo- 
talamo sono costituiti da neuroni sensibili alle variazioni positive e negative 
della temperatura corporea, cioè nell'Uomo alle variazioni al di sopra ed al 

di sotto di 37°C. 

I centri termoregolatori sono in uno stato di quiescenza quando i segnali 
termici che ricevono corrispondono alla temperatura di 37°C la quale, per- 
tanto, viene chiamata temperatura di riferimento. 

Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici superiori 
alla temperatura di riferimento (>37 C C), essi rispondono generando segnali 
che producono per via riflessa una risposta termodispersiva i cui effetti 
consistono nella riduzione della termogenesi e nel P incremento della termo- 
dispersione, 

Al contrario, se essi ricevono segnali termici inferiori a 37°C (<37°) si 
avrà una risposta termoconservativa con emissione di segnali che produco- 
no per via riflessa un incremento dei processi di termogenesi ed una ridu- 



/ione di quelli lermodispersivi. Un esempio chiaro della risposta termocon- 
servativa è dato dalla comparsa di pallore per costrizione dei vasi superfi- 
ciali cutanei e dal brivido (contrazione involontaria della muscolatura stria- 
ta) che intervengono quando un soggetto si trova in ambiente freddo. 



Per ipertermia ed ipotermia si intendono rispettivamente l'aumento al di 
sopra di 37°C e la diminuzione al di sotto dì 37°C della temperatura corpo- 
rea. Delie ipertermie e delle ipotermie conseguenti a permanenza prolungata 
in ambiente rispettivamente molto caldo e molto freddo si è discusso nei 
Paragrafi 3.2.2. e 3.2.3 del Capitolo 3 a cui si rimanda. In questo paragrafo 
si farà cenno a due forme di ipertermia non trattate in quella sede. 

L'ipertermìa di origine endocrina, che consegue all'ipertiroidismo, ha 
un meccanismo patogenetico che solo di recente è stato definito. La triiodo- 
tironina (T ? j, che è l'ormone tiroideo attivo a livello cellulare, stimola nelle 
cellule la biosintesi di ATPasi con conseguente idrolisi dell' ATP e facilita la 
penetrazione intracellulare e la mobilizzazione dai depositi intracellulari di 
quei cationi che attivano le ATPasi (Tab. 12.1). Inoltre, favorisce la lipolisi, 
cioè la mobilizzazione dalle cellule adipose degli acidi grassi la cui ossida- 
zione si svolge con produzione di calore. 

L'ipertermia maligna è una malattia ereditaria (mutazione di un gene 
presente nel cromosoma 19), trasmessa per via autosomica dominante e for- 
tunatamente molto rara, che determina nei soggetti che ne sono affetti la 
comparsa di gravi crisi ipertermiche nel corso delle quali la temperatura 
corporea si innalza di molto, talora fino a 46°C. Le crisi, che vengono scate- 
nate in occasione della somministrazione di anestetici nel corso di interventi 
chirurgici o, qualche volta, anche in occasione di eventi stressanti, culmina- 
no molto frequentemente con la morte. 

Alla base dell'insorgenza delle crisi di ipertermia maligna vi è un difetto 
ultrastrutturale dei canali del calcio del reticolo liscio che in occasione della 
perturbazione delle membrane indotte dagli anestetici, restano aperti deter- 
minando in sede intracellulare un incremento della mobilizzazione di questo 
catione divalente con conseguente incremento della termogenesi per attiva- 
zione delle ATPasi calci odipendenti. 

12.6. LA FEBBRE 

La febbre è una forma particolare di ipertermia che si distingue dalle 
altre ipertermie, dette per l'appunto non febbrili, per il suo peculiare mecca- 
nismo patogenetico che consiste in una alterazione funzionale reversìbile 
dei neuroni dei centri termoregolatori ipotalamici causata da diverse cito- 



URI-. 28" 



chine. sintetizzale e rilasciate in eccesso da numerose cellule dell'organi- 
smo. L'alterazione funzionale dei neuroni dei centri termoregolatori consi- 
ste in una elevazione della temperatura di riferimento per cui i suddetti neu- 
roni non utilizzano più quella geneticamente prestabilita (37°C nell'Uomo) 
ma una temperatura superiore a questa. Ciò significa che, una volta che il 
suddetto slittamento si sia verificato, la condizione di equilibrio tra termo- 
genesi e termodispersione avviene ad un livello più elevato (superiore a 
37°). In altri termini, mentre fisiologicamente l'innesco delle risposte ter- 
moconservativa e termodispersiva avviene rispettivamente quando la tem- 
peratura corporea si abbassa al di sotto o si eleva al di sopra di 37°C, nella 
febbre esso si attua non più a 37°C ma ad una temperatura più elevata. 



12.6.1. Eziopatogenesi della febbre 

Anche se la febbre si può manifestare in numerose condizioni patologi- 
che, essa rappresenta un sintomo pressoché costante nel corso delle malattie 
infettive. Questa è la ragione per cui le prime indagini per studiare l'eziolo- 
gia e la patogenesi di questo fenomeno furono condotte su animali da espe- 
rimento inoculati con germi patogeni o con alcuni loro costituenti tra i quali 
i più efficaci si dimostrarono essere le endotossine. (vedi Paragrafo 4.7 del 
Cap. 4). 

Le più significative osservazioni eseguite sugli animali, in particolare sul 
coniglio, nel corso di tali esperimenti sono le seguenti: 

1) tra il momento dell'inoculazione dell'endotossina e quella della compar- 
sa del rialzo termico intercorre costantemente un periodo di latenza; 

2) l'inoculazione di una endotosssina non induce la comparsa della febbre 
negli animali leucopenici, cioè in animali in cui si era in precedenza pro- 
vocata per azione di radiazioni o di citostatici una marcata riduzione del 
numero dei globuli bianchi nel sangue; 

3) L'inoculazione del sangue di un coniglio febbricitante in un coniglio 
sano induce la comparsa della febbre immediatamente, cioè senza il 
periodo di latenza che precede sempre il rialzo termico indotto dalle 
endotossine negli animali normali. 

Nel loro insieme questi risultati indicano: 

a) che le endotossine non sono direttamente responsabili della comparsa 
del rialzo termico febbrile, 

b) che esse debbono nell'organismo andare incontro ad una trasforma- 
zione risultante nella produzione di un composto febbrigeno attivo 
ovvero che esse debbono indurre le cellule dell'organismo a sintetiz- 
zare e liberare nel sangue il composto attivo. 

Sulla base di questi risultati le sostanze in grado di produrre la febbre 
(pirogeni che letteralmente significa generatori di fuoco) vennero distinte 
in: 



!.i:np. 



Tabella 12. 2, Le principali citoch 



1) Interleuchina 1 a (IL-1 ex) 

2) Interleuchina 1 p (IL-1 (3) 

3) Tumor Necrosis Factor a (TNF-a) 

4) Tumor Necrosis Factor [3 (TNF-p) 

5) interferone a (IFN-a) 

6) interferone (3 (IFN-jJ) 

7) Interferone y (IFN-y) 

8) Interleuchina 6 (IL-6) 

9) Macrophage Inflamatory Protein (MIP-1) 

10) Interleuchina 2 (IL-2) 

11) Interleuchina 8 (IL-8) 

12) Diversi peptidi rilasciati dai macrofagi 



-pirogeni esogeni che si formano al di fuori dell'organismo e 

-pirogeni endogeni che si formano all'interno dell'organismo. 

Si dimostrò che da pirogeni esogeni, oltre le endotossine, si comportano 
anche altri costituenti batterici e tutta una serie di altri composti. In conse- 
guenza di ciò gli studi si focalizzarono sulla identificazione dei pirogeni 
endogeni. Anche se molto rapidamente si riuscì a stabilire che i pirogeni 
endogeni sono dì natura proteica, l'identificazione degli stessi è stata otte- 
nuta solo recentemente, cioè dopo la scoperta delle citochine la cui sintesi è, 
in realtà, operata non solo dai leucociti e dalle cellule del sistema monocito- 
macrofagico ma da tutta una serie di altri citotipi. È anche da tenere presen- 
te che molte citochine, una volta secrete e versate nel liquido interstiziale e 
nel sangue, interagiscono coi recettori presenti sulla superficie di cellule 
diverse da quelle che le hanno prodotte stimolandole a produrre citochine 
dello stesso tipo, venendo in tal modo a determinare un'amplificazione del 
fenomeno. 

Le citochine che si comportano da pirogeni endogeni sono indicate nella 
Tabella 12.2. ma è prevedibile che altre vengano quanto prima scoperte. 

La conferma che le suddette citochine si comportano da pirogeni endo- 
geni è stata ottenuta dal fatto che la somministrazione terapeutica di alcune 
di esse a pazienti affetti da determinate patologie è costantemente seguita da 
rialzo termico febbrile. 

La problematica sulla patogenesi della febbre non si è conclusa con la 
scoperta delle citochine pirogene in quanto si è dovuto chiarire il meccani- 
smo d'azione da esse innescato a livello dei neuroni dei centri termoregola- 
tori. 

Là prima questione è stata quella di risolvere come queste molecole pro- 
teiche oltrepassino la membrana emato-encefalica che è impermeabile alle 
proteine. Sono state scoperte due modalità: 



,-_j 



HBBRH 



a) ie citochine pirogene, veicolate dal sangue, per penetrare nell'encefalo 
possono attraversare la membrana emato-encefalica in alcune regioni 
di essa, cioè nella cosiddetta area cribrosa che circonda la regione 
preottica dell' ipotalamo nella quale la funzione di blocco delle protei- 
ne presenti nel sangue è deficitaria. 

b) Le citochine pirogene presenti nel sangue interagiscono con specifici 
recettori espressi sulla superficie delle cellule endoteliali della mem- 
brana emato-encefalica ed attraversano il polo vascolare di queste. 
Una volta internalizzate, stimolano le cellule endoteliali a produrre 
esse stesse citochine pirogene dello stesso tipo che vengono secrete 
direttamente nell'encefalo attraverso il polo encefalico. 

La seconda questione riguarda il perché la febbre regredisce in seguito 
al trattamento con antipiretici che sono farmaci che agiscono sull'enzima 
ciclossigenasi bloccando la produzione di prostaglandine della serie E 2 
(PGE 2 ) e di altri derivati dell'acido arachidonìco ma sforniti di qualsiasi 
attività sulla sintesi delle citochine pirogene ed incapaci di inattivarle. 

La risposta a questo quesito è giunta con la scoperta che la maggior parte 
delle citochine pirogene non agiscono direttamente sui neuroni dei centri 
termoregolatori bensì indirettamente, cioè tramite la mediazione delle pro- 
staglandine della serie E 2 (PGE 2 ) di cui favoriscono biosintesi e rilascio da 
parte delle cellule con cui esse interagiscono. 

La terza questione ha riguardato la comprensione del meccanismo d'a- 
zione delle PGE 2 sui neuroni dei centri termoregolatori: é stato così dimo- 
strato che le PGE 2 interagiscono con recettori presenti sulla superficie dei 
suddetti neuroni generando un segnale la cui trasduzione induce V attivazio- 
ne delVenzima adenilililciclasi che catalizza la formazione di c-AMP 
dall' ATP. Il c-AMP induce l'inibizione dei neuroni in maniera proporziona- 
le alla sua concentrazione intracellulare la quale dipende, a sua volta, dalla 
quantità di PGE 2 che è, a sua volta, direttamente correlata con la quantità di 
pirogeni endogeni, la quale dipende dalla quantità di pirogeni esogeni. 

L'inibizione esercitata dall'eccesso di c-AMP sui neuroni termoregolato- 
ri fa innalzare la loro soglia di sensibilità con la conseguenza che essi 
avvertono le variazioni di temperatura non più al di sopra o al di sotto di 
37°C bensì al di sopra e al di sotto di temperature superiori a 37°C. In altre 
parole la temperatura di riferimento (37°C nell'uomo) si sposta da 37°C a 
temperature più elevate per cui i meccanismi di termoregolazione vengono 
innescati in modo che la temperatura corporea venga mantenuta al di sopra 
dei 37°C. 



12.6.2. Il decorso della febbre 

Il decorso della febbre si svolge attraverso tre fasi: 
1) Fase del rialzo termico o fase prodromica. È caratterizzata dalla sensa- 
zione soggettiva di freddo, dall'eventuale comparsa del brivido e dal 



284 PHBBRÌ: 

pallore cutaneo che consegue alla vasocostrizione che comporta riduzio- 
ne della termodispersione. Essa corrisponde al momento in cui per effetto 
dell'aumentala concentrazione intracellulare di c-AMP determinata dalle 
PGE 9 ì neuroni dei centri termoregolatori innescano una risposta termo- 
conservativa non più per riduzione degli stimoli termici al di sotto dei 
37°C ma per stimoli termici inferiori a temperature più elevate di 37°. 

2) Fase del fastìgio. È il periodo durante il quale la termoregolazione si 
aggiusta ad un livello più alto e la temperatura resta abbastanza costante. 
Come conseguenza di ciò manca la sensazione di freddo e compare 
quella di caldo, data dalla più elevata temperatura corporea. La fase del 
fastigio viene mantenuta per tutto il periodo in cui persiste la produzione 
in eccesso di PGE 9 causata dalla presenza delle citochine pirogeniche. 
Durante la fase del fastigio la temperatura di riferimento è sempre supe- 
riore a 37°C. 

3) Fase della defervescenza. È caratterizzata soggettivamente dalla sensa- 
zione di caldo ed obiettivamente dall'abbassamento della temperatura 
corporea. Frequentemente la sudorazione favorisce la dispersione del 
calore. La caduta della febbre può avvenire gradualmente (per crisi) 
ovvero bruscamente (per Usi). Durante la defervescenza, si riduce la pro- 
duzione di PGE 7 e conseguentemente si abbassa nei neuroni dei centri 
termoregolatori la sensibilità agli stimoli termici che ritorna ai valori 
fisiologici di 37°C. 

12.6.3. Tipi di febbre 

Il rialzo termico febbrile assume andamenti caratteristici a seconda delle 
cause che producono la febbre. Nei pazienti affetti da malattie infettive l'an- 
damento della febbre fornisce al medico fondati sospetti per l'individuazio- 
ne dell'agente eziologico. 

Si distinguono vari tipi di febbre: 

1) Febbre contìnua, È caratterizzata da un rialzo termico al di sopra dei 
37°C che si mantiene costante durante il periodo del fastigio in quanto le 
oscillazioni giornaliere della temperatura corporea sono sempre inferiori 
ad un grado centigrado senza che mai si raggiunga la defervescenza. 
Esempio tipico della febbre continua è quello del tifo addominale causa- 
to da Salmonella typhi (Fig. 12,3). 

2) Febbre remittente. Il rialzo termico subisce durante il periodo del fasti- 
gio oscillazioni giornaliere superiori ad un grado centigrado senza che 
mai si raggiunga la defervescenza. È frequente nelle setticemie (Fig. 
12.4). 

3) Febbre continua-remittente. Durante il periodo del fastigio le oscillazio- 
ni della temperatura possono essere inferiori o superiori ad un grado cen- 
tigrado senza che mai si raggiunga la defervescenza. 

4) Febbre intermittente. Periodi di ipertemia si alternano regolarmente o 



•HBBRi 



28: 




012345678 9 1011121314 1516171819202122 

Giorni 

Figura 12.3 

Tipico decorso delia febbre continua. 

Si noti l'aumento graduale della temperatura (fino al 5° giorno), la fase del fastigio 
(dal 6° al 13° giorno) e quella della successiva lenta caduta del rialzo termico 
(defervescenza per crisi). 



41 








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2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 

Giorni 

Figura 12.4 

Decorso delia febbre remittente. 

Si notino l'ampiezza delle oscillazioni quotidiane della temperatura che, però, resta 
costantemente superiore ai 37°. 



286 



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6 



Figura 12.5 

Decorso della febbre intermittente quotidiana. 



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1 



3 4 5 

Giorni 



8 



Figura 12.6. 

Decorso delia febbre intermittente (terzana). 



;bbrb 



irregolarmente con periodi di apiresia (assenza di febbre). Nella malaria, 
per esempio, si parla di febbre terzana e di febbre quartana in quanto i 
periodi di ipertermia si alternano regolarmente a seconda del cielo ripro- 
duttivo della specie dell'agente eziologico infettante (Plasmodium). 
Nella terzana il rialzo termico si verifica a giorni alterni (febbre il primo 
giorno, apiressia il secondo, febbre il terzo giorno e così di seguito in 
assenza di terapìa) (Fig. 12.6); nella quartana, invece, il rialzo termico si 
ha dopo due giorni di apiressia. Altre varietà di febbre intermittente sono 
la febbre ricorrente (tìpica di molte treponematosi) e la febbre ondulan- 
te (tipica della brucellosi) nelle quali periodi di rialzo termico della dura- 
ta di alcuni giorni si alternano con periodi di defervescenza sempre della 
durata di alcuni giorni. La differenza tra questi due tipi di febbre consiste 
nel fatto che nella prima la caduta della febbre avviene per lisi, mentre 
nella seconda avviene per crisi (Figg. 12.7 e 12.8). 



12.6.4. Alterazioni metaboliche nella febbre 

Nel corso della febbre aumentano nell'organismo tutti i processi ossidati- 
vi, fatto questo che comporta un aumento del metabolismo basale che si 
innalza di circa il 4% quando la temperatura raggiunge i 39°C. Dapprima 
vengono bruciati i carboidrati con conseguente riduzione delle riserve e 
comparsa di iperglicemia. Se il decorso febbrile è di lunga durata vengono 
mobilizzati gli acidi grassi dei depositi per cui può manifestarsi chetonemia 
e chetonuria che producono acidosi. Il metabolismo delle proteine si negati- 
vizza nel senso che le proteine endogene vengono metabolizzate, fatto que- 
sto che nelle febbri protratte, è causa di perdita di peso per distruzione delle 
proteine muscolari. Si ha un'eccessiva eliminazione con le urine dell'azoto 
(talora anche di tre volte superiore alla norma) e della creatinina. Nei casi 
più gravi si può avere comparsa della creatina nell' urina. 

Per quanto riguarda il metabolismo idrosalino, si ha oliguria (riduzione 
della quantità giornaliera di urina) causata dalla maggiore evaporazione di 
acqua con il sudore e con la respirazione, ritenzione di cloruri ed eccessiva 
eliminazione di potassio e di fosfati. 



12.6.5. Principali interferenze della febbre su organi ed apparati 
dell'organismo 

L "apparato cardio-circolatorio è notevolmente influenzato durante il 
decorso febbrile, Si ha costantemente tachicardia (generalmente aumento di 
circa 8 pulsazioni/minuto per ogni grado centigrado di temperatura superio- 
re a 37°C) tanto che il medico può molte volte giudicare il livello raggiunto 
dalla temperatura corporea con la determinazione del numero delle pulsa- 



H-BBRF 



O 

e 

ce 

B 



41 



40 



39 



38 



0) 

a 

| 37 



36 



35 






123456789 1011 12131415 1617 181920 

Giorni 



Figura 12.7 

Decorso delia febbre ricorrente. 

Giorni di apiressia si alternano a giorni dì febbre che cade per lisi. 




14 21 28 35 42 

Giorni 



Figura 12.8 

Decorso deità febbre ondulante. 

Si differenzia dalla febbre ricorrente perchè la caduta della febbre avviene gradua! 
mente per crisi. 



: MHKi: 289 



/ioni. Si lenea. però, presente che per quanto riguarda il suddetto rapporto 

cri! ti '— * * 

si possono verificare alcune eccezioni. 

Si ha anche stimolazione (\e\V apparato respiratorio con aumento della 
frequenza degli atti respiratori (polipnea). Questo fenomeno ha una duplice 
origine in quanto può essere di origine centrale per stimolazione dei centri 
respiratori, ovvero periferica, come avviene in conseguenza dell'acidosi. 

Anche l'apparato digerente è coinvolto con fenomeni di anoressia (man- 
canza di appetito) che possono associarsi a nausea ed a vomito. 

Quando la temperatura corporea raggiunge livelli molto elevati si posso- 
no avere alterazioni del sistema nervoso tra le quali la più comune è il deli- 
rio. 



Capitolo 









13.1. Introduzione 

13.2. Emorragia 

13.3. Ischemia 

13. 4. Iperemìa 

13.5. Ipertensione ed ipotensione 

13.6. Trombosi 

13.7. Embolia 

13.8. Edema 

13.9. Infarto 

13.10. Gangrena 



In questo capitolo vengono trattati alcuni fenomeni patologici fondamen- 
tali a carico del sangue e del sistema circolatorio tutti caratterizzati da un 
abnorme (insufficiente o aumentato) apporto di sangue ai tessuti. Sotto l'a- 
spetto eziologico, essi sono provocati da una o più delle seguenti cause: 

1) malattie del cuore o dei vasi, 

2) alterazioni del volume e della distribuzione del sangue e/o degli altri 
liquidi contenuti nei compartimenti extracellulare ed intracellulare, 

3) alterazioni del sistema della coagulazione. 

Inoltre, saranno prese in considerazione le variazioni della pressione san- 
guigna. 



13.2. EMORRAGIA 

Emorragia significa fuoriuscita del sangue dai vasi in cui esso è contenu- 
to. Essa si verifica per rottura di arterie, di vene, di capillari provocata da 
ferite o da altri fenomeni patologici che erodono la parete vascolare, quali 
infiammazioni, processi degenerativi, localizzazioni metastatiche, aneurismi 
(dilatazioni circoscritte delia parete vascolare) e varici (dilatazioni delle 



292 ALTERAZIONI DEI A : APPORTO PMM IO) AMIÌSSl-TÌ 

vene conseguenti ad insufficienza delle valvole venose). Le emorragie 
capillari, inoltre, costituiscono un sintomo mollo frequente in alcune ipovi- 
taminosi (C e K), in alcune forme di avvelenamentio ed in diverse malattie 
ematologiche. 

Il sangue che fuoriesce da un'arteria lesionata zampilla, mentre fuoriesce 
lentamente da una vena. 

Se il sangue non viene versato all'esterno, esso infiltra i tessuti forman- 
do, quando è di una certa consistenza, una massa solida chiamata ematoma. 
ovvero può raccogliersi in alcune cavità, come un'articolazione (emartro) o 
una cavità celomatica dell'organismo (emoperitoneo, emopericardio). In 
questo caso, alcuni costituenti del sangue (ad esempio, ferro, emoglobina) 
vengono fagocitati dalle cellule del sistema monocito-macrofagico e, quin- 
di, riutilizzati dall'organismo mentre vanno perduti insieme alle cellule 
ematiche quando il sangue viene versato all'esterno. 

Un importante meccanismo omeostatico che contribuisce a ridurre gli 
effetti dell'emorragia arteriosa è la contrazione della parete arteriosa. 
Inoltre, l'emorragia viene fermata dall'attivazione del sistema emostatico o 
coagulativo (vedi paragrafo 13.6). 

Le conseguenze dell'emorragia variano a seconda della quantità e della 
rapidità con cui il sangue viene perduto. In generale gli effetti sistemici pro- 
dotti dall'emorragia sono di scarso rilievo quando viene perduto il 10-20% 
del sangue totale mentre diventano imponenti quando superano il 30% del 
sangue, perché può manifestarsi lo shock ipovolemico. 



Con tale termine si definisce la riduzione dell'apporto di sangue ad un 
tessuto o ad un organo. Si tratta, quindi, di un fenomeno locale che si diffe- 
renzia dalVipossia, che è un fenomeno generale consistente nella riduzione 
della quantità di 2 nel sangue. Poiché tutti i tessuti dell'organismo necessi- 
tano di un continuo ed adeguato apporto ematico che li rifornisca di 2 e di 
nutrienti, l'ischemia, a meno che non sia di brevissima durata, è costante- 
mente causa di danno cellulare che può culminare nella necrosi. I vari cito- 
tipi mostrano un diverso grado di resistenza ad essa: ad esempio le cellule 
connettivali sopportano meglio l'ischemia di quelle epiteliali mentre estre- 
mamente suscettibili sono i neuroni dell'encefalo per molti dei quali il man- 
cato apporto di 2 della durata di alcuni secondi provoca alterazioni spesso 
irreversibili. Un sintomo costante provocato dall'ischemia è il dolore. 

Le cause responsabili di ischemia sono numerose; tra le principali si 
ricordano l'ostruzione totale o parziale dei vasi di un determinato distretto 
che può essere indotta dalla presenza di trombi o di emboli, di placche ate- 
rosclerotiche, da processi flogistici cronici, da fibrosi, da compressioni 
esterne come avviene nel caso di fasciature o di ingessature troppo strette. 



ALTERAZIONI DELL" APPORTO EMATICO AI TESSE 



Nell'encefalo l'ischemia può intervenire durante l'ipotensione ortostatica 
(vedi Paragrafo 13.5). 

I fattori che entrano in gioco nel determinare le conseguenze dell'ische- 
mia a carico dei tessuti e degli organi colpiti sono i seguenti: 

1) l'estensione dell'area colpita, 

2) il grado di suscettibilità delle cellule alla deficienza di 2 , 

3) Pentita della deficienza di ossigenazione, 

4) la durata dell'ischemia. 

Nel caso dell'occlusione completa di un vaso arterioso le conseguenze 
variano a seconda dell'efficienza del circolo collaterale che può instaurarsi 
mentre nel caso degli organi irrorati da arterie di tipo terminale si determina 
inesorabilmente necrosi ischemica (infarto). 

La riparazione del danno ischemico può indurre la comparsa di fibrosi. 



L'iperemia consiste nella presenza in un tessuto o in un organo di una 
quantità di sangue superiore a quella fisiologicamente in esso presente. Essa 
può dipendere da un aumento dell'apporto ematico per dilatazione del 
microcircolo e/o per aumento della velocità del flusso ematico (iperemia 
attiva) ovvero dal ristagno di sangue per riduzione dell'afflusso o per osta- 
colo al deflusso (iperemia passiva o congestione). 

U iperemia attiva può essere fisiologica e patologica. 

Fisiologicamente essa si manifesta quando in un organo si verifica un 
aumento della sua funzione, come avviene, per esempio nello stomaco dopo 
i pasti o nella muscolatura striata durante il lavoro o lo sforzo muscolare ed 
è per tale ragione che essa viene definita iperemia funzionale. In questo 
caso si incrementa da parte delle cellule la produzione di prodotti del meta- 
bolismo che diventano responsabili della liberazione temporanea di media- 
tori chimici vasoattivi (simili a quelli descritti nella patogenesi dell'angio- 
flogosi) che inducono il rilassamento degli sfinteri capillari ed un aumento 
del letto capillare che diventa responsabile del maggiore afflusso di sangue. 

Sotto l'aspetto patologico, si conoscono due forme di iperemia attiva, 17- 
peremia infiammatoria, che si manifesta nell'angioflogosi, per la cui 
descrizione si rimanda al capitolo 6 e V iperemia collaterale che compare in 
organi irrorati da diversi rami arteriosi, collegati tra loro da numerose ana- 
stomosi, quando si verifica l'occlusione parziale o totale di un ramo arterio- 
so. Anche in questo caso, la riduzione dell'apporto ematico in un distretto 
dell'organo determina l'accumulo di cataboliti che, a loro volta, rappresen- 
tano uno stimolo per la liberazione di mediatori chimici vasoattivi che, a 
livello del microcircolo indenne, determinano dilatazione con conseguente 
maggiore afflusso di sangue. 

Le alterazioni cellulari che possono far seguito all'iperemia attiva di 



ALTERAZIONI DHLLA PRHSSiONH SANGUIGNA 



lunga durata non sono determinali direttamente da questa ma dai processi 
patologici che la sostengono e, quindi, in primo luogo dal processo infiam- 
matorio. 

V iperemia passiva, invece, provoca danno cellulare per deficienza di 
apporto di O, e per deficienza di rimozione dei cataboliti cellulari che per- 
mangono a lungo nel liquido interstiziale. Essa, difatti, è causata essenzial- 
mente da: 

a) un rallentamento della velocità di circolo del sangue in un determinato 
distretto per cui questo si accumula, non venendo ricambiato rapidamen- 
te, come può verificarsi nel caso di ipotensione o di vasocostrizone delle 
arteriole, come avviene nei congelamenti e 

b) da un'alterazione del deflusso sanguigno conseguente ad alterazioni di 
vario tipo delle vene, quali ad esempio la presenza in esse di trombi o di 
varici o la compressione esercitata dalla presenza di retrazioni cicatriziali. 



Nell'uomo adulto si parla, per convenzione, di ipertensione arteriosa 
quando i valori della pressione sanguigna superano i 160 min Hg di massi- 
ma ed i 95 mm Hg di minima (vedi Riquadro 13.1) in quanto l'indagine epi- 
demiologica ha dimostrato che il superamento, persistente nel tempo, dei 
suddetti valori rappresenta un notevole fattore di rischio per la comparsa di 
tutta una serie di fenomeni patologici cardiocircolatori secondari che inci- 
dono negativamente sulla durata della vita. 

L'ipertensione arteriosa rappresenta una condizione subdola e molto 
pericolosa perché, nella maggior parte dei casi decorre inizialmente senza 
alcuna sintomatologia che richiami l'attenzione del paziente; la sintomato- 
logia, difatti, è dovuta ai danni da essa lentamente indotti a carico del siste- 
ma cardiocircolatorio e di altri apparati. 

I criteri usati per la classificazione dell'ipertensione sono numerosi per- 
chè ognuno prende in considerazione parametri differenti. 

Per quanto riguarda il tipo, l'ipertensione può essere sistolica, o sistodia- 
stolica. 

Per quanto riguarda V evoluzione essa può essere benigna o maligna, a 
seconda che il decorso clinico sia caratterizzato dall'assenza o dalla scarsità 
di complicanze, ovvero dalla precocità con cui si manifestano danni a carico 
dei vasi soprattutto a quelli dell'encefalo e del rene. 

Per quanto riguarda V eziologia V ipertensione può essere primaria o 
essenziale, che è la forma più diffusa di ipertensione, caratterizzata da fami- 
liarietà e probabilmente trasmessa per via ereditaria con meccanismo poli- 
genico (vedi Gap. 2) e secondaria ad altre condizioni patologiche, in primo 
luogo all'aterosclerosi e a determinati vizi cardiaci. 

Tra le forme secondarie risultano molto interessanti sotto l'aspetto ezio- 
patogenetico le seguenti: 



ALI LKA/. 



:ONi DB.XA PRESSIONE SANGUIGNA 



ìéro 13.1. Qualche cenno di emodinamica 



li movimento del sangue nei vasi è rego- 
lato da due forze opposte di cui una è 
quella che imprime il movimento ed è rap- 
presentata dalia forza contrattile del mio- 
cardio e l'altra, che, invece, ostacola il 
movimento, è data dalla somma delle 
resistenze periferiche, offerte dalle pareti 
dei vasi. Il sangue induce sulle pareti 
vascolari una pressione laterale che 
tende a farlo fuoriuscire, la quale diminui- 
sce man mano che il sangue progredisce 
dal cuore alla periferia perché diminuisco- 
no le resistenze periferiche. I valori mag- 
giori della pressione arteriosa si hanno, 
quindi, nell'aorta ed i più bassi in corri- 
spondenza delle arterie periferiche. 
Analogamente si riduce la velocità dei 
sangue che è massima nell'aorta e mini- 
ma nei capillari in quanto il diametro dei 
letto capillare, considerato globalmente, 
ha una sezione superiore a quella del- 
l'aorta. Bisogna, però, considerare che le 
pareti vascolari non sono rigide ma elasti- 
che, potendosi dilatare e contrarre in ogni 
punto della rete arteriosa con la conse- 
guenza che questa è percorsa da un'on- 
da pulsante, detta onda sfigmica, la quale 
provoca il polso arterioso, che con faci- 
lità viene avvertito in corrispondenza delle 
arterie radiali. L'elasticità delle pareti 
vasali fa risparmiare energia al muscolo 
cardiaco trasformando il moto sanguigno 
intermittente, quale è determinato dalla 
gittata sistolica, in moto continuo. 
La pressione arteriosa è modulata da tre 
fattori: 

1) la forza contrattile del cuore, indicata 
come vis a tergo (forza alle spalle), 

2) la massa di sangue circolante, 

3) la somma delle resistenze periferiche 
con la conseguenza che l'aumento o la 
riduzione di uno solo di questi tre fatto- 
ri contribuisce rispettivamente a far 



innalzare o a far diminuire la pressione 

arteriosa. 
La pressione massima corrisponde alia 
sistole ventricolare, quella minima alia 
diastole e la differenza tra le due è indica- 
ta come pressione differenziale. 
La pressione arteriosa è misurata in corri- 
spondenza di una delle due arterie ome- 
rali a mezzo di apparecchi detti sfigmo- 
manometri di cui il prototipo è quello idea- 
to da Riva-Rocci. 

In conclusione, la pressione sanguigna è 
un indice della forza che spinge il sangue 
nel sistema circolatorio, che è costituito 
da un insieme di condotti a parete non 
rigida e, quindi, in grado di contribuire alla 
modulazione del flusso ematico in ogni 
distretto dell'organismo. 
I vasi del sistema circolatorio sono di 
vario tipo: 

a) le arterie, che si dipartono dai ventricoli 
del cuore e che sono adibite al traspor- 
to del sangue dal cuore a tutti i tessuti 
dell'organismo, riducendosì di calibro 
man mano che si distanziano dai cuore 
fino a costituire condotti rivestiti dal 
solo endotelio e cioè, 

b) i capillari, che rappresentano per l'ap- 
punto lo sfioccamento terminale delle 
arterie, adibiti alla cessione della parte 
liquida del sangue e delle molecole in 
esso disciolte ai tessuti ed a ricevere 
da questi i prodotti del metabolismo 
cellulare; 

e) le vene, che originano dai capillari, e 
che raggiungono gli atri, aumentando 
progressivamente il loro diametro man 
mano che si avvicinano al cuore, le 
quali assicurano il ritorno del sangue al 
cuore; 

d) i linfatici adibiti al trasporto del liquido 
extracellulare al sistema circolatorio. 



a) V ipertensione renale, la cui patogenesi è legata all'iperproduzione di 

renina (vedi Riquadro 13.2) ovvero alla riduzione della capacità del rene 
ad eliminare acqua e sali e 

b) l 'ipertensione endocrina che può essere dovuta essenzialmente alla pre- 



296 



ALTERAZIONI DHLLÀ PRESSIONI: SANGUINA 



Riquadro 13.2. Il sistema renina-angiotensina 



La renina è un ormone peptidico prodotto 
dalle cellule della macula densa che è 
una struttura situata nel rene in corrispon- 
denza del punto in cui Parteriola renaie af- 
ferente dà inizio al glomerulo. La secre- 
zione della renina è fisiologicamente 
modulata da stimoli che la favoriscono, 
tra i quali si ricordano ì'ipovolemia, e l'ab- 
bassamento della pressione sanguigna, e 
da stimoli che la inibiscono tra i quali l'in- 
nalzamento delia pressione sanguigna e 
la deplezione salina sono i più importanti. 
La renina, passata in circolo, funziona da 
enzima proteoiitico. Essa spezza la mole- 
cola di angiotensinogeno, una proteina 
sintetizzata ed immessa nel sangue dagli 
epatociti, dando origine ad una molecola 
di minor peso molecolare, l'angiotensina 
I. Non appena formata, questa viene con- 
vertita in una molecola ancora più picco- 
la, detta angiotensina II, ad opera di un 
enzima presente sia nel sangue che nei 
tessuti, particolarmente in quelli del pol- 
mone, definito ACE, che significa 
Angiotensin Converting Enzyme. 
L'angiotensina II viene spezzata, da 
diversi enzimi che da essa formano, oltre 
a molecole inattive, anche l'angiotensina 
III (Fig. 13.1). 



L'angiotensina II e l'angiotensina Ili inte- 
ragiscono con recettori presenti suiia 
superficie delle cellule della giomeruiare 
del surrene stimolandole a rilasciare l'or- 
mone aldosterone e con recettori espres- 
si dalle cellule della midollare del surrene 
stimolandole a secernere catecolamine 
(adrenalina e noradrenalina). Gli effetti 
prodotti dall'aidosterone consistono nella 
stimolazione a livello del tubulo distale del 
rene del riassorbimento di sodio, il quale 
trascina con sé acqua per effetto osmoti- 
co. Aumentano conseguentemente il con- 
tenuto idrico del liquido extracellulare e 
del sangue (ipervolemia) e conseguente- 
mente la pressione sanguigna. 
In sintesi, quindi le angiotensine II e EH 
inducono ipertensione con due meccani- 
smi: 
a) costrizione della paréte delle arteriole 

indotta dalle catecolamine e 
e) ipervolemia indotta dalla ritenzione 
idrosalina a livello renale provocata 
dall'aidosterone. 

Nell'ipertensione di origine renale la 
maggiore liberazione di renina è indot- 
ta da tutte quelle condizioni che ridu- 
cono la pressione nell'arteria renale. 



senza di un feocromocitoma che è un tumore funzionante che produce e 
secerne in eccesso catecolamine (adrenalina, noradrenalina) che sono 
ormoni che inducono contrazione delle arteriole e, quindi, aumento della 
resistenze periferiche ovvero all'iperaldosteronismo, cioè ad un'eccessi- 
va produzione da parte dì adenomi funzionanti del surrene di aldosterone 
che è un ormone che induce a livello renale ritenzione di acqua e di 
sodio ed eccessiva eliminazione di potassio, responsabili, oltre che di 
altri sintomi, di ipervolemia. 

Le complicanze più gravi dell'ipertensione arteriosa sono rappresentate 
dall'insufficienza del ventricolo sinistro che può determinare la morte per 
edema polmonare acuto e la rottura dei vasi cerebrali (ictus). 

Analogamente a quanto detto per l'ipertensione, si parla di ipotensione 
quando i valori della pressione massima e di quella minima si abbassano 
rispettivamente al di sotto di 90 mmHg e di 60 mmHg. In queste condizioni 
la quantità di sangue contenuta nelle arterie è sensibilmente ridotta ma a 
livello dei capillari non si verifica riduzione della perfusione. Ciò perché la 



AITKRAXIONI DELLA PRESSIONE SANGUIGNA 



Angiotensinogeno (S) 



Renina (S) 



Dai reni e altre parti 



Angiotensina 



Enzima convertente (ACE) 



Nei polmoni e altrove 



Angiotensina 



Aminopeptidasi 



Angiotensina 




Metaboliti inattivi 




Figura 13.1 

Formazione e metabolismo dell' angiotensina. 

(Da Ganong W.F.: Fisiologia medica, Ed. Piccin). 



immediata risposta riflessa della branca simpatica del sistema nervoso vege- 
tativo determina la costrizione della parete delle arteriole che provoca il 
fenomeno della "centralizzazione del circolo", grazie al quale la fornitura 
di 2 si mantiene ad un livello sufficiente soprattutto in corrispondenza di 
organi quali il polmone, il cuore e l'encefalo. 

L'ipotensione può essere acuta, se d'insorgenza subitanea e di breve 
durata, ovvero cronica, cioè persistente. _ . 

L'esempio tipico dell'ipotensione acuta è l'ipotensione ortostatica che si 
manifesta in soggetti normali sotto l'aspetto pressorio o talora anche iperte- 
si al momento del passaggio dalla posizione supina a quella eretta con 
comparsa rapida di pallore, di vertigini fino allo svenimento (perdita della 
conoscenza). Difatti, nel passaggio dalla posizione supina (clmostatismo) a 
quella eretta (ortostatismo) il sangue affluisce per gravità nelle parti declivi 
del corpo con la conseguenza che si riduce il ritorno venoso al cuore e si ha 
una caduta della pressione arteriosa che in condizioni normali ritorna rapi- 
damente ai valori originari in seguito alla risposta riflessa della branca sim- 
patica del sistema neurovegetativo che favorisce il ritorno venoso al cuore 
ed incrementa contemporanemente la gittata sistolica e la pressione sangui- 



298 TROMBOSI 



gna. Nell'ipotensione citostatica ciò non avviene o avviene in maniera 
insufficiente per alterazioni a vario livello del sistema nervoso vegetativo. 



Col termine coagulo s'intende la trasformazione in una massa solida o 
semisolida del sangue fuoriuscito dai vasi nel vivente o quella che ha luogo 
entro le cavità cardiache dopo la morte o durante una lunga agonia. La coa- 
gulazione intravascolare del sangue nel vivente è sempre un fenomeno pato- 
logico definito col termine di trombosi, nel corso del quale si formano 
masse solide (trombi) che, a differenza dei coaguli post mortem, aderiscono 
alla parete vascolare. 

I fattori eziologici della trombosi vennero definiti da Rudolph Virchow 
alla fine dell'ottocento; essi sono stati tramandati ai posteri sotto il termine 
di triade di Virchow che consiste in: 

1) anomalie dell'endotelio vascolare (in particolare lesioni ateroscleroti- 
che); 

2) alterazioni locali della corrente sanguigna in termini di quantità, di forza 
e di direzione, in particolare rallentamento della velocità di circolo del 
sangue; 

3) alterazioni della composizione del sangue, in particolare aumento della 
sua capacità coagulativa. 

In condizioni normali il sangue si mantiene liquido all'interno dei vasi 
grazie ad una condizione di equilibrio tra una serie di fattori dei quali alcuni 
favoriscono la coagulazione (procoagulanti) mentre altri la impediscono 
(anticoagulanti). Quando il sangue fuoriesce dai vasi viene attivato il siste- 
ma coagulativo o emostatico (per la cui descrizione si rimanda ai testi di 
Fisiologia) grazie al quale l'emorragia viene arrestata. Gli stessi fenomeni 
si verificano quando il sangue, aspirato con una siringa da una vena, viene 
messo in una provetta: dopo qualche tempo si forma sul fondo di questa 
una massa solida (il coagulo) mentre la parte liquida del sangue viene 
espressa sotto forma di siero che è plasma deprivato dal fibrinogeno, il 
quale nel corso del processo emostatico, ha dato origine alla fibrina (insolu- 
bile) che imbriglia le cellule ematiche formando, per l'appunto, il coagulo. 

Se le cellule endoteliali, che sono a contatto col sangue circolante, 
vanno perdute in un punto del sistema circolatorio, per processi patologici 
quali, ad esempio, le lesioni aterosclerotiche, le piastrine con estrema rapi- 
dità aderiscono (fenomeno della adesività piastrinica) al tessuto sottoendo- 
teliale che viene conseguentemente a trovarsi in immediato contatto col 
sangue circolante nel quale le piastrine, essendo di più piccole dimensioni e 
più leggere in confronto agli eritrociti ed ai leucociti, sono in massima 
parte trasportate in posizione periferica, risultando più vicine alla parete 
vascolare. 



•ROMBOS1 




\ \ 

Parete vasale 



Piastrine 



Figura 13.2 

Ruolo di alcuni metaboliti dell'acido arachidonico nello shock. 

La prostaciciina (PGI 2 ) ed il trombossano A 2 (TXA 2 ), che sono metaboliti dell'acido 
arachidonico, sintetizzati e rilasciati rispettivamente dagli endoteiiociti e dalie pia- 
strine, esercitano effetti opposti. La PGI 2 è vasodilatatrice ed antiaggreggante pia- 
strinica, mentre il TXA 2 favorisce l'aggregazione piastrinica e la vasocostrizione. 
La produzione di PGi 2 è prevalente nelia parete vascolare, quella di TXA 2 nelle 
piastrine. La sintesi di essi è bloccata dall'aspirina (ASA = Acety! Salicilic Acid). 
(Da Siegenthaler W.: Trattato di Fisiopatologia clinica. Ed. Piccin, 1996). 



L'adesione delle piastrine al tessuto sottoendoteliale comporta la loro 
attivazione che le rende capaci di unirsi le une con le altre (aggregazione 
piastrinica) formando un aggregato nel quale vengono imbrigliati leucociti 
ed eritrociti che viene rapidamente rivestito da fibrina, un materiale solido 
che deriva da una molecola solubile fisiologicamente presente nel sangue, il 
fibrinogeno. Sul rivestimento di fibrina aderiscono altre piastrine; si forma 
in tal modo un secondo strato di piastrine che si aggregano inglobando altre 
cellule ematiche e così via con la conseguenza che il trombo aumenta di 
volume risultando costituito da vari strati, ognuno dei quali appare morfolo- 
gicamente separato dall'altro da uno strato di fibrina (strie di Zahn). 

È noto da molti anni che un farmaco di largo uso V acido acetilsalicilico 
(aspirina) esercita anche un'azione protettiva sulla formazione dei trombi. 
La scoperta, relativamente recente del meccanismo d'azione di questo far- 
maco, ha fornito dati utili per la comprensione dei fenomeni biochimici che 
sono alla base della trombosi, in particolare di quella indotta da lesioni della 
parete vascolare. L'aspirina blocca un enzima, la cicloossigenasi, che nelle 
piastrine forma dall'acido arachidonico il trombossano A 2 (TXA 2 ), che è 
responsabile dell'aggregazione piastrinica, e nelle cellule endoteliali forma, 
sempre dall'acido arachidonico, un composto originariamente chiamato 
prostaciciina (PGH) e successivamente prostaglandina I 2 (PGI 2 ) che, al 
contrario è un inibitore dell'aggregazione piastrinica (Figura 13.2). 11 bloc- 
co dell'enzima è, però, di tipo diverso in quanto è permanente nelle piastri- 
ne che hanno un'emivita di una diecina di giorni, mentre è di breve durata 



Mm TROMBOSI 

negli endotelioeiii che sopravvivono a lungo. Si comprende, quindi, perché 
la perdita della funzione aggregante espletata dalle piastrine venga a preva- 
lere per a/ione del farmaco sulla perdila della funzione antiaggregante 
espletata dalle cellule endotelialì. L'aspirina è. quindi, un farmaco anticoa- 
gulante, che contribuisce a mantenere liquido il sangue impedendo l'inne- 
sco della cascata coagulativa. 

Nel complesso, sotto l'aspetto patogenetico, la trombosi consiste nella 
coagulazione intravascolare del sangue in un distretto del sistema circolato- 
rio in cui l'endotelio è lesionato o nel quale si è verificato un rallentamento 
del flusso come avviene, per esempio nel caso di processi infiammatori 
della parete delle vene (flebiti) che spesso sono complicati da fenomeni 
trombotici (tromboflebiti). 

in sintesi, sotto l'aspetto patogenetico, nella trombosi la coagulazione 
intravascolare rappresenta l'esaperazione fuori luogo del processo coagula- 
tivo che in condizioni fisiologiche viene attivato, come è stato detto, soltan- 
to quando il sangue fuoriesce dai vasi. 

Per quanto riguarda la localizzazione, la trombosi può verificarsi nelle 
cavità cardiache, nelle arterie, nelle vene ed anche nei capillari, dove viene 
indicata col termine di microtrombosi. 

I trombi sono costituiti da cellule ematiche inglobate in un reticolo di 
fibrina per cui, sotto l'aspetto della composizione e dell'aspetto si distin- 
guono in: 

a) trombi bianchi di colore tendente al grigio costituiti pressoché esclu- 
sivamente da piastrine intrappolate in un retìcolo di fibrina; 

b) trombi rossi di colore rosso scuro, in cui, così come avviene per i coa- 
guli, sono presenti, oltre alle piastrine leucociti ed eritrociti con preva- 
lenza di questi ultimi e 

e) trombi variegati la cui superficie è caratterizzata dalla presenza di 
strie grigiastre, in cui prevalgono i leucociti e le piastrine, che si alter- 
nano più o meno regolarmente con strie rosse in cui prevalgono gli 
eritrociti. 

Una volta costituito, il trombo rappresenta un ostacolo totale o parziale 
al flusso sanguigno con la conseguenza che la sua presenza è causa di ische- 
mia di vario grado (vedi Paragrafo 13.3). Le piastrine che costituiscono una 
parte preponderante della componente cellulare del trombo si autolisano 
dopo circa un giorno dalla loro aggregazione e vengono sostituite da eritro- 
citi e da fibrina. Questa è la ragione per cui inizialmente tutti i trombi sono 
bianchi e successivamente diventano rossi o variegati. Il trombo viene, 
quindi, invaso da monociti/macrofagi sui quali esercitano attività chemiotat- 
tica diversi peptidi, derivati dalla lisi della fibrina e, pertanto, detti fibrino- 
peptidi. L'attività macrofagica provoca la tisi o dissoluzione o rammolli- 
mento del trombo. Questo evento da un lato contribuisce a diminuire Posta- 
colo al flusso sanguigno, dall'altro costituisce un fattore di rischio per l'in- 
sorgenza di embolia (vedi Paragrafo 13.7). 



un secondo tempo sì canalizzano, costituendo vasi attraverso t quah decorre 
il sangue. Questo evento, al quale partecipano anche i hbrohlasii. va sono il 
nome di organizzazione o canalizzazione de! trombo ed assume un signifi- 
calo positivo perché restaura la continuità del flusso ematico bloccata dalla 
presenza del trombo. 

Un'ulteriore evoluzione del trombo può consistere nella precipitazione 
nel suo contesto di sali di calcio (calcificazione), indotta dalle fosfatasi che 
si liberano in seguito alla lisi delle cellule costitutive dei trombo. È questo 
un chiaro esempio di calcificazione eterotopica, così aggettivata perché 
avviene in posti diversi dal tessuto osseo e cartilagineo che sono quelli dove 
fisiologicamente si verifica. Si conoscono due tipi di calcificazione eteroto- 

pica: 

1) la calcificazione eterotopica distrofica, che avviene nei tessuti alterati o 
morti, quali ad esempio quelli del trombo, e 

2) la calcificazione eterotopica metastatica che occorre, invece, in tessuti 
apparentemente sani in soggetti con elevata calcemia. 



Per embolo s'intende la presenza nel sangue circolante di materiali che 
fisiologicamente non partecipano alla costituzione di esso. 
Gli emboli possono essere: 

a) solidi, come ad esempio, i frammenti che si distaccano da un trombo 
o da una placca aterosclerotica, cellule neoplastiche, batteri, protozoi, 

parassiti, 

b) liquidi, costituiti da liquidi con densità diversa da quella del sangue, e 
quindi non miscibili con questo, come si verifica nei caso della pene- 
trazione nel circolo di gocciole lipidiche in caso di fratture, o di liqui- 
do amniotico nel caso di travaglio di parto complicato e 

e) gassosi, generalmente costituiti da azoto, i quali si formano nelle iper- 
baropatie, come descritto nel Paragrafo 3.5 del Capitolo 3 al quale si 
rimanda. 
Gli emboli circolano col sangue e si arrestano là dove incontrano un vaso 
con diametro inferiore occludendolo e determinando una condizione di 
ischemia nel territorio irrorato da quel vaso le cui conseguenze variano a 
seconda della sede e del calibro del vaso occluso. Le regioni dove più fre- 
quentemente si arrestano gli emboli sono i polmoni, l'encefalo, il rene, la 
milza. 



Per edema si intende la presenza in eccesso di liquido in un tessuto o in 



U'di SI'. 



/.ione citila pressioi coUoìdo-osmolica. dei sangue, in assenza di una con- 
comitante altera/ione flogistica. Mene indicato coi ierrnìne di trasudato. 

lì trasudalo consta di una parie liquida, derivala dai plasma sanguigno e 
di una parte cellulare generalmente scarsa rappresentala da alcuni elementi 
ematici mononueieati (linfociti e monoeiti). In genere il contenuto in protei- 
ne dei trasudati è inferiore a quello degli essudati ma non è questa una diffe- 
renza fondamentale utile ai fini della distinzione degli uni dagli altri a scopo 
diagnostico. Per giudicare se un liquido di versamento è un essudato o un 
trasudato si ricorre alla prova di Rivalla, che è stata descritta nel Paragrafo 
6.2.5 del Capitolo 6 a cui si rimanda. 

L'edema può essere generalizzato, cioè diffuso a tutto l'organismo, 
ovvero localizzato, interessando in questo caso un distretto ben definito del- 
l'organismo. 

L'edema che interessa tutto l'organismo viene detto anasarca: esso si 
manifesta clinicamente quando il volume del liquido interstiziale è aumen- 
tato di almeno iì 10% in confronto al normale. Tra le cause che lo provoca- 
no si ricordano le più importanti e cioè 

a) la stasi circolatoria consegi* aite a * insufficienza della circolazione 
sistemica e 

b) la riduzione della pressione t oidoosmotica del sangue in conse- 
guenza dell'ipoprotidemia, corm avviene per eccessiva perdita di pro- 
teine con l'urina nel corso di numero e malattìe del rene o per ridotta 
sintesi delle stesse nell'insufficienza epatica o, infine per ridotto o 
assente apporto di proteine con l'alimentazione, come succede nella 
grave malnutrizione (vedi Paragrafo 3.7.1 del Cap. 3). 

e) Yiperaldosteronismo e le alterazioni renali in quanto l'eccesso di 
aldosterone determina a livello del tubulo renale ritenzione salina con 
conseguente ritenzione Ìdrica. 

Gli edemi localizzati interessano un determino. o organo. 

Formazione di edema localizzato in un distretto dell'organismo si può 
avere, oltre che per ostacoli al ritorno venoso (edema da ostruzione venosa) 
in caso di trombosi venose o anche per insufficiente drenaggio linfatico 
(linfoedema), fenomeno quest'ultimo molto frequente nei malati neoplastici 
sia perché i vasi linfatici possono risultare occlusi éo cellule neoplastiche, 
sia perché gli stessi possono essere compressi dalla reazione fibrotica che 
consegue alla radioterapia o alle ampie resezioni chirurgiche. 

Oltre air edema polmonare si ricorda V edema cerebrale, che interviene 
in molte condizioni patologiche dell'encefalo quali ad esempio, traumi, 
ischemia, emorragia, tumori cerebrali, occlusici: allo scarico del liquor 
(idrocefalo) che provoca gravi sintomi di compressione encefalica. 



Una torma particolare di edema è l'edema oculare (glaucoma) essenzial- 
mente dovuto ad un eccesso di produzione di umor acqueo ed al suo ostaco- 
lalo deflusso, la cui esatta patogenesi non è slata del tutto ancora definita. 



Si intende per infarto la necrosi ischemica che consegue all'occlusione 
completa e brusca di un vaso arterioso terminale. L'infarto è un evento 
molto grave, frequentemente causa di morte, che interessa organi con irrora- 
zione arteriosa di tipo terminale, quali ad esempio, il miocardio, il rene, il 
polmone, l'encefalo, la milza, l'intestino. L'ischemia infartuale è indotta 
dalla presenza di emboli o di trombi o di una placca aterosclerotica alla 
quale frequentemente si associa uno spasmo della parete arteriosa. 
L'estensione dell'infarto dipende dalla dimensione dell'area necrotica che si 
instaura in seguito alla chiusura dell'arteria irrorante terminale e che non 
risulta compensabile in quanto i vasi terminali non sono forniti di rami col- 
laterali efficienti ai fini dell'instaurazione di un cìrcolo collaterale. Si tratta 
di vasi funzionalmente terminali, nei quali i rami collaterali, pur presenti, 
sono chiusi dagli sfinteri precapillari (Fig. 13.3) e riguardano soltanto i vasi 
di piccolissimo diametro. Questa è la ragione per cui perché si verifichi un 




Vena 



Figura 13.3 

Piccole anastomosi del sistema arterioso coronarico che è di tipo funzional- 
mente terminale. Le comunicazioni sono bloccate dagli sfinteri precapiiiari. 

(Da Guyton: Trattato di Fisiologia Medica. Ed. Pìccin, 1995). 



INFARTO 




--^ 




Figura 13.4 

Tipiche localizzazioni dell'infarto nella parete anteriore (A) e posteriore (B) 
dei cuore. 

1) Necrosi anteriore deìla punta; 

2) Necrosi anterosettale e sovrapuntale delia parete anteriore; 

3) Necrosi molto localizzata della parete anteriore; 

4) Necrosi della parete laterale; 

5) Necrosi della parete posteriore. 
(DaSiegenthalerW.: Fisiopatologia Clinica. Ed. Piccìn, 1986). 



infarto l'occlusione dell'arteria terminale deve essere, oltre che totale, bru- 
sca; difatti, se l'occlusione avviene in maniera lenta, l'ischemia molto fre- 
quentemente non sarà mai totale perché, nel frattempo gli sfinteri capillari 
hanno ceduto e si è formato un circolo collaterale che consente, sia pure in 
misura ridotta, una qualche irrorazione del distretto irrorato da quella arteria. 

L'infarto del miocardio, che rappresenta una delle più diffuse cause di 
morbosità e di mortalità nella popolazione adulta, preferenzialmente di 
quella maschile, a causa della frequente localizzazione di placche ateroscle- 
rotiche nelle arterie coronariche, viene qui descritto come prototipo delle 
lesioni infartuali a carico di altri organi. Le localizzazioni più frequenti del- 
l'infarto miocardico sono indicae nella figura 13.4. 

Durante le prime 12 ore non compaiono nell'area infartuata alterazioni di 
rilievo, come risulta dalle osservazioni necroscopiche di quei pazienti che 
non sono sopravvissuti o che sono sopravvissuti solo poche ore al danno 
ischemia). In caso di sopravvivenza, il tessuto necrotico rappresenta uno 



(ÌANGRHNA 30 



stimoli) infiammatorio per le aree circostanti Parca necrotica. le cui cellule 
mantengono la loro vitalità: dopo 24 ore. di fatti. ì fenomeni vaseolo-ematici 
sono imponenti per cui la periferia della zona ischemica appare iperemica 
mentre l'area necrotica diventa edematosa per l'imbibizione essudatizia alla 
quale sì associa la diapedesi delle cellule protagoniste del processo infiam- 
matorio (leucociti poìimorfonucìeati neutrofilì e monociti/macrofagi; vedi 
Cap. 6) con la conseguenza che nell'arco di 2-4 giorni l'aria necrotica risul- 
ta ben delimitata. È questo un periodo di grave rischio per il paziente, che 
dura una ventina di giorni, cioè fino a quando non si è consolidata la cica- 
trice, in quanto in seguito ad uno sforzo che comporti un aumento della git- 
tata cardiaca con conseguente aumento della pressione endocardiaca, si può 
verificare la rottura del cuore in corrispondenza dell'area infartuata che è 
molto fragile a causa dell'imbibizione edematosa e della rimozione dei 
detriti operata dalle cellule fagocitarle. Quando questa complicanza si veri- 
fica, si forma molto rapidamente un emopericardio che determina la morte 
per tamponamento cardiaco in quanto l'aumento della pressione idrostatica 
nella cavità miocardica impedisce il riempimento diastolico del cuore e pro- 
duce una rapida e gravissima insufficienza cardiocircolatria. Successiva- 
mente si forma tessuto di granulazione e poi la cicatrice per proliferazione 
dei fibroblasti, come descritto nel Paragrafo 6.6 del Capitolo 6 a cui si 
rimanda. 

La guarigione dell'infarto miocardico avviene, come si è detto, per for- 
mazione di cicatrice che può determinare fibrosi. I miocardiociti, distrutti 
dalla necrosi, non sono mai sostituiti da altri miocardiociti in quanto tali 
cellule sono perenni e, quindi, incapaci di attività moltiplicativa. 



13.10. CANCRENA 

La gangrena rappresenta la complicanza infettiva di un distretto necroti- 
co alquanto esteso dell'organismo. I microrganismi determinano putrefazio- 
ne dei tessuti necrotici per cui dalla zona colpita emana un odore molto 
pungente. 11 rischio delle complicanze infettive è molto diminuito dopo 
l'avvento degli antibiotici; in precedenza la gangrena era responsabile della 
morte di molti pazienti affetti da colecistite o da appendicite o da malattie 
obliteranti delle arterie degli arti inferiori. Tuttavia, anche attualmente, il 
manifestarsi della gangrena è un evento molto pericoloso. Si conoscono tre 
forme di gangrena: secca, umida e gassosa (Tab. 13.1). 

La guarigione spontanea dì questa malattia si verifica nei soggetti che 
producono in tempo utile una quantità di anticorpi capaci di neutralizzare la 
tossina batterica (antitossine). 

La profilassi (protezione) si ottiene con la pratica della vaccinazione, 
cioè inoculando in soggetti sani la tossina opportunamente svelenata (ana- 
tossina o tossoide) in modo che essa induca la formazione di anticorpi (anti- 



•\ì: 



li A/.M 



)ì 



, ()k"r() LMATICO A 



KSS : 



Tabeiia 13.1. Variti! 
Gangrena secca 



È la necrosi ischemica 
della parte distale degli 
arti, generalmente di 
quelli inferiori, conse- 
guente ad un arresto 
delia circolazione. L'a- 
rea ischemica non è 
ancora colonizzata da 
microrganismi. Inizial- 
mente è di colore rosso 
ma rapidamente diventa 
nerastra con aspetto 
mummificato. 



Gangrena umida 



È ia complicanza infettiva 
delia necrosi secca che 
comporta colliquazione 
dei tessuti che vanno 
incontro a putrefazione 
con produzione dì cattivo 
odore ed emissione di 
sierosità. 



Gangrena gassosa 



È la complicanza di mag- 
giore gravità determinata 
dalla contaminazione dei 
tessuti necrotici da parte 
delle spore di germi anaero- 
bi (Clostridì tra i quali il Clo- 
strìdium welchii) presentì 
nel terreno. È stata causa di 
elevata mortalità tra i soldati 
feriti nel corso della I guerra 
mondiale. 



tossine) senza provocare effetti patologici. In conseguenza di ciò, il sogget- 
to vaccinato possiede nel sangue antitossine che gli consentono di neutraliz- 
zare la tossina dei clostridi nel caso che egli subisca l'infezione ad opera di 
tali microrganismi. 

La terapia della gangrena può essere validamente eseguita con la sierote- 
rapia, cioè inoculando al paziente antitossine prodotte da animali, previa- 
mente immunizzati con la tossina svelenata. 

L'esempio della profilassi e della terapia immunitaria è molto esplicativo 
della possibilità di controllare una malattia infettiva con un intervento diret- 
to ad interferire non sull'agente eziologico ma sul meccanismo patogenetico 
da esso innescato. 



A 

Acidi nucleici, 8 
Acido 

- arachidonico: suoi metabo- 

liti, 128, 130 
Acqua: 

- intossicazione da, 60 
Adattamento, 2, 53 
Adenocarcinomi, 209 
Adenomi, 209 
Agammaglobuìinemia con- 
genita, 119 

Agenti 

- chimici: azione patogena 

degli, 53 e seg. 

- promoventi, 229 
Alimentazione e suoi difetti, 

57 

Aìleiì, 8 

Allergeni: principali catego- 
rie dì, 173 

Allergia, 166 

- prove diagnostiche cutanee, 

174 
Alloanticorpi, 173 
Alterazioni cromosomiche, 

20,23 
Amebiasi, 86 
Amiloidosi, 266 e seg. 
Amine vasoattive, 127 
Aminoacidi, 
■ essenziali e non essenziali, 

59 
Anafilassi, 166 e seg. 
Anafììotossine, 99 
Anaplasia, 256 
Anasarca, 302 
Anatossine, 72 
Angina, 141 
Aneiofloeosi. 123 



Angiogenesi neopiastica, 220 
Angiotensina: formazione e 

trasformazione della, 296- 

297 
Angiotensinogeno, 297 
Anoressia nervosa, 59 
Antibiotici endogeni, 92 
Anticancerogenesi, 229 
Antigene: processazione 

dello, 117 
Antigeni, 103 

- eterogenetici, 162 

- T-dipendenti e T-indipen- 

denli, 1 1 1 
Antioncogeni, 232 e seg. 
Antioncoproteine, 232 e seg. 
Antitossine, 72 
Arthus: fenomeno di, 182 
Artrite reumatoide, 1 83 
Asbestosi, 147 
Ascesso, 141 
Ascile, 142,226 
Asma, atopico, 1 72 
Assideramento, 39 
Atopia, 168 

Attivazione linfbcitaria, 108 
Autoantigeni, 157 
Auto immunità, 157 e seg. 
Autointossicazioni, 56 
Autosomi, 8 



B 

Randeggio: tecnica del, 24 

Baropatie, 51 e seg. 

Barn corpo di, 8 

Basalioma, 208 

Bence Jones: proteina di, 212 

Berilliosi, 147 

Bloom: sindrome di. 42 



Bolla, 142 
Bulimia nervosa, 58 
Burkitt, linfoma di, 231 

C 

Cachessìa neoplastica, 205 
Calcificazioni eterotopiche, 

301 
Callicreina, 133, 137 
Camere iperbariche, 52 
Cancerogenesi, 226 

- chimica, 228 

- fisica, 230 

- virale, 231 
Cancerogeni chimici: 

- attivazione ed inattivazio- 

ne dei, 229 
~ diretti ed indiretti, 229 
Carcinoma 

- "in situ", 206 

- naso faringeo, 23 1 
Carcinomi, 208 
Carioìisi, 273 
Carioressi, 273 
Cariotipo: alterazioni del, 23, 

27 

Caverne, tubercolari, 151 

CDK (Chinasi ciclino dipen- 
denti), 239 

Cellule 

-epiteliodi, 150 

-giganti, 150 

-labili. 155 

-NK: 

- loro ruolo nella flogosi, 

136 

- ruolo antimicrobico delle, 

98 

- perenni, 155 
-stabili. 155 



308 



Ccnlri 

- termoregolatori. 276. 279 
Cheloide. 35. 35 
Chemioehine. 97 
Chemiotassi, 126 
Chemioterapici, 92 
Chinasi ciclino dipendenti, 

239 
Chinine. 132 
Cicatrice, 156 
Cicatrizzazione, 35 
Geline, 239 
Ciclo 

- cellulare, 237 

CIN (Cervical Iniraepithelia 
Neoplasia), 206 

Circolo sanguigno: centraliz- 
zazione del, 297 

Cisti dermoide, 2 1 4 

Cistoadenomi,209 

Giochine, 97, 291 

-TH1 eTH2, 130 

Citotossicìtà anticorpo- 
mediata. 114 

Clamidìe, infezioni da, 83 

Co-cancerogeni, 229 

Codice genetico, 8 

Colpo 

- di calore, 38 

- di sole, 38 
Commensalismo, 65 
Competenza metastatica, 223 
Complemento: sistema del, 

99 e seg. 
Congelamento, 39 
Contagio, 66, 68 
Cooperazione T-B, 1 1 1 
Corionepitelioma, 213 
Corrente elettrica: lesioni da, 

47 
Creutzfeld-Jacob, 
-malattia di, 82, 271 
Cromatina, 8 

- sessuale, 8 
Cromosomi. 8 

D 

Defensine, 92 
Degenerazione 

- fibrinoide, 265 

- jalina, 266 

- mucosa, 265 

- vacuolare, 257 

- walleriana, 37 
Degenerazioni cellulari, 257 



Delezione genica, l 1 ^} 
Dermatiti da eontano. 186 
Dermatite allergica, 172 
Desensibilizzazione allergi- 
ca. 174 
Di George, sindrome di, 1 19 
Diapedesi leucocitaria, 124 
Dieta squilibrala, 58 
Differenziazione. 2 1 4-2 1 5 
DNA: meccanismi di ripara- 
zione del, 43 
Dose minima letale (DML). 

72 
Down: sindrome di, 21 

E 

Echinococcosi, 88 
Eczema, 172 
Edema 

- angioneurotico ereditario, 

119 
Edemi da fame, 58 
Effetto fotodinamico, 41 
Elmintiasi, 88 
Emartro, 292 
Ematoma, 35,292 
Emboli 

- neoplastici, 203 
-tipi di, 301 
Embolia 

- gassosa, 52, 301 
Emizigosi, 9 
Emoagglutinine, 80 
Emocoltura, 69 
Emolisine, 75 
Emottisi, 151 
Empiema, 142 
Encefalopatie spongiformi. 

82, 270 

Endemia, 68 

Endoteliociti: loro ruolo nella 
flogosi, 138 

Endotossìne, 75 

Enzimi lìsosomialì, 130-131 

Eosinofili: loro ruolo nell'al- 
lergia. 168 

Eosinofilìa, 88. 153, 174 

Epatite 

-B.231 

Epati zzazione. 142 

Epidemia, 67 

Epiteliomi baso e spìnocel- 
lualri, 208 

Epitopi, 103 

Epstein-Barr, virus di, 231 



Eredità 

- diaginica, 19 

- legata al sesso. 19 

- poligenica. 19 
Eritroblastosi fetale. 179 
Eritroleueemie, 212 
Eritropoieiina, 53 
Escare. 54, Ì42 
Esocitosi, 143, 299 
Esotossine, 70-75 
Espressività genica, 9 
Essudato: formazione 
-dello, 126 

- e tipi dello, 138 e seg. 
Eterozigosi, 9 
Eziologia, 5 



Fabbisogno 

- alimentare, 57 

- idrico, 60 

Fagocitosi, 127, 143 e seg. 
Fagolisosoma, 78, 143 
Fagosoma, 78, 143 
Earmaci: reazioni indesidera- 
te ai, 175 

Fas(CD95), 161 
Fattori 

- angiogenetici, 220 

- di crescita, 231 

- emopoietici, 153 

- lipotropi, 260 
Febbre, 154 

- alterazioni metaboliche 

nella, 287 

- decorso della, 283 

- eziopatogenesi della. 28 1 

- mediterranea, 83 

- tipi di, 284 
Fenotipo, 9 

- metastatico, 223 
Feocromocìtoma, 296 
Ferite, 33 

- guarigione delle, 34, 155 
Fibrosi, 346 

Fistola, 140, 142 
Flajani-Basedow-Graves: 

malattìa di, 190 
Flemmone, 142 
Flittene, 142 
Flogosi, 120 e seg. 

- acuta: tipi della, 141 

- croniche, 146 e seg. 
-esiti della 141-143 

- manifestazioni sistemiche 



i\Din; anaì 



'K '( 



della. 1 53, 153 

- mediatori chimici deiìa. 

127-132 

- protagonisti cellulari della. 

133 e seg. 
Flora batterica saprofitica. 66 
Folgorazione, 51 
Foruncolo, 142 
Fratture, 33 

- guarigione delle. 37 
Funghi: infezioni da, 84 

G 

Gaucher: morbo di, 263 
Geni, 9 

- oncosoppressori, 232 
Genoma, 9 
Genotipo, 9 
Gerstman-Strausser- 

Scheinker: morbo di, 82, 

271 
Glomeruìonefrite 
-autoimmune, 162, 185 

- lupica. 508 
Gomma, 151 
Goodpasture, sindrome di, 

176 
Granulociti 

- eosinofili: loro ruolo nella 

flogosi,135 

- neutrofili: loro ruolo nel- 

l'angioflogosi, 135 
Granuloma reumatico, 152 
Granulomi, 147 e seg. 
Graves, morbo di, 164 
Gruppi 
-determinanti, 103 

- sanguigni, 1 77 

H 

Herb/neu 2, 226 
HIV, 82 

HTLV-ìe2(HumanTcell 
Leukemia Virus), 231 

I 

Idatidosi, 88 
Idiotipo, 112 
Idrarto, 142 
Idrocele, 142 
Idroperi cardio, 142 
5-Idrossitriptamina: vedi 

serotonina 
Idrotorace, 142 
IgE 



- aspecifiehe.ibò 

- dosaggio delle. ì 74 

• specìfiche: dosaggio delle. 
i 74 

Immortai izza/Jone: fenome- 
no della. 236 

immunità 

- aspecifica: fattori della, 93, 

96, 101 

- specifica, 101 e seg. 

- cellulare. 1 14 
-- umorale, 110 
Immunodeficienze, 117 e 

seg. 
Immunoglobuline, proprietà 

generali delle, 111 
Immunosorveglianza, 241 
Inadeguatezza alimentare. 57 
Incompatibilità AB0, 176 
Inefficicienza metastatica. 

223 
Infarto, 303 
Infezioni, 65 e seg. 

- batteriche, 66 e seg. 

- endogene, 69 

- opportunistiche, 66 

- virali, 76 e seg. 
-- lente, 82 

- ricorrenti, 81 
infiammazione: vedi fiogosi 
Iniziazione neoplastica, 226 
Interferoni, 98 
Interleuchine, 97 
Invasività neopìastica, 203, 

218 e seg. 
Iperalimentazione, 57 
Iperbaropatie, 5 1 
Iperplasia, 200 
Ipersensibilità 

- ritardata, 186 

- stimoìatoria, 188 
Ipertermia maligna, 280 
Ipertiroidismo, 164, 266 
Ipertrofia, 200, 252 

- rigenerativa, 254 
Ipoalimentazione, 57 
Ipobaropatie,53 
Ipoplasìa timica congenita, 

119 
Ipossia, 53, 292 
Ipotensione 

- arteriosa, 296 

- ortostatica, 297 
Ipotiroidsmo, 266 
Ipotrofia, 254 



Ischemia, 2V2 
Isoanlieorpi. 173 
{stamina, 127 
Istofloìiosi. 146. 



J 

Jalinosi, 258 

- del connettivo, 266 

Jenner Edward, 94 

K 

Kala-azar, 86 

Kaposi, virus erpetico di, 23 
Klinefelter: sindrome dì, 22 
Kuru, 82 
Kwashiorkor, 59 



LAK (Lymphokìne Actìvated 

Killer Cells), 241 
Lee-Fraumeni: sìndrome di, 

234 
Leishmaniosi, 86 
Leproma, 151 
Lesioni 

- precancerose, 206 
Leucemie, 211 
Leucocìdine, 75 
Leucocitosi, 144, 153 

- linfomonocitaria, 149 
Leucodistrofie, 263 
Leucoencefalopatia multifo- 

cale, 82 
Leucopenìe, 175 
Leucoplachia, 256 
Linee cellulari, 236 
Linfochine, 97 
Linfociti, 

- attivazione dei, 108 
-Bel, 104 e seg. 

- della memoria, 107 

- espansione clonale dei, 109 

- intraepìteìiali, 93 
_T 

- citotossici, 108 
--helper, 106 

■ vergini, 108 
Lìnfocitopoiesi, 106, 158 
Linfocitosi, 153 
Linfoedema, 302 
Linfogranuloma venereo, 82 
Linfomi, 211 
Lipoproteine, 259 
Lisozima, 93 
Locus, 9 



.UptiS iTik'iìKUOSO MMemiCO. 

164 
a otì Man-, lesine di. 9 



M 
Macrofagi, 

- attivazione dei, 145 

- ruolo amimicrobico dei. 97 
Macroglobulinemia di 

Waìdenstrom, 2i2 
Malaria, 87 
Malattìa 

- cronica granufomatosa, 1 19 

- da siero, 1 8 1 

- del sonno, 85 

- di Chagas, 85 

- emolitica del neonato, 179 

- granulomatosa cronica, 149 
Malattie 

- autoimmuni. 157, 163 

- criteri di classificazione 

delle, 4 

- ereditarie, 7 e seg. 

- trasmissione delle, 14 e 

seg. 

- infettive, 65 e seg. 

- virali persistenti, 81 
Malnutrizione proteica, 59 
Manifestazioni patologiche, 

3 

Mappatura genica, 9 

Marasma, 58 

Marcatori tumorali, 207 

Marginazione leucocitaria, 
138 

Mastociti: loro ruolo nella 
flogosi, 135 

Mediatori chimici della flo- 
gosi di fase fluida. 132 

Meiosi, 27 

Melanoma, 212 

Memoria immunologica, 110 

Mendel, leggi di, 14 

Metabolismo 

- basale, 277 

Metaplasia, 256 

Metastasi, 203,221 

Metastatizzazione: tappe 
della. 223 

MHC (Major 

Histocompatibility 
Complex), 117 

Miastenia grave, 164 

Micoplasmi, infezioni da, 84 



Microcìrcolo: modifica/ ioni 

flogistiche del. 123 
Microtrombosh 300 
Mieìoma multiplo. 212 
Mimetismo molecolare, 91 
Mitosi, 25 

- fasi della, 25 
Mixedema. 266 
Mola vescicolare, 213 
Monochìne. 97 
Monociti: 

- loro ruolo nella flogosi, 136 

- ruolo antimicrobico dei, 97 
Mucopolisaccaridosi, 264 
Mutazione, 9 
Mutualismo, 66 

N 

Necrosi, 272 

- caseosa, 1 5 1 
Neutrofilia, 153 
Neutropenia, 153 
Nevi, 212 
Niemann-Pick: morbo dì. 

263 

() 

Omozigosi. 10 
Onco DNA virus, 23 1 -234 
Oncogeni, 227 
Oncoproteine, 232-233 
Opsonìzzazione, 99. 112, 

114, 145 
Organi linfoidi primari e 

secondari, 104 
Ossido nitrico, J31 
Ossiuriasi, 89 

P 

PAF (Plasminogen 

Activating Factor), 135 
Pandemia, 67 

Panencefalite subacuta scle- 
rosante, 82 

Papanicolau: metodo di (Pap- 
Test), 206 

Papilloma virus umani 
(HPV),231 

Papillomi, 208 

Paralisi 

- flaccida, 75 

- spastica, 74 
Parassitismo, 65 
Patogenesi, 5 
Patogenicità batterica, 67 



Patologia 

• ambientale. 3 I 

- generale: definì/Ione 
Pemfigo. 175 
Penetranza genica. 10 
Perspiratìo ìnsensibìlis. 279 
PM: effetti patogeni delle sue 

variazioni, 55 
Piastrine: 

- loro ruolo nella ilogosi. 136 
Piaslrinopenie, 175 
Picnosi, 273 

Piemia. 142 

Pinocitosi. 143 

Pirogeni, 281 

Plasmacellule. 107, 109. 138 

Plasmina, 133, 137 

Plasmocitoma, 212 

Polimorfonucleali neutrofìli. 
ruolo antimicrobico dei. 
97 

Polipi, 208 

Popolazioni lìnfocitarie, 104 

Portatori sani e convalescen- 
ti, 69 

Potomania, 60 

Prioni, 271 

- infezioni da, 82 

Procancerogeni, 229 

Processi degenerativi cellula- 
ri, 257 
Processo riparativo. 154 
Profilassi, 94 
Progressione neoplastica, 

226 
Proliferazione cellulare, 237 
Promozione neoplastica, 226 
Prosoplasia, 256 
Proteine di fase acuta, 1 54 
Protooncogeni, 229 
Protozoi: infezioni da, 84 
Pseudoipertrofia, 253 
Pseudomembrane, 142 
Pseudopodi, 143 
Pus, 142 

Q 

Quoziente respiratorio, 278 

R 

Radiazioni: 

- azione patogena delle, 40 e 

seg. 

- eccitanti, 42 

- ionizzanti. 46 



kadscjh Uberi: 

- - formazione dei. 44 
Radiometria, 45 
Rea/ioni 

- ìmmunopatogene. 165 e 

seg. 

- positnisfusionalL 1 76 
Reeessivìtà. 10 
Recettori HI e H2, 129 
Reuma, 296 

Repertorio linfocitario, 103 
Retinoblasloma, 234 
Retrovirus, 231 
Rickettsie: infezioni da, 83 
Rigonfiamento torbido, 257 
Risposta 

- immunitaria. 109 

- primaria e secondaria, 109 
Rivalla: prova di, 302 
RNA messaggero e di tra- 
sporto, 10 



S 

Sandhoff: morbo dì, 263 

Sangue: 

- laccato, 55 
Sarcoidosi, 152 
Sarcomi, 210 
Sclerosi, 146 
Scottature, 37 
Serapie, 83, 27(1 
Sensibilizzazione allergica, 

165 
Serotonina, 128 
Setticemia, 67, 69, 70 
Sfingolipidosi, 263 
Shock 

- anafilattico, 168 
Sieroprofilassi. 95 
Sierosi!! 142 
Sieroterapia, 95 
Sifilide, 151 
Silicosi, 147 
Simbiosi, 65 
Sincancerogenesi, 229 
Sindromi paraneoplastiche, 

269 
Sìnechie. 142 
Sistema 

- HLÀe trapianti, 192 
-TNM.216 



Spore microbiche. tM 
Stato di salute, t 
Steatosì. 258 



TCeil Reeeptor(TCR), 106- 

108 
Tay-Saehs: morbo di» 263 
Telomerasi, 236 
Telomeri. 236 
Temperatura di riferimento. 

279 
Teniasi. 88 
Teratogenesi, 13 
Tcralomi, 213 
Termoceitori, 270 
Termodispersìone, 279 
Termogenesi, 270 
Termoregolazione, 275-279 
Tesaurismosi, 260 
Tessuto 

- di granulazione. 35 
Tifo petecchiale, 83 
Tigrolisì, 37 
TIL (Tumor Infiltrating 

Lymphocytes), 241 
Timo: maturazione e selezio- 
ne dei linfociti nel, 158 
Tireopatie autoimmuni, 189 
Tolleranza immunitaria, 108, 

158 e seg. 
Tossine batteriche, 70 e seg. 
Tossinogenesi, 69 
Toxoplasmosi, 87 
Tracoma, 82 
Traduzione, 10 
Trapianti d'organo, 190 e seg. 
Trascrizione genica, 10 
Traslocazioni cromosomiche, 

233 
Trauma: tipi di 31-32 
Trichomoniasi. 87 
Triiodotironina(T3),280 
Tripanosomiasi, 85 
Tripletta, 10 
Trombi, tipi di, 300 
Trombosi, 298 e seg. 
Tubercoli, 151 
Tubercolina: reazione alla. 

186, 189 
Tumori 



■■ benigni e maligni: earaiien 
differenziali dei. 201 

■- criteri di nomenclatura e di 
classificazione. 207 e seg. 

- definizione dei. 199 

- dei tessuti emolinfopoieiici, 

211 
-dei SNC.,212 

- diagnosi dei, 205 e seti. 

- epidemiologia dei. 241 e 

seg. 

- eziologìa e patogenesi. 201 

- gradazione e stadiazìone 
^ dei. 214 

- indifferenziati. 208 

- mesenchimalL 209 
-misti, 209 

- plasmaceilulari. 212, 385 

- recidiva dei, 205 

- registri dei, 243 

- sistema dì classificazione 

TNM, 216-217 
Turner: sindrome di. 22 



Ustioni. 37-38 



Vaccinazione, 94 

Variolizzazìone, 94 

Veleni, 55 

Verruche, 208 

Virchow: triade di, 298 

Vìremia, 80 

Virulenza batterica: fattori 

della 68 
Virus lenti, 82 
Vitamine, 61 e seg. 

W 

Waldenstrom, macroglobulì- 

nemiadi, 212 
Wilms: tumore di, 234 

X 

Xeroderma pìgmentosum, 

42, 230 

Z 

Zigote, 10,23 
Zoonosi. 67